頭孢唑啉酸三位中間體的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種頭孢唑啉類化合物中間體的制備方法，尤其涉及一種頭孢唑啉酸三位中間體的制備方法。
【背景技術】
[0002]頭孢唑啉酸，也稱頭孢唑啉，化學名稱為(6R，7R) - 3 - [ (5 -甲基-1，3，4-噻二唑-2 -基)硫甲基]-8-氧代-7-[[2-(四唑-1-基)乙酰]氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，為第一代半合成頭孢菌素，是目前國內外臨床廣泛應用的第一代注射用頭孢菌素類抗菌藥，適用于敏感菌所致的呼吸道、尿道、肺炎、膽囊炎、肝膿腫、腹膜炎、盆腔炎、心內膜炎、中耳炎、敗血癥及軟組織感染等。
[0003]頭孢唑啉的制備通常采用以7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(簡稱7-ACA)為原料，通過取代7-ACA中3位(3-乙酰氧基甲基)的乙酰氧基部分引入2-甲基-1.3.4-噻二唑-5 -巰基(簡稱MMT)雜環，然后該化合物再在C7 -為側鏈上進行氮酰化反應，7 - ACA分子中的C3-位次甲基上的乙酰氧基為丙烯酯，比較容易發生親核取代反應而被置換。具體引入方法文獻報道較多，大體有四種，包括弱堿催化法、三氟化硼催化法、濃硫酸催化法和三甲基硅碘催化法。其中，弱堿催化法一般以水為反應溶劑，有機堿或無機堿為催化劑，但由于堿在水溶液中對頭孢母核中的β-內酰胺環具有一定的破壞作用，致使收率降低，收率一般在60?70%，且產品雜質含量高。三氯化硼催化法，由于三氟化硼在反應中可以對C-7位氨基起到保護作用，且增加了反應系統中的離子強度，有利于反應的進行，提高反應收率，可達到85?92%，為目前常采用的工藝過程，但因為三氟化硼遇濕氣立即水解生成劇毒的氟化物煙霧，具有揮發性、腐蝕性和毒性，因此三氟化硼固體絡合物在制備過程中存在污染大、能耗高、廢液量大，并且在制備、運輸和使用過程中安全風險較大。濃硫酸催化法，使用的催化劑包括濃硫酸、氯磷酸，收率較高，一般為75?80 %，但由于后處理麻煩，目前很少應用。三甲基碘硅烷催化法，反應時間較短，但收率較低，一般為45?50%，而且使用的三甲基碘硅烷價格較貴，不適合工業生產。
【發明內容】
[0004]為解決現有技術中存在的不足，本發明提供了一種優化的、以濃硫酸催化的頭孢唑啉酸三位中間體的制備方法，以提高反應收率的同時，簡化產品處理工藝。
[0005]為實現上述目的，本發明的頭孢唑啉酸三位中間體的制備方法，包括以下步驟:
[0006]a、縮合反應:以噻二唑和7-ACA為反應原料，以碳酸二甲酯為溶劑，以濃硫酸為催化劑，在溫度10?40°C下，攪拌進行縮合反應，得到縮合反應液，控制縮合反應液中7-ACA殘留小于0.5 % ;所述催化劑的用量為噻二唑重量的6?7倍；
[0007]b、水解反應:向步驟a得到的縮合反應液中攪拌加入溫度為O?5°C的水溶液，控制加入時間為15?20分鐘，待水溶液加入后繼續攪拌進行水解反應60?70分鐘，得到水解反應液;所述水溶液由EDTA、焦亞硫酸鈉溶于純化水制得，所述EDTA與純化水的重量配比為2.5?5: 1000，所述焦亞硫酸鈉與純化水的重量配比為2.5?5:1000，所述純化水用量為噻二唑重量的40?45倍；
[0008]c、結晶:向步驟b得到的水解反應液中攪拌加入碳酸鈉溶液，控制加入時間為30?120分鐘，使水解反應液pH達到4.0 ± 0.05，然后緩慢降溫至O?5 °C，繼續攪拌30?60分鐘，然后靜置結晶60?120分鐘，過濾得到濾餅，對濾餅洗滌、干燥，得到頭孢唑啉酸三位中間體成品。
