一種經修飾的超順磁性氧化鐵的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種經修飾的超順磁性氧化鐵的制備方法，具體而言，包括使用感應 加熱方式制備經修飾的超順磁性氧化鐵。
【背景技術】
[0002] 超順磁性氧化鐵由于具有良好的超順磁性和較好的生物相容性，其在磁性分離、 核磁共振成像診斷、細胞標記、靶向藥物傳輸和磁熱療等領域展示了廣闊的應用前景。超 順磁性氧化鐵表面經無機、有機或聚合物分子功能化修飾后，既可以增強其生物相溶性，又 可與蛋白質、酶、抗體、配體等生物分子進一步結合，更好地實現其在細胞分離、核磁共振成 像、靶向藥物傳輸和磁熱療等領域的應用。
[0003] 目前，已經進入臨床使用的經修飾的超順磁性氧化鐵有Ferumoxytol、 Ferumoxides、Ferumoxtran、Ferumoxsil 等。其中 Ferumoxytol 是一種是由改性的葡聚糖 即聚葡萄糖山梨醇駿甲釀（polyglucose sorbitol carboxymethylether)包裹修飾的超順 磁性氧化鐵顆粒的水溶性膠體溶液，FDA在2009年批準其上市用于治療慢性腎病患者的缺 鐵性貧血癥。Ferumoxytol還具有超順磁性，具有粒徑小，血漿半衰期長，易集中分布在網 狀內皮細胞豐富的組織和器官等特點，有助于提高該部位腫瘤與正常組織的核磁共振成像 (magnetic resonance imaging，MRI)對比度，因此還可應用于MRI領域。
[0004] 制備經修飾的超順磁性氧化鐵的方法有共沉淀法、共混包埋法、單體聚合法等。其 中，共沉淀法應用較為廣泛，操作簡便。然而，該法還存在較多缺點，例如制備的磁性粒子大 小不均勻、磁響應性較差、后處理繁瑣等。本發明通過使用感應加熱方式制備經修飾的超順 磁性氧化鐵，可有效地解決現有方法存在的問題。
【發明內容】
[0005] -方面，本發明提供了一種制備經修飾的超順磁性氧化鐵的方法，包括：將修飾 物、Fe (2價）和Fe (3價）鐵鹽混合，調pH至9-13,在感應加熱下進行反應。
[0006] 具體地，包括如下步驟：
[0007] 1)將修飾物、Fe (2價）鐵鹽和Fe (3價）鐵鹽于水中混合；
[0008] 2)加入堿性物質調pH至9-13 ;
[0009] 3)感應加熱下進行反應；
[0010] 4)通入空氣或氧氣繼續反應。
[0011] 其中，修飾物包括無機物、有機物。無機物包括但不限于Au、Ag、二氧化硅。有機 物包括有機小分子、高分子聚合物，其中有機小分子包括但不限于乙醇、氨基酸、α -含氧酸 (檸檬酸，酒石酸，葡萄糖酸）、二巰基丁二酸、硫醇、硅烷、油酸鈉、十二烷基胺、羧甲基纖維 素鈉、磷酰維生素 Β ;高分子聚合物包括但不限于葡聚糖及其衍生物、聚乙二醇、聚乙烯醇、 聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮。
[0012] 優選的修飾物為葡聚糖及其衍生物，其中葡聚糖包括但不限于右旋糖酐、酵母多 糖；葡聚糖衍生物包括但不限于氫化葡聚糖（葡聚糖中醛基被還原為醇羥基）。
[0013] 最優選的修飾物為右旋糖酐及其衍生物（包括它們的鹽形式，例如鈉鹽形式），其 中右旋糖酐包括不同分子量的右旋糖酐例如右旋糖酐T10、右旋糖酐T40、右旋糖酐T70 ;右 旋糖酐衍生物包括但不限于W00061191中所公開的不同的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚，優選的 聚葡萄糖山梨醇羧甲醚為每摩爾右旋糖酐T10中醛基經還原后進一步被10-15摩爾的羧甲 基（_CH 2C00H)取代，最優選的為每摩爾右旋糖酐T10中醛基經還原后進一步被14摩爾羧 甲基（_CH2C00H)取代。其中所述的10-15摩爾羧甲基或14摩爾羧甲基為平均值。
