般包合物 形成的包合摩爾比為環糊精：藥物=1:1或2:1或3:1。本發明與傳統的包合物專利不同， 由于選擇的包衣材料屬于不同取代度的橫下基酸-P-環糊精，不同取代度下所具有的橫 下基酸基團數量也不盡相同，形成包合物時除環糊精空腔包合外，橫下基酸取代基也同時 具有與堿性甲氧節晚藥物成鹽的能力，即本發明的甲氧節晚與橫下基酸-P-環糊精包合 過程中，除了與藥物包合外，支鏈的橫酸基還與甲氧節晚成鹽，形成實際意義上的結合比例 (表觀包合摩爾比）中藥物的摩爾比重大大增加。與傳統包合產物的摩爾比不同，此處甲氧 節晚的摩爾量高于傳統文獻中一般藥物的包合摩爾量。
[0027] 具體到甲氧節晚則為甲氧節晚與不同取代度的橫下基酸-0-環糊精的摩爾比優 選為2. 0:1. 0,即SBEi- 0 -CD、S邸廣0 -CD和S邸廣0 -CD與甲氧節晚形成包合一摩爾甲氧節 晚、成鹽一摩爾甲氧節晚（1:2)的結果。
[002引為驗證上述技術方案，本發明對形成的包合物進行了掃描電鏡法和X衍射法的結 構表征。
[0029] 甲氧節晚、不同取代度橫下基酸-0-環糊精、甲氧節晚與不同取代度橫下基 酸-0-環糊精包合物和混合物的掃描電鏡結果見附圖1和附圖2。從上述附圖中可W看 出SBEi-P-CD、S邸廣0 -CD和SBEy-P-CD的形狀、甲氧節晚原料藥的形狀和不同包合物的 形狀均不相同，包合后包合物較原料藥及其不同取代度橫下基酸-P-環糊精包合材料的 晶體形態發生了較大改變；原料藥與包合材料的混合物圖中可W明顯看到兩種晶形的混合 現象，且各自形態沒有太多改變。
[0030] 甲氧節晚、不同取代度橫下基酸-0 -環糊精、包合物和混合物的X衍射結果見附 圖3。從上述附圖中可W看出四種原料藥有明顯的晶形結構，呈現多個清晰尖銳的晶形峰。 不同取代度橫下基酸-P-環糊精具有非晶形結構，呈現非晶態寬化衍生峰。藥物與不同取 代度橫下基酸-P-環糊精的物理混合物峰形是相應兩種單物質的衍射峰疊加，有部分寬 化衍生峰同時晶形峰也尖銳清晰。不同藥物與不同取代度橫下基酸-0-環糊精包合物的 圖譜則不是簡單的疊加，其中原料藥的晶形峰出現消失或減弱，并伴有一定強度的新峰形 成表明有新物相生成。
[0031] 本發明提供的甲氧節晚目標包合物，明顯提高了原料藥的水溶性，根據2010版中 國藥典中溶解度項下規定對待測樣品進行溶解度測定。將適量甲氧節晚原料藥及制得的甲 氧節晚包合物充分研磨成細粉，分別稱取0.Ig粉末于一定量25°c的蒸饋水中。每隔5分 鐘強力振搖30秒鐘，觀察30分鐘內的溶解情況。沒有目視可見的溶質顆粒時，即為完全溶 解。記錄下溶解0.Ig粉末對應的蒸饋水的體積。將結果與藥典中溶解度名詞術語對應的 解釋相比較，得出相應物質溶解度測定結果。結果見表1。從表1可W看出，甲氧節晚原料 藥經過包合處理后，得到的甲氧節晚包合物都易溶于水，水中溶解性得到很大提高。
[0034] 本發明利用包合技術形成具有可提高原料水溶性的方法，實現制備甲氧節晚相應 水溶液劑型、粉針劑型的拓展目標。
【附圖說明】
[00對圖IS種不同取代度的橫下基酸-0-環糊精的電鏡掃描圖，其中（a)是SBEi- 0 -C，化）是S邸廣 0 -CD, (C)是S邸廣 0-CD;
