7]本發明首先利用文獻和專利報道的原位疏水層保護選擇刻蝕法制備出氨基功能化的中空介孔氧化硅納米顆粒；然后利用順序還原法先與氯金酸反應制備出以金為內核的異質rattle結構，殼層中負載較小的金納米顆粒，進一步與高猛酸鉀反應制備出殼層均勾負載的氧化錳納米顆粒；最后表面進行聚乙烯亞胺正電修飾改性。
[0038]作為示例，下面具體地說明本發明提供的各解決技術問題的技術手段。應理解以下各步驟中的某個也可以省略或使用能夠達到同等效果的其他替代步驟，且每個步驟中的每個特征也不是必須或固定地而不可替換，而只是示例地說明。
[0039](I)合成氨基功能化的中空介孔氧化硅納米顆粒(HMSN):
一定量的無水乙醇，去離子水和氨水混合，在20_40°C的條件下攪拌一段時間后，快速加入一定量的硅源(正硅酸乙酯)，磁性攪拌一定的時間，可觀察到溶液呈乳白色狀。隨后將一定量的正硅酸乙酯和功能團的有機硅烷偶聯劑(如氨丙基三甲氧基硅烷)均勻混合后，迅速加入上述溶液，磁性攪拌一段時間，產物離心后得到同質核/殼S12納米粒子待用。將上述中得到的產物均勻分散于一定量的堿性溶液中(如.0)3溶液)，在一定的溫度下劇烈攪拌一段時間，通過調控刻蝕時間以及刻蝕劑濃度和用量等參數實現中空或核/殼介孔Si02納米顆粒的制備。離心水洗多次，冷凍干燥待用。
[0040](2)以金納米顆粒為內核異質rattle結構(Au@HMSN/Au):
將(I)得到的氨基功能化的中空介孔氧化硅納米顆粒與一定量的金前驅體(例如氯金酸與中空介孔氧化硅納米顆粒的質量比為1:(2?4))簡單混合水熱一定時間即可得至IJ，具體工藝就是:將(I)得到的氨基功能化的中空S1##超聲分散于一定濃度(例如0.0125?0.05M)的氯金酸溶液中40min?60min，避光，然后置于75?85°C水浴鍋中水熱60min-120min,直至黃色變為粉紅色，離心后水洗多次，直至上清液澄清，冷凍干燥待用。
[0041](3)殼層負載氧化猛顆粒的以金納米顆粒為內核異質rattle結構(Au@HMSN/Au/MnO):
將⑵得到的Au@HMSN/Au與一定量的高錳酸鉀(例如Au@HMSN/Au與高錳酸鉀溶液的用量比為5?1g:1L)混合，反應一段時間即可得到Au@HMSN/Au/MnO，具體工藝就是將(2)得到的以金納米顆粒為內核異質rattle結構分散于一定濃度(例如1.5M以下)的高猛酸鉀溶液中2h-4h，然后離心后水洗多次，直至上清液澄清，冷凍干燥待用。然后在高溫還原性氣氛下還原，得到三模式造影劑(Au@HMSN/Au/MnO)。
[0042]本發明的三模式造影劑由氧化硅、氧化錳和金納米顆粒構成，通過合理的結構設計采用原位順序自還原法制得。利用氧化硅外殼和內部金納米顆粒內核組成的異質鈴鐺形結構實現單顆粒中的雙散射，利用外殼中嵌入的MnO納米顆粒和Au納米顆粒實現非線性散射，共同實現增強超聲成像的功能；此外，利用均勻分散的MnO納米顆粒還可以實現增強核磁成像；利用內核的Au納米顆粒和殼層中Au納米顆粒組成的“核-衛星”結構實現增強CT成像的功能。該三模式造影劑經過聚乙烯亞胺修飾改性后表面呈正電，可大量地被腫瘤細胞攝取，實現增強VX2腫瘤的活體成像效果。本發明中三模式造影劑的制備條件溫和、簡單易行、無污染且產量高、重復性好，適用于工業化大規模生產；可同時實現多種疾病尤其是癌癥的多模式診斷，在醫學臨床應用中具有非常重要意義，臨床轉化潛力巨大。
[0043]下面進一步例舉實施例以詳細說明本發明。同樣應理解，以下實施例只用于對本發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護范圍的限制，本領域的技術人員根據本發明的上述內容作出的一些非本質的改進和調整均屬于本發明的保護范圍。下述示例具體的工藝參數等也僅是合適范圍中的一個示例，即本領域技術人員可以通過本文的說明做合適的范圍內選擇，而并非要限定于下文示例的具體數值。