[0014] 所述的Fe (2價）鐵鹽優選水溶性亞鐵鹽（包括其水合物），例如氯化亞鐵、硫酸亞 鐵、硝酸亞鐵。
[0015] 所述的Fe (3價）鐵鹽優選水溶性鐵鹽（包括其水合物），例如氯化鐵、硫酸鐵、硝 酸鐵、草酸鐵。
[0016] 其中，修飾物與Fe (2價）鐵鹽和Fe (3價）鐵鹽總和的摩爾比為1:2-1:50,優選 1:30-50〇
[0017] 其中，不同鐵鹽中，Fe(2價）和Fe(3價）的摩爾比為1:0. 3-1:2,優選 1:0. 7-1:1. 5,通過調節不同摩爾比的Fe (2價）鐵鹽和Fe (3價）鐵鹽可制備得到不同的超 順磁性氧化鐵包括化學計量的氧化鐵和非化學計量的氧化鐵，例如四氧化三鐵（Fe30 4)、伽 馬三氧化二鐵（Y_Fe203)或其混合物。
[0018] 其中，步驟1)中可將修飾物、Fe (2價）鐵鹽和Fe (3價）鐵鹽分別溶于水中再混 合；也可將修飾物溶于水形成水溶液，Fe (2價）鐵鹽和Fe (3價）鐵鹽溶于水形成水溶液后 再混合。
[0019] 其中，步驟2)中的堿性物質包括氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲胺、四甲 基氫氧化銨。步驟2)優選pH調至10-12。
[0020] 其中，感應加熱是通過使用高頻或中頻感應加熱設備實現。感應加熱優選高頻感 應加熱。
[0021] 其中，步驟3)中的反應溫度為50-90°C，優選60-80°C。
[0022] 其中，步驟1)-3)可在惰性氣體例如氮氣的保護下進行。
[0023] 另一方面，本發明提供了 一種制備經右旋糖酐或其衍生物修飾的超順磁性氧化鐵 的方法，具體包括如下步驟：
[0024] 1)將右旋糖酐或其衍生物、Fe (2價）鐵鹽和Fe (3價）鐵鹽于水中混合；
[0025] 2)加入堿性物質調pH至9-13 ;
[0026] 3)感應加熱下進行反應；
[0027] 4)通入空氣或氧氣繼續反應。
[0028] 其中，右旋糖酐包括不同分子量的右旋糖酐例如右旋糖酐T10、右旋糖酐T40、右 旋糖酐T70,優選右旋糖酐T10 ;右旋糖酐衍生物（包括它們的鹽形式，例如鈉鹽形式）包括 但不限于W00061191中所公開的不同的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚，優選的聚葡萄糖山梨醇羧 甲醚為每摩爾右旋糖酐T10中醛基經還原后進一步被10-15摩爾羧甲基（_CH 2C00H)取代， 最優選的為每摩爾右旋糖酐T10中醛基經還原后進一步被14摩爾羧甲基（_CH2C00H)取代。 其中所述的10-15摩爾羧甲基或14摩爾羧甲基為平均值。
[0029] 所述的Fe (2價）鐵鹽優選水溶性亞鐵鹽（包括其水合物），例如氯化亞鐵、硫酸亞 鐵、硝酸亞鐵。
[0030] 所述的Fe (3價）鐵鹽優選水溶性鐵鹽（包括其水合物），例如氯化鐵、硫酸鐵、硝 酸鐵、草酸鐵。
[0031] 其中，右旋糖酐或其衍生物與Fe(2價）鐵鹽和Fe(3價）鐵鹽總和的摩爾比為 1:20-1:50,優選 1:30-50。
[0032] 其中，不同鐵鹽中，Fe (2價）和Fe (3價）的摩爾比為1:1. 1-1:1. 8,優選1:1. 5。
[0033] 其中，步驟1)中可將修飾物、Fe (2價）鐵鹽和Fe (3價）鐵鹽分別溶于水中再混 合；也可將修飾物溶于水形成水溶液，Fe (2價）鐵鹽和Fe (3價）鐵鹽溶于水形成水溶液后 再混合。
[0034] 其中，步驟2)中的堿性物質包括氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、