[0009]濃硫酸既可作為質子酸，電離出H+具有空的Is軌道，又可作為路易斯酸，硫原子具有空的3d軌道，可以接受電子對。在制備方法中，利用濃硫酸可接收電子對的特性，促進反應形成碳正離子，從而促使縮合反應的進行；同時，濃硫酸催化噻二唑和7-ACA在溶劑碳酸二甲酯中進行均相反應，具有高度選擇性，能夠極大降低反應能量損耗，利于縮合反應進行;此外，進一步利用濃硫酸的脫水性能再促進縮合反應向正向進行。經濃硫酸高效催化完成縮合反應后，為獲得高收率、高純度的三位中間體，后續水解反應中水溶液的選擇、水溶液加入溫度、加入時間的控制至關重要，選取含有EDTA和焦亞硫酸鈉的水溶液用于水解第一步縮合反應產物，利用焦亞硫酸鈉在酸性條件下具備的優異抗氧化性能，防止水解產物發生氧化反應;利用EDTA的螯合作用，和水解體系中的堿金屬、稀土元素和過渡金屬等雜質形成穩定的水溶性絡合物，在后續洗滌過程去除;控制水溶液加入溫度和時間，有效防止水解產生過多的雜質。水解反應與濃硫酸催化的縮合反應高效配合，既顯著提高了反應收率和產品純度，又簡化了產品的后處理步驟，最后只需用碳酸鈉溶液結晶，將晶體過濾、洗滌、干燥，便可獲得高純的頭孢唑啉酸三位中間體。
[0010]作為對上述方法的限定，所述步驟a包括以下步驟:
[0011 ] al、取260重量份碳酸二甲酯，加入300重量份濃硫酸，快速攪拌下控制溫度為10?20 °C，得到混合溶液；
[0012]a2、向步驟al的混合溶液中加入50重量份噻二唑、100重量份7 -ACA，控制溫度為10?40°C，攪拌進行縮合反應30?360分鐘，得到縮合反應液；
[0013]作為對上述方法的限定，步驟b所述碳酸鈉溶液中碳酸鈉的重量百分含量為20%。
[0014]用20%的碳酸鈉溶液結晶水解產物，可獲得較高的結晶收率，同時有效避免產品中雜質含量。
[0015]作為對上述方法的限定，步驟c中過濾操作采用離心過濾。
[0016]作為對上述方法的限定，步驟c中濾餅洗滌操作包括先用純化水洗滌濾餅，再用丙酮洗滌濾餅。
[0017]通過純化水洗滌濾餅可去除由EDTA螯合雜質形成的水溶性絡合物，通過丙酮洗滌濾餅可去除產品中的有機雜質，經過兩步洗滌，可顯著提高產品的含量和純度。
[0018]作為對上述方法的限定，步驟c中濾餅干燥操作采用沸騰床進行干燥。
[0019]作為對上述方法的限定，所述沸騰床的出風溫度控制為50?60°C。
[0020]綜上所述，采用本發明的制備方法，獲得的頭孢唑啉酸三位中間體，含量高、純度高，可作為生產原料直接用于制備高質量頭孢唑啉抗菌藥物。本發明的制備方法，采用濃硫酸催化法，降低反應過程的危險性，保證反應安全、順利地進行，并通過優化的水解反應操作，在顯著提高反應收率和產品質量的同時，簡化了產品的處理工藝，適用于大規模工業化生產。【具體實施方式】[0021 ] 實施例一
[0022]本實施例涉及一組頭孢唑啉酸三位中間體的制備。
[0023]實施例1.1
[0024]本實施例涉及頭孢唑啉酸三位中間體(TDA)的制備，該制備方法包括以下步驟:
[0025]a、縮合反應:向TDA縮合罐中抽入碳酸二甲酯260kg、投入濃硫酸300kg，快速攪拌下控制溫度為10-20°C，加入噻二唑50kg、7-ACA100kg升溫至10-40°C，進行縮合反應，通過高效液相色譜法(HPLC)檢測反應液中7-ACA含量，當反應240分鐘，檢測反應液中7-ACA殘留為0.1 %，達到小于0.5 %的檢測指標時，停止反應，得到縮合反應液；
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