一種頭孢唑南的制備工藝的制作方法
【技術領域】
[0001 ]本發明涉及一種制備工藝，具體涉及一種頭孢唑南鈉的制備工藝。屬于醫藥技術 領域。
【背景技術】
[0002] 頭孢唑南為第四代半合成頭孢菌素，具廣譜抗菌活性，作用機制與其它頭孢菌素 類藥相似。頭孢唑南對內酰胺酶穩定，對青霉素結合蛋白（？8?)1 &、113、3有高度親和力，通 過抑制肽多糖形成交聯，抑制細菌細胞壁的合成而達殺菌作用。對于耐甲氧西林、頭孢烯的 金黃色葡萄球菌，因對其出現的特異性青霉素結合蛋白（ΡΒΡ)2也具有親和性，故也顯示出 抗囷活性。
[0003] 本品對葡萄球菌屬、鏈球菌屬及對甲氧西林、頭孢烯耐藥的金色葡萄球菌等革蘭 陽性菌，腸桿菌屬、沙雷菌屬、擬桿菌屬等革蘭陰性菌均有較強的抗菌作用。靜脈給藥后，吸 收良好，藥物吸收后可向膽汁及膽囊組織移行，也可向痰液、子宮、卵巢、骨盆死腔滲出液、 骨髓、腦脊髓液等移行，少向乳汁移行。該品主要經腎隨尿液排泄。
[0004] 頭孢唑南的結構式如下：
[0005]
[0006] 目前尚沒有可供工業化生產的成熟制備工藝。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的是為克服上述現有技術的不足，提供一種頭孢唑南的制備工藝。
[0008] 為實現上述目的，本發明采用下述技術方案：
[0009] 一種頭孢唑南的制備工藝，包括步驟：
[0010] (1)稱取7-氨基頭孢燒酸（7-ACA，化合物I)、ΑΕ-活性酯(ΑΕΜΑ，化合物Π )，混合后 研磨均勻，之后加入化合物ΙΠ 和三乙胺，攪拌使固液相充分接觸，加入聚乙二醇400，攪拌2 ~5分鐘；
[0011] (2)450W微波反應2~3分鐘，800W微波反應2~3分鐘，1000W微波反應3~5分鐘；
[0012] (3)反應結束后，反應殘余物用0~5°C冷水洗滌，將剩余固體溶于乙酸乙酯，加入0 ~5 °C石油醚，析出白色固體，干燥即得化合物IV;
[0013] 其中，7-氨基頭孢烷酸、AE活性酯和化合物ΙΠ 的物質的量之比為1:1~1.2 :1~ 1.2,7-氨基頭孢烷酸、三乙胺、聚乙二醇400、乙酸乙酯和石油醚的質量比為1:8~10:10~ 12:18~24:5~8;其反應式如下：
[0014]
[0015]優選的，7-氨基頭孢烷酸、AE活性酯和化合物ΙΠ 的物質的量之比為1:1.1:1.1。 [0016] 優選的，7-氨基頭孢烷酸、三乙胺、聚乙二醇400、乙酸乙酯和石油醚的質量比為1: 9:11:20:7。
[0017] 優選的，步驟(2)為450W微波反應2分鐘，800W微波反應3分鐘，1000W微波反應4分 鐘。
[0018] 優選的，步驟⑶中，白色固體在40~50°C條件下真空干燥。
[0019] 進一步優選的，干燥時間為4~6小時。
[0020] 本發明的有益效果：
[0021] 本發明采用微波一鍋法反應，在三乙胺的堿性作用下，表面活性劑聚乙二醇400使 得各反應物充分接觸，操作簡便，反應時間短，可以高收率獲得高純度的頭孢唑南。本發明 后處理方法簡單，乙酸乙酯溶解后用冷石油醚即可析出高純度的頭孢唑南，所使用的各種 原料價格便宜，大大縮減了工藝成本。
【具體實施方式】
[0022] 下面結合實施例對本發明進行進一步的闡述，應該說明的是，下述說明僅是為了 解釋本發明，并不對其內容進行限定。
[0023] 本發明的反應路線如下：
[0024]
[0025] 實施例1:
[0026] 本發明的一種頭孢唑南的制備工藝，包括步驟：
[0027] (1)稱取2 · 72g 7-氨基頭孢烷酸（7-ACA，化合物I，MW272，0 · Olmol)、3 · 5gAE-活性 酯(AEMA，化合物\?1350,0.01111〇1)，混合后研磨均勻，之后加入1.188化合物111(麗118， 0.0 lmol)和21.76g三乙胺，攪拌使固液相充分接觸，加入27.2g聚乙二醇400，攪拌2分鐘； [0028] (2)450W微波反應2分鐘，800W微波反應2分鐘，1000W微波反應3分鐘；
[0029] (3)反應結束后，反應殘余物用0°C冷水洗滌，將剩余固體溶于48.96g乙酸乙酯，加 入0 °C 13.6 g石油醚，析出白色固體，4 0 °C條件下真空干燥4小時即得5.0 2 g化合物IV (MW513)，產率97.9%，純度99.9%以上，單雜小于0.01%，乙酸乙酯和石油醚殘留均小于 0.001% ；
[0030] 咕匪R(DMS0,500MHz)S:3. ll(t，J = 7.5Hz，2H)，3.60(t，J = 7.5Hz，2H)，4.00 (2H,-NH2),4.01(s,3H),5.10(t,J = 7.5Hz, 1H),5.45(t,J = 7.5Hz,lH) ,6.60(s, 1H) ,8.00 (1H,-NH),8.19(s,1H),11.0(s,1H,-C00H)〇
[0031] 實施例2:
[0032] 本發明的一種頭孢唑南的制備工藝，包括步驟：
[0033] (1)稱取2.72g 7-氨基頭孢烷酸(7-ACA，化合物I，MW272,0.01mol)、4.2gAE4&_ 酯(AEMA，化合物\1，麗350,0.012111〇1)，混合后研磨均勻，之后加入1.4168化合物111(麗118， 0.012mol)和27.2g三乙胺，攪拌使固液相充分接觸，加入32.64g聚乙二醇400，攪拌5分鐘； [0034] (2)450W微波反應3分鐘，800W微波反應3分鐘，1000W微波反應5分鐘；
[0035] (3)反應結束后，反應殘余物用5°C冷水洗滌，將剩余固體溶于65.28g乙酸乙酯，加 入5 °C 21 . 76g石油醚，析出白色固體，50 °C條件下真空干燥6小時即得5.04g化合物IV (MW513)，產率98.2%，純度99.9%以上，單雜小于0.01%，乙酸乙酯和石油醚殘留均小于 0.001% ；
[0036]咕匪R(DMS0,500MHz)S:3. ll(t，J = 7.5Hz，2H)，3.60(t，J = 7.5Hz，2H)，4.00 (2H,-NH2),4.01(s,3H),5.10(t,J = 7.5Hz, 1H),5.45(t,J = 7.5Hz,lH) ,6.60(s, 1H) ,8.00 (1H,-NH),8.19(s,1H),11.0(s,1H,-C00H)〇
[0037] 實施例3:
[0038] 本發明的一種頭孢唑南的制備工藝，包括步驟：
[0039] (1)稱取2 · 72g 7-氨基頭孢烷酸（7-ACA，化合物I，MW272，0 · Olmol)、3 · 85gAE-活性 酯(AEMA，化合物VH，MW350，0.01 lmol)，混合后研磨均勻，之后加入1.298g化合物ΙΠ (MW 118， 0. 01 lmol)和24.48g三乙胺，攪