[0036] 圖2甲氧節晚原料、不同取代度橫下基酸-0-環糊精包合物及混合物電鏡掃描 圖，其中（a)是甲氧節晚原料藥，化）是甲氧節晚-SBEi-P-CD包合物，（C)是甲氧節晚與 S邸1- 0 -CD混合，（d)甲氧節晚-S邸廣0 -CD包合物，（e)甲氧節晚與S邸廣0 -CD混合物， (f)甲氧節晚-S邸7-0 -CD包合物，（g)甲氧節晚與SBEy-P -CD混合物；
[0037] 圖3甲氧節晚、包合材料及其包合物、混合物X衍射圖譜。
【具體實施方式】
[003引為了使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚，下面對本發明的優選實施例進 行詳細的描述。
[0039]實施例1、甲氧節晚與SBEi- 0 -CD包合物制備 W40]精確稱取0. 2mol甲氧節晚原料藥，用1，4-二氧六環溶劑溶解，得備用液；按包合 摩爾比稱取0.1mol的取代度為1的橫下基酸-0 -環糊精，用蒸饋水溶解。將含有藥物的 1，4-二氧六環溶液緩緩滴加到上述備用液中，蒸饋水稀釋定容200ml;調節超聲波頻率為 25KHZ，溫度為60°C，將上述混合液超聲包合45分鐘后，冷卻，-28°C的冰箱冷凍48小時，冷 凍干燥機內冷凍干燥，得蓬松狀白色固體，即得摩爾比為2:1的甲氧節晚-SBEi-P -CD包合 物。 陽OW 實施例2、甲氧節晚與SBEa- 0 -CD包合物制備
[0042]精確稱取0.2mol甲氧節晚原料藥，用1,4-二氧六環溶劑溶解，得備用液；按包合 摩爾比稱取0.1mol的取代度為4的橫下基酸-0 -環糊精，用蒸饋水溶解。將含有藥物的 1，4-二氧六環溶液緩緩滴加到上述備用液中，蒸饋水稀釋定容200ml ;調節超聲波頻率為 25KHZ，溫度為60°C，將上述混合液超聲包合45分鐘后，冷卻，-28°C的冰箱冷凍48小時，冷 凍干燥機內冷凍干燥，得蓬松狀白色固體，即得摩爾比為2:1的甲氧節晚-SBE4-0 -CD包合 物。 陽0創實施例3、甲氧節晚與SBEy- 0 -CD包合物制備 W44]精確稱取0. 2mol甲氧節晚原料藥，用1，4-二氧六環溶劑溶解，得備用液；按包合 摩爾比稱取0.1mol的取代度為7的橫下基酸-0 -環糊精，用蒸饋水溶解。將含有藥物的 1，4-二氧六環溶液緩緩滴加到上述備用液中，蒸饋水稀釋定容200ml ;調節超聲波頻率為 25KHZ，溫度為60°C，將上述混合液超聲包合45分鐘后，冷卻，-28°C的冰箱冷凍48小時，冷 凍干燥機內冷凍干燥，得蓬松狀白色固體，即得摩爾比為2:1的甲氧節晚-SBEy-P -CD包合 物。
[0045]實施例4、單位計量50mg的甲氧節晚包合物粉針劑
[0046] 按每支西林瓶固形物凈重5g計算，稱取每支西林瓶甲氧節晚含量為50mg的甲氧 節晚包合物和每支西林瓶補足5g余重部分的甘露醇，溶于純化水中，經0. 22ym微孔濾膜 除菌后，裝入西林瓶中，冷凍干燥48小時，無菌下壓蓋，即得單位計量50mg的甲氧節晚包合 物粉針劑。
[0047] 實施例5、單位計量IOOmg的甲氧節晚包合物粉針劑
