氨基功能化的中空介孔氧化硅納米材料透射電鏡圖。由圖中可以看出納米粒子的粒徑為400nm，具有規整的球形形貌、均一的粒徑和高度的分散性。
[0055]圖2是實施例1中粒徑為約400nm的掃描電鏡圖，直觀地顯示出規整的球形形貌和高度的分散性以及介孔。說明在堿性條件下處理后球形形貌可以得到較好的保持。
[0056]圖3是實施例2中制備的以金為內核的異質rattle結構，AuiHMSN/Au透射電鏡圖，從圖中可以直觀的看出材料的球形形貌，每個空心球內部僅含有一個金納米顆粒，金納米粒子大小為50nm，形成rattle結構，有利于單顆粒中雙散射發生，同時殼層中均勻分散小的金納米顆粒與內核大的金納米顆粒構成“核-衛星”結構，有利于X射線吸收增強CT成像。
[0057]圖4是實施例3-6中制備的不同溫度下負載Pd納米顆粒的透射電鏡圖，圖4a為實施例3制得HMSN-Pd-30透射電鏡圖，殼層中平均Pd納米顆粒尺寸5nm，圖4b為實施例4制得HMSN-Pd-50透射電鏡圖，殼層中平均Pd納米顆粒尺寸6.4nm，圖4c為實施例5制得HMSN-Pd-70透射電鏡圖，殼層中平均Pd納米顆粒尺寸3.2nm，圖4d為實施例6制得HMSN-Pd-90透射電鏡圖，殼層中平均Pd納米顆粒尺寸2.3nm，且Pd納米顆粒無團聚。
[0058]圖5是實施例7中得到三模式造影劑(Au@HMSN/Au/MnO)透射電鏡圖，由圖可以直觀地看出納米粒子的形貌(球形)和粒徑(400nm)，具有規整的球形形貌、均一的粒徑和高度的分散性，與圖3結構一致，同時殼層中金和Mn元素均勻分散，這里與Au@HMSN/Au —樣的異質rattle結構可以實現單顆粒中雙散射，殼層中MnO和金顆粒可實現增強的非線性散射增強超聲成像，均勻分散的MnO納米顆粒可實現增強核磁成像，金納米顆粒構成的“核-衛星”結構可實現增強CT成像。
[0059]圖6是實施例7中得到的三模式造影劑(Au@HMSN/Au/MnO)能譜圖，由圖Mn，Au，Si的峰，證明Au納米顆粒和氧化猛成功的合成。
[0060]圖7是實施例7中得到的三模式造影劑(Au@HMSN/Au/MnO)的MH曲線，從圖中可以看到合成的MnO納米顆粒是順磁性的。
[0061]圖8是實施例8中制備的HMSN/MnO透射電鏡圖，從圖中可以直觀地看到無金納米顆粒的存在，說明先制備氧化錳后制備Au納米顆粒是行不通的。
[0062]圖 9 是實施例 1、2、7、8 中分別制得的 HMSN、AuiHMSN/Au^ AuiHMSN/Au/MnO^ HMSN/MnO氮氣吸附脫附曲線，從圖可以看出這四種材料都是介孔材料，比表面積一致。
[0063]圖 10 是實施例 1、2、7、8 中分別制得的 HMSN、Au@HMSN/Au、Au@HMSN/Au/MnO、HMSN/MnO孔徑分布曲線，說明在與高錳酸鉀反應后，孔徑變大，高錳酸鉀有擴孔的作用。
[0064]圖11是實施例1、2、7中分別制得的HMSN、Au@HMSN/Au、Au@HMSN/Au/MnO的紫外可見吸收曲線。從圖中可以看到Au@HMSN/Au、Au@HMSN/Au/MnO中金納米顆粒的存在；峰位置一致，表明高猛酸鉀反應后對Au納米顆粒尺寸并未造成影響。
[0065]圖 12 是實施例 1、2、7、9 中分別制得的 HMSN、AuiHMSN/Au^ AuiHMSN/Au/MnO^ AuiHMSN/Au/MnO-PEI表面電荷變化曲線，從圖中可以看到，不同階段的進行，其表面電勢變化明顯，最終由Au@HMSN/Au/MnO經過PEI改性得到Au@HMSN/Au/MnO-PEI后，其表面電勢也由負變正，說明實施例9中PEI改性成功。
[0066]圖 13 實施例 1、2、7、9 中分別制得的 HMSN、Au@HMSN/Au、Au@HMSN/Au/MnO、Au@HMSN/Au/MnO-PEI的FTIR光譜，從圖可以看到HMSN、AuiHMSN/Au均有氨基的振動峰存在，而從AuiHMSN/Au向Au@HMSN/Au/Mn0轉變后，說明氨基消耗殆盡，進一步PEI改性步驟后，N-H振動峰重新出現，說明PEI改性的成功。
