甲氧芐啶的磺丁基醚-β-環糊精包合物及其粉針制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，設及甲氧節晚與橫下基酸-0-環糊精包合形成的包 合物，相應包合物形成的粉針制劑。
【背景技術】
[0002] 包合技術是指一種分子全部或部分被包嵌于另一種分子的空穴結構內，形成包合 物的技術。近幾十年來，醫藥行業的研究者在包合技術方面的研究主要包括：①包合材料研 究，目前常用的包合材料為P-環糊精（P-CD)及其衍生物。②包合方法的研究探索，主要 包括飽和水溶液法、研磨法、超聲法、冷凍干燥法和噴霧干燥法等。③包合物表征方法，如： 紫外分光光度法、紅外光譜法、核磁共振法、X衍射法和差熱分析法等。④通過包封率和載 藥量來評價包合前后的效果，如水溶性、掩味性、透皮性和抑菌性等。
[0003] 現在常用的包合材料是0-環糊精衍生物，起初的目的是增加0-環糊精的溶 解度、降低其毒副作用。之后，人們根據不同的需要，在P-環糊精上引入了親水性、疏水 性、離子化等基團，從而達到增加溶解度，降低毒性的目的。常見的水溶性環糊精衍生物有 葡萄糖-0-環糊精、徑丙基-0-環糊精、橫下基酸-0-環糊精、橫丙基酸-0-環糊精 和甲基-0-環糊精等。引入葡糖基后，環糊精水溶性顯著增加，在環糊精分子上引入徑 丙基，作為包合材料可促使一些難溶性藥物溶解度和穩定性增加。HP- 0 -CD對醋酸可的 松（CA)有很好的增溶作用，并且醋酸可的松的溶解度與HP-P-CD的濃度成正比。參考文 獻見[包慧河，馬印虎，袁東超等.徑丙基-0-環糊精與醋酸可的松包結物的制備與表 征[J].天津科技大學學報，2009,24化）：13-15.]。研究發現，與其它0-環糊精衍生物 相比橫下基酸-P-環糊精具有更好的安全性，更強的增溶與包合能力，且易排泄、腎毒性 小。參考文獻見[劉春冬，王建華.橫下基酸-P-環糊精對藥物的增溶作用[J].中國現 代應用藥學，2006, 23巧）：742-745.]。橫下基酸-0-環糊精是0-環糊精與1,4-下燒 橫內醋發生取代反應的產物，屬于0-環糊精的橫酸基衍生物。常見的有一取代、四取代 和屯取代的橫下基酸-0-環糊精，均為白色或淡黃色無定形固體粉末。參考文獻見[谷 福根，高永良，崔福德.橫下基酸-P-環糊精及其在藥劑學中的應用[J].中國新藥雜 志，2004, 13(1) :15-19. ]。0-環糊精被橫下基修飾后，分子電荷性發生了改變，0-環糊 精空腔的疏水作用和環糊精環的幾何大小也發生改變了。運樣有助于增強包合作用，減少 藥物對局部組織的刺激性與毒副作用。參考文獻見[王建華，宋愛晶.一種新型輔料橫下 基酸-0-環糊精的藥學應用進展[J].材料導報，2007, 21 (3) :40-43.]。
[0004] 甲氧節晚又稱甲氧節氨喀晚、甲氧節喀晚，化學名為5-[ (3, 4, 5-S甲氧基苯基） 甲基]-2, 4-喀晚二胺。為白色或類白色結晶性粉末，無臭，味苦。極微溶于水，在氯仿中略 溶，在乙醇或丙酬中微溶，在冰醋酸中易溶。甲氧節晚分子式為C14H18M03,相對分子質量 是290,pKa值是7. 12,結構如下：。 陽0化]
〇：
[0006] 甲氧節晚為廣譜抗菌藥，常與橫胺類藥物聯合使用，也稱為橫胺增效劑[Claudia Garnero,ArianaZoppi,DiegoGenovese,等.甲氧節晚徑丙基0-環糊精配合物的制備研 究[J].碳水化合物研究，2010, 345:2550-2556。ClaudiaGarnero,ArianaZoppi,Diego Genovese,etal.Studiesontrimethoprim:hydroxypropyl-0-cyclodextrin:aggreg ateandcomplexformation[J].CarbohydrateResearch, 2010, 345:2550-2556.]。 單 獨使用可用于呼吸道感染、泌尿道感染、腸道感染等病癥；作為抗菌增效藥，也可W治療 家禽細菌感染和球蟲病。但較強的疏水性使甲氧節晚的體內溶出速率低、生物利用度小， 大大限制了該藥的使用及藥效的發揮[張偉，符華林，陳靜等.徑丙基-P-環糊精包包 合甲氧節晚的研究[J].中國畜牧獸醫，2011，38(11) :66-68.]。并且生產上甲氧節晚與 橫胺類配伍制備注射劑多是將甲氧節晚直接溶于混合的有機溶劑，運樣不但提高了成本， 而且藥物的穩定性差、生物刺激性大、藥物吸收也較為緩慢[鄒玉珠，符華林，張偉等.甲 氧節晚徑丙基-P-環糊精包合物的研制及其在家兔體內藥動學研究[J].中國獸醫科 學，2010, 40 (12) :1285-1290.]。