[0048] 按每支西林瓶固形物凈重5g計算，稱取每支西林瓶甲氧節晚含量為IOOmg的甲氧 節晚包合物和每支西林瓶補足5g余重部分的甘露醇，溶于純化水中，經0. 22ym微孔濾膜 除菌后，裝入西林瓶中，冷凍干燥48小時，無菌下壓蓋，即得單位計量IOOmg的甲氧節晚包 合物粉針劑。
[0049] 實施例6、單位計量200mg的甲氧節晚包合物粉針劑
[0050] 按每支西林瓶固形物凈重5g計算，稱取每支西林瓶甲氧節晚含量為200mg的甲氧 節晚包合物和每支西林瓶補足5g余重部分的甘露醇，溶于純化水中，經0. 22ym微孔濾膜 除菌后，裝入西林瓶中，冷凍干燥48小時，無菌下壓蓋，即得單位計量200mg的甲氧節晚包 合物粉針劑。
【主權項】
1. 一種甲氧芐啶與不同取代度的磺丁基醚-(6-環糊精形成的包合物，其中甲氧芐啶 與磺丁基醚-(6-環糊精的包合摩爾比為1.0~3.0:1.0,磺丁基醚-(6-環糊精取代度為1、 4、7。2. 根據權利要求1所述的包合物，其特征在于，甲氧芐啶與磺丁基醚-P-環糊精的包 合摩爾比為2. 0:1. 0,其中形成包合一摩爾甲氧芐啶，成鹽一摩爾甲氧芐啶。3. 權利要求1或2所述包合物的制備方法，其特征在于，包括： 精確稱取甲氧芐啶，用溶劑溶解，得備用液； 按包合摩爾比稱取相應量的磺丁基醚-P-環糊精，用蒸餾水溶解，將其緩緩滴加到上 述備用液中，蒸餾水稀釋定容； 調節超聲波頻率為25KHz，溫度為60 °C，將上述混合液超聲包合45分鐘后，冷 卻，-28°C的冰箱冷凍48小時，冷凍干燥機內冷凍干燥，得蓬松狀固體，即得包合物。4. 根據權利要求3所述的包合物制備方法，其特征在于，溶劑是指1，4-二氧六環、四氫 呋喃、N，N-二甲基甲酰胺溶劑。5. 根據權利要求4所述的包合物制備方法，其特征在于，其中溶劑為1，4-二氧六環。6. 利用權利要求1-2所述包合物形成的粉針制劑，其特征在于，其中粉針制劑包括甲 氧芐啶、不同取代度的磺丁基醚-0 -環糊精及其藥物輔料，其中甲氧芐啶與不同取代度的 磺丁基醚-(6-環糊精的摩爾比優選為2. 0:1.0 ;磺丁基醚-(6-環糊精取代度為1、4、7。7. 根據權利要求6所述的粉針制劑，其特征在于，其中所述粉針制劑的單位計量含 50~200mg甲氧芐啶。8. 根據權利要求6所述的粉針制劑，其特征在于，其中藥物輔料是指甘露醇。9. 權利要求1-2所述的包合物在在制備動物疾病防控與治療藥物中的應用。
【專利摘要】本發明公開了一種甲氧芐啶與磺丁基醚-β-環糊精包合形成的包合物，以及相應包合物形成的粉針制劑，所述粉針制劑包含甲氧芐啶、不同取代的磺丁基醚-β-環糊精和藥物輔料，其中甲氧芐啶與磺丁基醚-β-環糊精的包合摩爾比為1.0~3.0:1.0，磺丁基醚-β-環糊精取代度為1、4、7。本發明提高了甲氧芐啶水溶性，實現了制備甲氧芐啶相應水溶液劑型、粉針劑型的拓展目標。
【IPC分類】A61K31/505, A61K47/48, A61K9/19, A61P31/04
【公開號】CN105169407
【申請號】
【發明人】王建華, 鄭明昱
【申請人】重慶大學
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2015年10月15日