~18小時，得白色固體硼替佐米(？121〇118.11 8，產率為78.5%;
[0039]對得到的PTZM的純度進行檢測，結果見圖1，圖1為本發明實施例1制備得到的PTZM 的HPLC圖，結果表明，其純度為99.866 %。
[0040] 對得到的PTZM進行核磁檢測，結果見圖2和圖3,圖2為本發明實施例1制備得到的 PTZM的1HNMR圖；圖3為本發明實施例1制備得到的PTZM的13CNMR圖；
[0041] 對得到的PTZM進行高分辨質譜檢測，結果見圖4,圖4為本發明實施例1制備得到的 PTZM的高分辨質譜圖，從圖中可知，其分子量(MX 3-H20 X 3+1)為1099.5651，其分子式為 C19H25BN4〇4，與理論值相符。
[0042] 實施例2
[0043] 將式（I)所示的化合物（48.99g，0.40mol)置于3L四口燒瓶中，加入1760ml三氯甲 烷，冷卻至-5~0°C，加入TEA(50.50g，0.50mol)，攪拌10±2分鐘。控溫-2~2°C，緩慢滴入含 氯甲酸乙酯(48.83g，0.45mo 1)的180ml三氯甲烷溶液，滴畢，體系升溫至向10~15°C。維持 該溫度，向體系中分批加入式（Π )所示的化合物（168.75g，0.38mo 1)。加完后，維持10~15 °(：攪拌反應3小時。將反應液轉移至5L四口燒瓶，向體系中加入異丁基硼酸（61.46g， 0.60mol)，攪拌5分鐘。控溫-2~0°C，滴加 lmol/L鹽酸溶液(880ml)，滴畢，緩慢升溫至14~ 16 °C，攪拌反應3~5小時。停止攪拌，分液，有機相棄去。控溫0~5 °C，向水相中加入800ml甲 醇后，向體系中滴入2mol/L氫氧化鈉水溶液，調節pH為6~7，分批置于3L單口燒瓶中，小于 35°C下，減壓濃縮混合相，至出現大量水霧，停止蒸餾。控溫0~5°C，加入960ml三氯甲烷，滴 加2mol/L氫氧化鈉水溶液，調節PH為11~12，攪拌10分鐘，分液。有機相經320ml純化水洗滌 2次，再經320ml飽和食鹽水洗滌1次，分液。所得有機相經旋轉蒸發儀，減壓濃縮，加入640ml 乙酸乙酯共沸濃縮，再加入2800ml乙酸乙酯，緩慢加熱至50~60°C，攪拌至溶解，趁熱濾除 少量不溶物，濾液放置室溫8~10°C靜置析晶10~12小時。然后采用機械攪拌打碎固體塊 狀，控溫8~10 °C，攪拌1小時，過濾，濾餅抽干，加入160ml乙酸乙酯，浸潤30 ± 5分鐘，抽濾至 干，再加入160ml乙酸乙酯，浸潤30±5分鐘，抽濾至干。經真空干燥（<20mmHg，45~50°C)15 ~18小時，得白色固體硼替佐米(？了21〇114.34 8，產率為76.0%，純度為99.873%。
[0044] 對比例1
[0045] 將式（I)所示的化合物（168.758,0.38111〇1)、式（11)所示的化合物（48.998， 0.40mol)置于3L四口燒瓶中，加入1760ml二氯甲烷，冷卻至-5~0°C，加入TBTU(134.22g， 0 · 42mo 1)，攪拌 10 ± 2分鐘。控溫-2~2°C，緩慢滴入含DIPEA(171 · 9g，1 · 33mo 1)的 180ml二氯 甲烷溶液，滴畢，在10~15 °C攪拌反應3小時，全部溶解。用TLC法檢測，原料PTZM-5顯色點消 失表明反應完全。反應液經旋轉蒸發儀減壓蒸干溶劑(水浴溫度:20~35 °C )，加入160ml乙 酸乙酯共沸減壓蒸餾至無液體流出，剩余物溶解于1120ml乙酸乙酯中，依次用640ml純化水 洗滌，340ml的3 %檸檬酸水溶液洗滌，340ml的2 %碳酸鉀水溶液洗滌，340ml的10 %氯化鈉 水溶液洗滌，340ml的3 %檸檬酸水溶液洗滌，340ml的2 %碳酸鉀水溶液洗滌，340ml飽和氯 化鈉水洗滌，分液。有機相經旋轉蒸發儀減壓蒸干溶劑(水浴溫度:20~35°C)，加入160ml甲 醇共沸減壓蒸餾至無液體流出，得到式（III)所示的化合物，將其溶解于1440ml甲醇中，直 接用于下一步反應。
[0046] 取上步工藝中得到的式（III)所示的化合物的1440ml甲醇溶液加入到5L四口燒 瓶，加入1440ml正庚燒，冷卻反應液至-2~0°C，加入異丁基硼酸(61.46g，0.60mol)，攪拌5 分鐘。控溫-2~0°C，滴加 lmol/L鹽酸溶液(880ml )，滴畢，緩慢升溫至14~16°C，攪拌反應3 ~5小時，TLC法檢測至式（III)所示的化合物顯色點消失，表明反應完全。停止攪拌，分液， 將正庚烷層分出，再加入正庚烷640ml，攪拌10分鐘，分液。控溫0~5°C，向甲醇和水混合相 中，滴入2mol/L氫氧化鈉水溶液約440ml，調節PH為6~7，分批置于3L單口燒瓶中，小于35°C 下，減壓旋轉濃縮混合相，加入640ml乙酸乙酯共沸濃縮至出現大量水霧，停止蒸餾。控溫0 ~5°C，加入960ml二氯甲烷，滴加2mol/L氫氧化鈉水溶液約450ml，調節pH為11~12,攪拌10 ± 2分鐘，分液。水相中加入400ml二氯甲烷洗滌，攪拌10 ± 2分鐘，分液。