一種硼替佐米的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及制藥領域，尤其涉及一種硼替佐米的制備方法。
【背景技術】
[0002] 硼替佐米是二肽基硼酸類抗腫瘤藥物，結構中含有兩個手性中心。目前硼替佐米 合成路線較多，其中，合成路線1公開的反應路線以各步反應收率高，反應用手性原料易得 而被藥物生產企業廣泛使用，
[0003]
[0004] 反應路線1
[0005] 具體的，其以硼酸三甲酯為起始原料，首先經格式反應、水解制備異丁基硼酸，然 后與( + )_蒎烷二醇進行酯化，再經Matteson插碳反應、LiHMDS親核取代、三氟醋酸酸解成鹽 制備化合物(R)-1-氨基-3-甲基丁基-1-硼酸蒎烷二醇酯三氟醋酸鹽。后者與Boc-L-苯丙氨 酸進行縮合，再經氯化氫/乙酸乙酯脫氨基保護，成鹽得(R) _l_( (S)_2_氨基-3-苯丙氨基)-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯鹽酸鹽，再與吡嗪-2-甲酸縮合，最后經lmol/L鹽酸水解得硼替 佐米。但是，反應路線1中，（R)-1-((S)-2-氨基-3-苯丙氨基)-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯 鹽酸鹽制備得到硼替佐米的過程中，其需要分兩步完成，且產率也不高。
【發明內容】
[0006] 有鑒于此，本發明所要解決的技術問題在于提供一種硼替佐米的制備方法，本發 明提供的方法，以(R)-l_((S)-2-氨基-3-苯丙氨基)-3_甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯鹽酸鹽為 原料，通過一鍋反應得到硼替佐米，且收率高。
[0007] 本發明提供了一種硼替佐米的制備方法，包括：
[0008] 1)將式（I)所示的化合物、三乙胺、氯甲酸乙酯和式（II)所示的化合物混合反應， 得到含式(III)所示的化合物的反應液，
[0009]
[0010] 2)向步驟1)得到的含式（III)所示的化合物的反應液中加入異丁基硼酸以及鹽酸 反應，得到硼替佐米。
[0011]優選的，所述式（I)所示的化合物與所述三乙胺的用量比為lmol :(1.2mol~ 3.Omo1)〇
[0012] 優選的，所述式（I)所示的化合物與所述氯甲酸乙酯的用量比為lmol :(1. lmol~ 2·5mo1)〇
[0013] 優選的，所述式（I)所示的化合物與所述式（II)所示的化合物的摩爾比為1:(0.9 ~1 · 1) 〇
[0014] 優選的，所述步驟1)反應的溶劑為二氯甲烷和三氯甲烷中的一種或幾種。
[0015]優選的，所述步驟1)具體為：
[0016]將式（I)所示的化合物、三乙胺和氯甲酸乙酯在-10~5°C條件下混合，混合完畢 后，再在10~lire條件下加入式(II)所示的化合物反應，得到含式(III)所示的化合物的反 應液。
[0017]優選的，所述反應的時間為2~4小時。
[0018]優選的，所述式(I)所示的化合物與所述異丁基硼酸的摩爾比為1:(1.2~2)。
[0019] 優選的，所述鹽酸的濃度為0.8~1.2mol/L。
[0020] 優選的，所述步驟2)反應的溫度為14~16°C。
[0021] 與現有技術相比，本發明通過采用將式（I)所示的化合物、三乙胺、氯甲酸乙酯和 式（II)所示的化合物混合反應，得到含式（III)所示的化合物的反應液，再將含式（III)所 示的化合物的反應液中加入異丁基硼酸以及鹽酸反應，得到硼替佐米;本發明中，通過在式 (I)所示的化合物和式（II)所示的化合物的反應中加入三乙胺和氯甲酸乙酯，使得反應完 后的反應液無需后處理即可進行硼羥基的脫保護，可以實現一鍋反應，且收率高，后處理簡 單，實驗結果表明，本發明提供的制備方法制備硼替佐米的收率可高達78.5%以上。
【附圖說明】
[0022]圖1為本發明實施例1制備得到的PTZM的HPLC圖；
[0023]圖2為本發明實施例1制備得到的PTZM的1HNMR圖；
[0024] 圖3為本發明實施例1制備得到的PTZM的13CNMR圖；
[0025]圖4為本發明實施例1制備得到的PTZM的高分辨質譜圖。
【具體實施方式】
[0026]本發明提供了一種硼替佐米的制備方法，包括：
[0027] 1)將式（I)所示的化合物、三乙胺、氯甲酸乙酯和式（II)所示的化合物混合反應， 得到含式(III)所示的化合物的反應液，
[0028]
[0029]
[0030] 2)向步驟1)得到的含式（III)所示的化合物的反應液中加入異丁基硼酸以及鹽酸 反應，得到硼替佐米。