[0007] 不難看出，甲氧節晚味苦、極微溶于水，一般難見到甲氧節晚水溶性劑型和粉針劑 型用于臨床，雖然市場上有水溶型的乳酸甲氧節晚面世[張許科，劉興金，張曉會，李興國 等.一種新型復方抗球蟲、抗菌制劑的制備方法[P].CN101416973A]，但包合型甲氧節晚雖 然有報道，但是包合的同時還伴隨著成鹽的情況未見上市。
[0008] 眾所周知，藥物的生物利用度隨著給藥途徑、釋藥目標和作用祀向的不同，對其脂 水分配系數的要求有所不同，雖然甲氧節晚通過乳酸成鹽的方式改善其水溶性，但是，原料 藥和其形成的原料藥鹽，在藥物的藥理、藥效、吸收程度和生物利用度上可能有著或多或少 的差異。同時，包合后藥物的性質也會發生變化。參考文獻見[劉玉海.6-環糊精包合 技術及應用的研究進展[J].化學工程與裝備，2008,化）：94-95.],和[陸亞鵬，任勇，王亞 娜，等.阿莫西林-e-環糊精包合作用研究[J].中國藥學雜志，2005,40(10) :757-759.]， 和[王建華，黃真.甲基-e-環糊精與氣尼辛超分子配合物的制備及其表征[J].合成 化學，2009,17 (3) :394-39.]，和[王建華，馮靜.超分子材料環糊精與布洛芬包合的熱力 學測定[J].重慶大學學報，2009,32化）：653-657.],和[王建華，黃真.氣尼辛與0-環 糊精超分子配合物的制備及其表征[J].材料導報，2009, 23 (3) :93-96.]，和[王建華，李 星.尼群地平-0-環糊精包合物的制備與分析[J].重慶大學學報（自然科學版），2007， 30 (7) 124-129]O
[0009] 因此，保持甲氧節晚結構不變的前提下，通過包合作用來改變藥物藥效或利用度， 臨床上一定存在或多或少的差異。本發明就是利用包合技術形成具有可提高原料水溶性的 方法，實現制備甲氧節晚水溶液劑型、粉針劑型的拓展目標。
【發明內容】
[0010] 有鑒于此，本發明的目的之一在于提供一種甲氧節晚與橫下基酸-0 -環糊精包 合形成的包合物，目的之二在于提供相應包合物形成的粉針制劑，目的之=在于提供的包 合物可W在制藥和動物疾病防控與治療領域中的應用。
[0011] 為達到上述目的，本發明提供如下技術方案：
[0012] 本發明提供了一種甲氧節晚與不同取代度的橫下基酸-0-環糊精形成的包合 物，其中甲氧節晚與不同取代度的橫下基酸-P-環糊精的包合摩爾比為1. 0~3. 0:1. 0 ; 優選為2. 0:1. 0。
[0013] 所述的包合物中不橫下基酸-0-環糊精取代度為1、4、7。
[0014] 具體地，包合物中甲氧節晚與不同取代度的橫下基酸-0-環糊精的包合摩爾比 是指甲氧節晚：S邸1-0-CD為2:1，甲氧節晚：S邸廣P-CD為2:1，甲氧節晚：S邸廣P-CD為 2:1。
[0015] 進一步，本發明提供所述包合物的制備方法，步驟包括：
[0016] a.精確稱取甲氧節晚，用溶劑溶解，得備用液；
[0017] b.按包合摩爾比稱取相應量的不同取代度的橫下基酸-0 -環糊精，用蒸饋水溶 解。將其緩緩滴加到上述備用液中，蒸饋水稀釋定容；
[0018] C.調節超聲波頻率為25KHZ，溫度為60°C，將上述混合液超聲包合45分鐘后，冷 卻，-28°C的冰箱冷凍48小時，冷凍干燥機內冷凍干燥，得蓬松狀固體，即得包合物。
[0019] 進一步，包合物制備方法步驟a中所述溶劑是指1,4-二氧六環、四氨巧喃、N，N-二 甲基甲酯胺溶劑；其中優選溶劑為1，4-二氧六環。
[0020] 具體地，其中橫下基酸-0-環糊精的取代度為1、4、7。
[0021] 進一步，本發明提供甲氧節晚與不同取代度的橫下基酸-0-環糊精形成的粉針 制劑，粉針制劑包括甲氧節晚、不同取代度的橫下基酸-e-環糊精及其藥物輔料，其中甲 氧節晚與不同取代度的橫下基酸-P-環糊精的摩爾比優選為2. 0:1. 0 ;橫下基酸-0 -環 糊精的取代度為1、4、7。
[0022] 具體地，提供的粉針制劑的單位計量含50~200mg甲氧節晚。
[0023] 具體地，提供的粉針制劑中藥物輔料是指甘露醇。
[0024] 進一步，本發明提供了甲氧節晚與不同取代度的橫下基酸-0 -環糊精包合物在 制備動物疾病防控與治療藥物中的應用。
[00巧]為驗證上述技術方案，本發明采用等摩爾系列法，又稱連續遞變濃度法測得包合 摩爾比，即保持甲氧節晚與橫下基酸-0 -環糊精的總摩爾濃度不變，改變兩個組分的比 例，W對應相同濃度的橫下基酸-0 -環糊精溶液為空白，測量各混合液和同濃度藥物溶液 的吸光度。藥物與橫下基酸-P-環糊精發生包合后，原藥的共輛體系會發生輕微改變，紫 外吸收會增加。因此，W混合液吸光度與同濃度的藥物溶液吸光度之差（AA)對摩爾分數 作圖，包合摩爾比就是曲線轉折點處。 陽0%] 有關的設及包合物的文獻或專利有許多，由于受環糊精空腔的影響，一