水相中再次加入 960ml二氯甲烷，控溫0~5°C，攪拌下滴加 lmol/L鹽酸約880ml，調節PH為5~6，分液，水相再 經400ml二氯甲烷萃取，分液，合并有機相。有機相經320ml純化水洗滌2次，再經320ml飽和 食鹽水洗滌1次，分液。所得有機相經旋轉蒸發儀，水浴溫度在20~35°C條件下，減壓蒸除二 氯甲烷，加入640ml乙酸乙酯共沸濃縮，再加入2800ml乙酸乙酯，緩慢加熱至50~60°C，攪拌 至溶解，趁熱濾除少量不溶物，濾液放置室溫8~10°C靜置析晶10~12小時。然后采用機械 攪拌打碎固體塊狀，控溫8~10 °C，攪拌1小時，過濾，濾餅抽干，加入160ml乙酸乙酯，浸潤30 ±5分鐘，抽濾至干，再加入160ml乙酸乙酯，浸潤30 ±5分鐘，抽濾至干。經真空干燥（〈 20mmHg，45~50 °C) 15~18小時，得白色固體(PTZM粗品）114 · 58g。
[0047] 取PTZM粗品（硼替佐米粗品）114.45g置于3L四口燒瓶中，加入乙酸乙酯2400ml，緩 慢升溫至內溫50~60°C，攪拌至溶解。停止攪拌，自然降至室溫，然后冷卻至8~12°C，靜置 析晶10~12h。析晶完全后，開啟機械攪拌將固體塊狀打碎，8~12°C下繼續攪拌60± 10分 鐘，過濾，濾餅抽干，濾餅中加入160ml乙酸乙酯，侵潤30±5分鐘，抽濾至干，再加入160ml乙 酸乙酯，侵潤30 ± 5分鐘，抽濾至干。經真空干燥(<20mmHg，45~50 °C) 18~20小時，得PTZM精 制品，白色固體92.23g，收率為63.2 %。
[0048]對得到的PTZM精制品進行純度檢測，其純度為95.003%。
[0049]以上實施例的說明只是用于幫助理解本發明的方法及其核心思想。應當指出，對 于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以對本發明進行 若干改進和修飾，這些改進和修飾也落入本發明權利要求的保護范圍內。
【主權項】
1. 一種硼替佐米的制備方法，包括： 1) 將式（I)所示的化合物、三乙胺、氯甲酸乙酯和式（II)所示的化合物混合反應，得到 含式(ΠI)所示的化合物的反應液， II)，* -V -.^ y. 2) 向步驟1)得到的含式（III)所示的化合物的反應液中加入異丁基硼酸以及鹽酸反 應，得到硼替佐米。2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式（I)所示的化合物與所述三乙 胺的用量比為lmol: (1.2mol~3.0mol)。3. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式（I)所示的化合物與所述氯甲 酸乙酯的用量比為lmol: (1 · lmol~2.0mol)。4. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式（I)所示的化合物與所述式 (Π)所示的化合物的摩爾比為1:(0.9~1.1)。5. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)反應的溶劑為二氯甲烷和 三氯甲烷中的一種或幾種。6. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)具體為： 將式（I)所示的化合物、三乙胺和氯甲酸乙酯在-10~5°C條件下混合，混合完畢后，再 在10~15°C條件下加入式(II)所示的化合物反應，得到含式(III)所示的化合物的反應液。7. 根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述反應的時間為2~4小時。8. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式（I)所示的化合物與所述異丁 基硼酸的摩爾比為1:(1.2~2)。9. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述鹽酸的濃度為0.8~1.2mol/L。10. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2)反應的溫度為14~16°C。
【專利摘要】本發明提供了一種硼替佐米的制備方法，通過采用將式(I)所示的化合物、三乙胺、氯甲酸乙酯和式(II)所示的化合物混合反應，得到含式(III)所示的化合物的反應液，再將含式(III)所示的化合物的反應液中加入異丁基硼酸以及鹽酸反應，得到硼替佐米；本發明中，通過在式(I)所示的化合物和式(II)所示的化合物的反應中加入三乙胺和氯甲酸乙酯，使得反應完后的反應液無需后處理即可進行硼羥基的脫保護，可以實現一鍋反應，且收率高，后處理簡單。
【IPC分類】C07K5/078, C07K1/02
【公開號】CN105601705
【申請號】CN201510979989
【發明人】鄭亞東, 王淑娟, 徐昊
【申請人】國藥一心制藥有限公司
【公開日】2016年5月25日
【申請日】2015年12月23日