[0044]實施例1
制備氨基功能化的中空介孔氧化娃納米顆粒:71.6ml無水乙醇、1ml去離子水和3.14ml的氨水混合，在30°C的條件下攪拌30min ;快速加入6ml正娃酸乙酯，磁性攪拌45min ;將5ml正硅酸乙酯和2ml的3-氨丙基三甲氧基硅烷均勻混合后，迅速加入上述溶液，磁性攪拌80min，產物離心后得到高度分散的同質實心核/殼介孔氧化娃納米球。離心后的產物分散0.6mol/L的.0)3溶液中。將分散好的溶膠在80°C條件下攪拌60min。產物離心后用去離子水洗滌3次，冷凍干燥，得到HMSN。
[0045]實施例2
將實施例1制備的10mg氨基功能化的中空介孔Si02納米顆粒材料浸漬于15ml的0.05M HAuC14溶液中，超聲分散30min，隨后置于80°C水浴鍋中反應2h，形成以金為內核的異質rattle結構，表面同時負載小的金納米顆粒，得到Au@HMSN/Au，產物離心后水洗3次，冷凍干燥。
[0046]實施例3
將實施例1制備的10mg氨基功能化的中空介孔氧化娃納米顆粒浸漬于15ml去離子水中，然后其中加入12mg的K2PdCl6,超聲分散30min，隨后置于30°C水浴鍋中反應2h，形成殼層負載Pd的納米顆粒，HMSN-Pd-30，產物離心后水洗3次，冷凍干燥。
[0047]實施例4
按照實施例3制備工藝，將實施例1制備的10mg氨基功能化的中空介孔氧化娃納米顆粒浸漬于15ml去離子水中，然后其中加入12mg的K2PdCl6，超聲分散30min，隨后置于50°C水浴鍋中反應2h，后續步驟如實施例3，得到HMSN-Pd-50。
[0048]實施例5
按照實施例3制備工藝，將實施例1制備的10mg氨基功能化的中空介孔氧化娃納米顆粒浸漬于15ml去離子水中，然后其中加入12mg的K2PdCl6，超聲分散30min，隨后置于70°C水浴鍋中反應2h，后續步驟如實施例3，得到HMSN-Pd-70。
[0049]實施例6
按照實施例3制備工藝，將實施例1制備的10mg氨基功能化的中空介孔氧化娃納米顆粒浸漬于15ml去離子水中，然后其中加入12mg的K2PdCl6，超聲分散30min，隨后置于90°C水浴鍋中反應2h，后續步驟如實施例3，得到HMSN-Pd-90。
[0050]實施例7
按照實施例2的合成工藝，將實施例2中制備的10mg的金為內核的異質rattle結構材料分散于15ml的0.4M的KMnO4S液中，室溫下反應4h，產物離心后水洗3次，冷凍干燥，隨后置于900 °C下還原氣氛下(5% H2-95% Ar)還原，得到Au@HMSN/Au/MnO。
[0051]實施例8
將實施例2和實施例7過程倒置，按照實施例7工藝，將實施例1中制備的10mg氨基功能化的中空介孔氧化娃納米顆粒浸漬于15ml的0.4M的KMnO4溶液中，室溫下反應4h，產物離心后水洗3次，冷凍干燥，然后按照實施例2工藝，將上述制備的材料浸漬于15ml的0.05M HAuCl4溶液中，超聲分散30min，隨后置于80°C水浴鍋中反應2h，產物離心后水洗3次，冷凍干燥，仍為HMSN/MnO。
[0052]實施例9
將實施例7中制備的10mg AuiHMSN/Au/MnO分散于30ml的200mg/ml的聚乙烯亞胺(Mff = 1800)溶液中，室溫下攪拌24h，離心水洗3次，冷凍干燥，得到Au@HMSN/Au/MnO-PEI。
[0053]本發明中，涉及的孔容、孔徑和比表面積分別按照Barrett - Joyner -Halenda(BJH)和 Brunauer - Emmett - Teller (BET)方法計算，孔徑分布按照 Barrett -Joyner - Halenda(BJH)方法計算。
[0054]圖1是實施例1中粒徑為約400nm的