一種絲氨酸酰胺鹽酸鹽的合成方法
【技術領域】
[0001 ]本發明涉及一種絲氨酸酰胺鹽酸鹽的合成方法。
【背景技術】
[0002]現有的制備絲氨酸酰胺鹽酸鹽方法一般為:第一步，boc-ser(tbu)-oh溶于THF，-10<€下加入1')-甲基嗎啡啉、氯甲酸乙酯和氨水，處理得到130(3-861'(1:1311)-11112，第二步，boc-ser (tbu)-nh2通鹽酸氣得到H-Ser-NH2.HCL粗品，第三步，H-Ser_NH2.HCL粗品用甲醇重結晶。此種方法合成條件比較茍1刻，原料boc-ser (tbu)-oh價格較高，酰胺化得率較低且會接觸到有毒物質，不利于大量生產。
【發明內容】
[0003]本發明涉及一種絲氨酸酰胺鹽酸鹽的合成方法。主要解決了現有方法成本較高，且需要有毒原料參與反應，不利于大量生產的技術問題。
[0004]本發明的技術方案:一種絲氨酸酰胺鹽酸鹽的合成方法，其特征是包括以下步驟:一，在室溫下H-SER-OMe.HCL溶于甲醇。二，將KOH溶于甲醇。三，將KOH甲醇溶液加入到H-SER-OMe.HCL甲醇溶液中，過濾得到H-SER-OMe甲醇溶液。四，體系中通入干燥氨氣至飽和，反應之后濃縮至干得到H-SER-NH2粗品。五，H-SER-NH2粗品溶于2-4倍體積量水中，HCL調節pH=l-2。六，體系加入丙酮結晶得到H-SER-NH2.HCL精品。
[0005]所述第一步反應，室溫下H-Ser-OMe.HCL溶于甲醇中，優先選擇5倍體積量的甲醇。
[0006]所述第二步反應，KOH加入量為(Κ0Η與H-Ser-OMe.HCL mol:mol 1:1)，控制溫度在10°C下，甲醇量等同于第一步的量。
[0007]所述第三步反應，控制溫度為(TC。
[0008]所述第四步反應，反應72小時。
[0009]所述第五步反應，H-SER-NH2粗品溶于2倍體積水中。12N HCL調節PH=1_2。
[0010]本發明的有益效果:合成簡單，成本低，產率高，便于規模化生產。
[0011]本發明中一些常用的縮寫具有以下含義:
H-Ser-Ome.HCL絲氨酸甲酯鹽酸鹽
KOH氫氧化鉀
H-SER-OMe絲氨酸甲酯
H-SER-NH2絲氨酸酰胺
Boc-Ser (tbu) -OH N-叔丁氧羰基_0_叔丁基-L-絲氨酸 Boc-Ser (tbu) -NH2 N-叔丁氧羰基_0_叔丁基-L-絲氨酸酰胺。
【附圖說明】
[0012]圖1:H-SER-NH2.HCL 紅外圖譜。
[0013]圖2:H-SER-NH2.HCL核磁圖譜。
【具體實施方式】
[0014]以下參照實例對本發明作進一步的詳細描述，但本發明不限與這些具體實例。
[0015]實施例1
a.將10g642.76nmol H-Ser-Ome.HCL 溶于500ml甲醇中；
b.將36.07g642.76nmol KOH在 10°C下溶于500ml甲醇中；
c.將b步驟產物在O0C下緩慢加入到a步驟產物中，過濾得到H-SER-OMe甲醇溶液；
d.體系c中通入干燥氨氣至飽和，反應72小時之后濃縮至干得到H-SER-NH266.89g粗品;
e.H-SER-NH2粗品溶于133.7ml水中，12N HCL調節pH=l_2;
f.體系加入133.7ml丙酮結晶，過濾烘干得到H-SER-NH2.HCL90g精品，得率100%。經紅外、核磁確認結構正確，見圖1、圖2。
[0016]實施例2
a.將10g642.76nmol H-Ser-Ome.HCL 溶于500ml甲醇中；
b.將36.07g642.76nmol KOH在 10°C下溶于500ml甲醇中；
c.將b步驟產物在10°C下緩慢加入到a步驟產物中，過濾得到H-SER-OMe甲醇溶液；
d.體系c中通入干燥氨氣至飽和，反應72小時之后濃縮至干得到H-SER-NH273.5g粗品;
e.H-SER-NH2粗品溶于147ml水中，12NHCL調節pH=l_2;
