.67扣 2H, N3CH2C分2〇)，3. 35扣甜，C爲噸），and1.92(S,6H, (0?)2O。
[001引②葉酸-NHS分子的合成 將LOg葉酸W及0. 495gN，N-二環己基碳二亞胺值CC)和0. 463gN-徑基下二酷 亞胺（N服）溶于20血DMS0,在成保護下室溫反應2也過濾除去反應副產物N，N-二環己 基尿值CU)，利用硅膠色譜柱進行分離，可得到葉酸-N服分子。
[0019] ③聚丙締酷胺的原子轉移自由基聚合W及葉酸修飾 將步驟二中得到的2-疊氮乙氧基漠代異下酸12mg，與5. 4g丙締酷胺溶解于25mLDMSO中同時按2:1:1的比例加入甲醇、聯化晚W及漠化亞銅。通過=次抽氣-通氣-解凍循環 對聚合管進行封管。聚合24小時后，用甲醇將聚合物沉淀出來，過濾，烘干待用。將2g所 制得的聚丙締酷胺溶于20mL二氯甲燒中，加入2.SmL乙二胺，對聚丙締酷胺的末端基進行 修飾，得到端基帶一級胺的聚合物。將2g端基修飾的聚丙締酷胺升溫至50°C反應化。反 應完成后將反應液裝入透析袋（MWC0=3500)，在去離子水中透析2天后除去游離葉酸，每天 換水3次。透析液用乙酸沉淀，真空干燥得到產物。
[0020] ④雙臂烘端基聚谷氨酸節醋的合成 步驟一：將16.Sg3, 5-二徑基苯甲酸甲醋與26. 2g烘丙基漠溶解于300mL丙酬中，在 溶液中加入15.Ig碳酸鋼，0.Ig二環己燒并-18-冠酸-6。將反應溶液進行加熱至回流， 反應24小時。反應結束后將沉淀過濾，濾液進行減壓濃縮，在甲醇中進行重結晶，得到產 品 3, 5-二乙烘氧基苯甲酸甲醋。IhnmrinCDCI3， 《（ppm): 2.55 (2H,化句，3.91 (3H, (分斯，4.73 (4H, 6.82 (1H,aromatic), 7.29 (2H,aromatic)。
[0021] 步驟二：將6. 25g3, 5-二乙烘氧基苯甲酸甲醋溶解于30血甲醇中，將73. 9g乙二 胺溶解于120血乙二胺中，并在(TC條件下緩慢滴加入反應容器中，滴加過程需1小時左右， 而滴加完成后再室溫下反應96小時。在小于40°C的水浴中旋蒸除掉多余的溶劑，在利用苯 /甲醇（9/1v/v)的混合溶液對混合溶液進行重結晶，在真空烘箱中干燥24小時，得到產品 N-胺乙基3, 5-二乙烘氧基苯胺。IhnmrinCDCI3，《(卵m): 1.61 (2H, ^27??), 2.55 (2H,CCB,2.95 (2H,CH^m^),3.49 (2H,CONH^?), 4.73 (4H, (^CCH), 6.68 (1H, 007??, 6.76 (1H,aromatic), 7.05 (2H,aromatic)。
[002引步驟S:將0. 16g步驟二中所得到的產品N-胺乙基3, 5-二乙烘氧基苯胺作為引 發劑，利用開環聚合方式聚合物聚谷氨酸節醋簇酸酢5. 19g，將單體與引發劑加入聚合管 中，并加入無水DMFlSmU室溫下反應24小時。聚合物用無水乙酸進行沉淀，真空烘箱干燥 24小時。得到產品雙臂烘端基聚谷氨酸節醋。
[0023] ⑥阿霉素分子與聚谷氨酸節醋的腺鍵連接 將5.SmL阱與2. 43g上述步驟中得到的雙臂烘端基聚谷氨酸節醋溶于25mL干燥DMF中，將反應體系加熱到40°C，反應1小時。將粗產品用無水乙酸進行沉淀，并將沉淀過濾，真 空烘箱干燥24小時，得到胺基雙臂烘端基聚谷氨酸節醋。將該產品5g與0. 34g阿霉素單 體溶于DMSO中，將反應體系加熱至30 °C，反應48小時，得到的反應混合溶液用無水甲醇沉 淀，并將沉淀過濾，真空烘箱干燥24小時。制得阿霉素分子接枝的聚谷氨酸節醋。