【主權項】
1.一種超聲/核磁/CT三模式造影劑，其特征在于，所述造影劑包括:中空介孔氧化硅外殼、位于中空所述介孔氧化硅外殼的空腔中的作為內核的第一金納米顆粒、以及均勻分散于所述中空介孔氧化硅外殼的殼層中的第二金納米顆粒和MnO納米顆粒。2.根據權利要求1所述的超聲/核磁/CT三模式造影劑，其特征在于，所述中空介孔氧化娃外殼的外徑為350?450nm，內徑為200?300nm，介孔孔徑為25?35nm。3.根據權利要求1或2所述的超聲/核磁/CT三模式造影劑，其特征在于，所述第一金納米顆粒的粒徑為40?60nm，所述第二金納米顆粒的粒徑為2?8nm，所述MnO納米顆粒的粒徑為0.5?3 nm。4.根據權利要求1至3中任一項所述的超聲/核磁/CT三模式造影劑，其特征在于，所述MnO納米顆粒是順磁性的。5.根據權利要求1至4中任一項所述的超聲/核磁/CT三模式造影劑，其特征在于，所述造影劑還包括修飾于所述中空介孔氧化硅外殼表面的聚乙烯亞胺。6.一種權利要求1至5中任一項所述的超聲/核磁/CT三模式造影劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: A)將氨基功能化的中空介孔氧化硅納米顆粒分散于氯金酸溶液中進行水熱反應，以制得產物A，所述產物A具有在所述中空介孔氧化硅的空腔中產生作為內核的第一金納米顆粒，以及同時在所述中空介孔氧化硅的殼層中均勻分散的第二金納米顆粒； B)將產物A分散于高錳酸鉀溶液中進行氧化還原反應，以進一步在產物A的中空介孔氧化硅的殼層中均勻分散錳氧化物，并在還原氣氛下還原，從而制得所述超聲/核磁/CT三模式造影劑。7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟A)中，氯金酸溶液的濃度為0.0125?0.05 M，氯金酸與中空介孔氧化硅納米顆粒的質量比為1:(2?4)，水熱反應溫度為75?85°C，水熱反應時間為40?120分鐘。8.根據權利要求6或7所述的制備方法，其特征在于，步驟B)中，高錳酸鉀溶液的濃度為1.5M以下，所述氧化還原反應的反應溫度為室溫?60°C，反應時間為I?24小時；還原氣氛為氫氣、或氫氣和氬氣的混合氣，還原氣氛下還原的反應溫度為600°C以上，反應時間為2小時以上。9.根據權利要求6至8中任一項所述的制備方法，其特征在于，還包括步驟C)將所述超聲/核磁/CT三模式造影劑分散于聚乙烯亞胺溶液中，室溫攪拌吸附，制備出聚乙烯亞胺改性的超聲/核磁/CT三模式造影劑。10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于，步驟C)中，聚乙烯亞胺濃度為20mg/ml ?2 g/ml，分子量為 650 ?12500。
【專利摘要】本發明涉及一種新型三模式造影劑及其制備方法，所述造影劑包括：中空介孔氧化硅外殼、位于中空所述介孔氧化硅外殼的空腔中的作為內核的第一金納米顆粒、以及均勻分散于所述中空介孔氧化硅外殼的殼層中的第二金納米顆粒和MnO納米顆粒。本發明提供的三模式造影劑通過組結構設計制得，其中中空介孔氧化硅納米顆粒和內核大的金納米顆粒構成的異質rattle結構可發生單顆粒中雙散射，均勻分散于殼層中的Au納米顆粒和MnO納米顆粒可增強非線性散射，兩者用于進一步增強超聲成像；此外，均勻分散的MnO納米顆粒提高了與水分子接觸的幾率和面積可顯著提高MR成像，金納米顆粒構成的“核-衛星”結構可顯著增強X射線吸收效率，提高CT造影效果。
【IPC分類】A61K49/00, A61K49/22, A61K49/12, A61K49/06
【公開號】CN105169419
【申請號】
【發明人】徐輝雄, 張坤, 賀亞萍
【申請人】上海市第十人民醫院
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2015年9月2日