f.體系加入147ml丙酮結晶，過濾烘干得到H-SER-NH2.HCL45g精品，得率50%。經紅外、核磁確認結構正確，見圖1、圖2。
[0017]實施例3
a.將10g642.76nmol H-Ser-Ome.HCL 溶于100ml甲醇中；
b.將36.07g642.76nmol KOH在 10°C下溶于 1000ml甲醇中;
c.將b步驟產物在O0C下緩慢加入到a步驟產物中，過濾得到H-SER-OMe甲醇溶液；
d.體系c中通入干燥氨氣至飽和，反應72小時之后濃縮至干得到H-SER-NH271.2g粗品;
e.H-SER-NH2粗品溶于213.6ml水中，12NHCL調節pH=l_2;
f.體系加入213.6ml丙酮結晶，過濾烘干得到H-SER-NH2.HCL 71g精品，得率78.8%。經紅外、核磁確認結構正確，見圖1、圖2。
[0018]實施例4
a.將10g642.76nmol H-Ser-Ome.HCL 溶于500ml甲醇中；
b.將36.07g642.76nmol KOH在 10°C下溶于500ml甲醇中；
c.將b步驟產物在O0C下緩慢加入到a步驟產物中，過濾得到H-SER-OMe甲醇溶液；
d.體系c中通入干燥氨氣至飽和，反應72小時之后濃縮至干得到H-SER-NH272.3g粗品;
e.H-SER-NH2粗品溶于289.2ml水中，12NHCL調節pH=l_2;
f.體系加入289.2ml丙酮結晶，過濾烘干得到H-SER-NH2.HCL 63g精品，得率70%。經紅外、核磁確認結構正確，見圖1、圖2。
【主權項】
1.一種絲氨酸酰胺鹽酸鹽的合成方法，其特征是包括以下步驟: 一，H-SER-OMe.HCL 溶于甲醇； 二，將KOH溶于甲醇； 三，將KOH甲醇溶液加入到H-SER-OMe.HCL甲醇溶液中，過濾得到H-SER-OMe甲醇溶液； 四，體系中通入干燥氨氣至飽和，反應之后濃縮至干得到H-SER-NH2粗品； 五，H-SER-NH2粗品溶于2-4倍體積量水中，HCL調節pH=l_2 ； 六，體系加入丙酮結晶得到H-SER-NH2.HCL精品。2.根據權利要求1所述的一種絲氨酸酰胺鹽酸鹽的合成方法，其特征是所述第一步反應，在室溫下H-SER-OMe.HCL溶于5倍體積量甲醇。3.根據權利要求1所述的一種絲氨酸酰胺鹽酸鹽的合成方法，其特征是所述第二步反應，在1 °C下將KOH溶于5倍體積量甲醇。4.根據權利要求1所述的一種絲氨酸酰胺鹽酸鹽的合成方法，其特征是所述第三步反應，在O °C下將KOH甲醇溶液加入到H-SER-OMe.HCL甲醇溶液中。5.根據權利要求1所述的一種絲氨酸酰胺鹽酸鹽的合成方法，其特征是所述第四步反應72小時。6.根據權利要求1所述的一種絲氨酸酰胺鹽酸鹽的合成方法，其特征是所述第五步反應，H-SER-NH2粗品溶于2倍量水中，12N HCL調節pH= 1-2。
【專利摘要】本發明涉及一種絲氨酸酰胺鹽酸鹽的合成方法。主要解決了現有制備方法存在的步驟較多以及很難處理的技術問題的。本發明的技術方案為：一種絲氨酸酰胺鹽酸鹽的合成方法，其特征是包括以下步驟：一，在室溫下H-SER-OMe.HCL溶于甲醇。二，將KOH溶于甲醇。三，將KOH甲醇溶液加入到H-SER-OMe.HCL甲醇溶液中，過濾得到H-SER-OMe甲醇溶液。四，體系中通入干燥氨氣至飽和，反應之后濃縮至干得到H-SER-NH2粗品。五，H-SER-NH2粗品溶于2-4倍體積量水中，HCL調節pH=1-2。六，體系加入丙酮結晶得到H-SER-NH2.HCL精品。本發明提供了規模化生產H-SER-NH2.HCL的方法。
【IPC分類】C07C227/18, C07C227/00, C07C229/22
【公開號】CN105646252
【申請號】
【發明人】徐紅巖, 林崔建, 朱廠俊, 馬瑛
【申請人】吉爾生化（上海）有限公司, 上海吉爾多肽有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年2月25日