[0024] ⑧ABz雜臂星型嵌段共聚物的合成 將3.Sg端基修飾的聚丙締酷胺與7.Sg阿霉素分子接枝的聚谷氨酸節醋溶于20mL無 水DMF中，并加入6. 93mgPMDETA。將反應體系進行S次抽氣-通氣-解凍循環，迅速加入 漠化亞銅5. 47mg。反應在35 乂條件下反應24小時。反應所得到的混合溶液過硅膠柱W 除去多余的銅鹽W及其他雜質。溶液濃縮W后用無水甲醇進行沉淀，最終得到ABz雜臂星 型嵌段共聚物。
[0025] ⑦聚合物納米膠束的制備 用透析法制備聚合物納米膠束。具體方法為：將一種或兩種星形聚合物分別溶于THF后，移入透析袋中，用1000mL純水透析，定期換水。透析液用濾膜過濾后，冷凍干燥得到共 聚物載藥膠束。
[0026] 最后應說明的是，W上實施例僅用W說明本發明的技術方案而非限制，盡管參照 較佳實施例對本發明進行了詳細的說明，本領域的普通技術人員應理解，可W對分發明的 技術方案進行修改或者同等替換，而不脫離本發明技術方案的精神和范圍，其均應涵蓋在 本發明的權利要求范圍當中。
【主權項】
1. 一種阿霉素類高分子藥物，其結構特征在于：所述的高分子材料是由兩條親水性的 聚丙烯酰胺鏈段和一條疏水性的聚谷氨酸芐酯鏈段偶聯而成的AB2型共聚物。2. -種制備權利要求1所述的阿霉素類高分子藥物的方法是通過如下步驟進行的： 1) 用于引發丙烯酰胺單體的疊氮小分子引發劑的合成； 2) 利用葉酸小分子進行NHS活化，制備葉酸-NHS分子； 3) 利用步驟1)所制備的疊氮小分子引發劑，引發丙烯酰胺小分子進行原子轉移自由基 聚合，得到聚丙烯酰胺；同時利用葉酸-NHS分子修飾聚丙烯酰胺； 4) 雙臂炔端基聚谷氨酸芐酯的合成； 5) 利用阿霉素分子對聚谷氨酸芐酯進行接枝，該反應是利用腙鍵進行連接； 6) 利用點擊化學反應合成星型嵌段共聚物； 7) 用透析法制備聚合物納米膠束。3. 根據權利要求2所述的一種阿霉素類高分子藥物，其特征在于上述方法中步驟1)所 合成疊氮小分子引發劑所使用的溶劑是丙酮、丁酮、二氧六環、乙腈中的任一種。4. 根據權利要求2所述的一種阿霉素類高分子藥物，其特征還在于上述方法中步驟4) 所使用的聚合單體為谷氨酸芐酯羧酸酐。5. 根據權利要求2所述的一種阿霉素類高分子藥物，其特征還在于上述方法中步驟6) 所進行的聚合物偶合反應須采用Huisgen1，3-偶極環加成反應。6. 根據權利要求2所述的一種阿霉素類高分子藥物，其特征還在于上述方法中需采用 以下小分子引發劑： 1) 2-氯代疊氮乙氧基乙烷 2. N-胺乙基3, 5-二乙炔氧基苯胺。7. 根據權利要求2所述的阿霉素類高分子藥物，其特征還在于：該高分子材料是由葉 酸修飾的聚丙烯酰胺鏈段和阿霉素接枝的聚谷氨酸通過偶聯所形成的星型嵌段共聚物。8. 根據權利要求2所述的阿霉素類高分子藥物，其特征還在于：所述的高分子膠束具 有核殼雙層結構，外層為親水性聚丙烯酰胺，內層為藥物分子包裹層。
【專利摘要】本發明公開了一種阿霉素類高分子藥物的制備方法，包括：利用原子轉移自由基聚合方法聚合丙烯酰胺，得到聚丙烯酰胺；聚丙烯酰胺利用葉酸分子進行修飾；利用開環聚合方法聚合谷氨酸芐酯羧酸酐，得到聚谷氨酸芐酯；聚谷氨酸芐酯通過腙鍵接枝阿霉素；將聚丙烯酰胺和聚谷氨酸芐酯通過點擊化學方法行鍵連，得到嵌段共聚物；將嵌段聚合物分別溶解于四氫呋喃后，移入透析袋中，用純水透析，透析液用濾膜過濾；過濾后的溶液進行冷凍干燥，得到載藥膠束。該藥物載體膠束具有核殼雙層結構，外層為親水性聚丙烯酰胺，內層為藥物分子包裹層。該材料具有以下優點：屬于納米微粒；可實現藥物對癌細胞靶向傳遞以及癌細胞內pH敏感性釋放；載藥量大；穩定性好；其靶向功能可有效減小藥物對正常組織器官毒副作用。
【IPC分類】A61K9/107, C08G81/02, A61K31/704, A61K47/48, A61P35/00
【公開號】CN105169405
【申請號】
【發明人】不公告發明人
【申請人】成都市龍華新科技有限公司
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2015年9月10日