[0031] 按照本發明，本發明將式（I)所示的化合物(吡嗪-2-甲酸）、三乙胺、氯甲酸乙酯和 式（II)所示的化合物（（R)-1-((S)-2-氨基-3-苯丙氨基)-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯鹽酸 鹽)混合反應，得到含式（III)所示的化合物的反應液;其中，所述式（I)所示的化合物與所 述三乙胺的用量比優選為lmol: (1 · 2mol~3 · Omol)、更優選為lmol: (1 · 5mol~2 · 5mol)、最 優選為lm〇l:(1.8m〇l~2.0mol);所述式（I)所示的化合物與所述氯甲酸乙酯的用量比優選 為lmol: (1 · lmol~2 · Omol)，更優選為lmol: (1 · 2mol~1 · 6mol)，最優選為lmol: (1 · 3mol~ 1.5mol);所述式（I)所示的化合物與所述式（II)所示的化合物的摩爾比為1:(0.9~1.1)， 更優選為1:(0.95~1);所述反應的溶劑優選為二氯甲烷和三氯甲烷中的一種或幾種，更優 選為三氯甲烷。
[0032]本發明中，本發明優選將式（I)所示的化合物、三乙胺和氯甲酸乙酯在-10~5°C條 件下混合，混合完畢后，再在10~15°c條件下加入式（II)所示的化合物反應，得到含式 (III)所示的化合物的反應液;其中，式（I)所示的化合物、三乙胺和氯甲酸乙酯的混合溫度 更優選為-5~0°C;更近一步的，本發明更優選的，首先將式(I)所示的化合物和三乙胺在-5 ~〇°C條件下混合，然后再和氯甲酸乙酯在-2~2°C條件下混合，最后再在10~15°C條件下 加入式(II)所示的化合物反應2~4h，得到含式(III)所示的化合物的反應液。
[0033]按照本發明，本發明還向步驟1)得到的含式（III)所示的化合物的反應液中加入 異丁基硼酸以及鹽酸反應，得到硼替佐米。其中，所述式（I)所示的化合物與所述異丁基硼 酸的摩爾比優選為1: (1.2~2)，更優選為1: (1.5~1.8);所述鹽酸的濃度優選為0.8~ 1.2mol/L，更優選為1.0~1. lmol/L;所述反應的溫度優選為14~16°C ;所述反應的時間優 選為3~5小時。
[0034] 本發明中，本發明為了使得到的硼替佐米純度更高，本發明優選將反應完畢的反 應液中的水相中加入甲醇，得到甲醇水溶液，用堿調節甲醇水溶液至pH至6~7，減壓濃縮除 去甲醇，向殘留液中加入氯仿，再次調節pH至11~12,取有機相濃縮，乙酸乙酯50~60°C打 漿，得到硼替佐米。
[0035] 本發明中，通過在式（I)所示的化合物和式（II)所示的化合物的縮合反應中加入 三乙胺和氯甲酸乙酯，使得反應完畢后的反應液無需后處理即可進行硼羥基的脫保護，可 以實現一鍋反應，而且，脫保護完畢后的反應液中產物硼替佐米從反應液中的提取和純化 均比較簡單，而且，該一鍋法反應得到的產品的產率和純度均較高。
[0036] 下面將結合本發明實施例的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施 例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例，本領域普通 技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范 圍。
[0037] 實施例1
[0038] 將式（I)所示的化合物（48.99g，0.40mol)置于3L四口燒瓶中，加入1760ml三氯甲 烷，冷卻至-5~0 °C，加入TEA(60.60g，0.60mo 1)，攪拌10 ± 2分鐘。控溫-2~2 °C，緩慢滴入含 氯甲酸乙酯（54.26g，0.50mo 1)的180ml三氯甲烷溶液，滴畢，體系升溫至向10~15 °C。維持 該溫度，向體系中分批加入式（Π )所示的化合物（168.75g，0.38mo 1)。加完后，維持10~15 °(：攪拌反應3小時。將反應液轉移至5L四口燒瓶，向體系中加入異丁基硼酸（61.46g， 0.60mol)，攪拌5分鐘。控溫-2~0°C，滴加 lmol/L鹽酸溶液(880ml)，滴畢，緩慢升溫至14~ 16 °C，攪拌反應3~5小時。停止攪拌，分液，有機相棄去。控溫0~5 °C，向水相中加入800ml甲 醇后，向體系中滴入2mol/L氫氧化鈉水溶液，調節pH為6~7，分批置于3L單口燒瓶中，小于 35°C下，減壓濃縮混合相，至出現大量水霧，停止蒸餾。控溫0~5°C，加入960ml三氯甲烷，滴 加2mol/L氫氧化鈉水溶液，調節PH為11~12，攪拌10分鐘，分液。有機相經320ml純化水洗滌 2次，再經320ml飽和食鹽水洗滌1次，分液。所得有機相經旋轉蒸發儀，減壓濃縮，加入640ml 乙酸乙酯共沸濃縮，再加入2800ml乙酸乙酯，緩慢加熱至50~60°C，攪拌至溶解，趁熱濾除 少量不溶物，濾液放置室溫8~10°C靜置析晶10~12小時。然后采用機械攪拌打碎固體塊 狀，控溫8~10 °C，攪拌1小時，過濾，濾餅抽干，加入160ml乙酸乙酯，浸潤30 ± 5分鐘，抽濾至 干，再加入160ml乙酸乙酯，浸潤30±5分鐘，抽濾至干。經真空干燥（<20mmHg，45~50°C)15