一種曲馬胺化合物及其合成方法
【技術領域】
[0001 ]本發明涉及天然產物合成技術領域，具體而言，涉及一種曲馬胺化合物及其合成 方法。
【背景技術】
[0002] 曲馬胺（八8卩6作:111〇1]1&『&8111；[116八）1^-八8卩&1'1:;[0&(^(1，1^-[(210-2-[[(210-2-amin0-2-carboxyethyl ]amino ]-2_carboxyethyl ]_，Cas: 3484-65-9。曲馬胺是一種天然產 物，現有技術中能夠在土壤微生物中提取出曲馬胺。曲馬胺具有天然抗菌活性，能夠抑制細 菌中的酶(新德里金屬酶New Delhi metall〇-0-lactamase 1，NDM_1、等），進而殺死細菌， 對于超級細菌也有極佳的抑制作用。曲馬胺能夠作為一種天然的抗菌素添加劑，具有廣泛 的應用前景。
[0003] 但是目前僅依靠從土壤微生物中分離提取曲馬胺，來源有限且產量低。此外，曲馬 胺分子具有多種手性結構，不同手性結構的抗菌性質及活性是不同的，依靠從微生物中分 離提取曲馬胺難以有針對性的獲得具有特殊手性結構的曲馬胺產品。目前，現有技術中還 沒有曲馬胺的易于工業化的產率較高的合成方法。
[0004] 有鑒于此，特提出本發明。
【發明內容】
[0005] 本發明的第一目的在于提供一種采用所述的曲馬胺化合物的合成方法合成得到 的曲馬胺化合物，所得的曲馬胺化合物具有天然抗菌活性，能夠抑制多種細菌，對超級細菌 也具有極佳的抑制作用。
[0006] 本發明的第二目的在于提供所述的一種曲馬胺化合物的合成方法，所述的曲馬胺 化合物的合成方法工藝簡單，反應條件溫和，產率較高，易于實現工業化生產，能夠選擇性 的合成具有特殊手性結構的曲馬胺化合物分子。
[0007] 為了實現本發明的上述目的，特采用以下技術方案：
[0008] 采用權利要求上述的一種曲馬胺化合物的合成方法合成得到的一種曲馬胺化合 物，所述曲馬胺化合物的結構式如下：
[0010] 本發明曲馬胺化合物具有特殊手性結構，具有天然抗菌活性，能夠抑制多種細菌， 對超級細菌也具有極佳的抑制作用。
[0011] 優選地，所述曲馬胺化合物的結構式為如下結構式中的一種或多種：
[0013]進一步優選地，所述曲馬胺化合物的結構式如下：
[00?5]上述的一種曲馬胺化合物的合成方法，將Garner ' s醛逐次連接門冬氨酸，每次連 接之后分別將羥基氧化為羧基。
[0016]本發明曲馬胺化合物的合成方法工藝簡單，通過將Garner ' s醛逐次連接門冬氨 酸，之后在分別將羥基氧化為羧基即可得到所需特殊手性結構的曲馬胺化合物。
[0017]優選地，所述的曲馬胺化合物的合成路線如下：
[0018]
[0019] 優選地，所述Ri、R2、R3分別為保護基，進一步優選地，所述RABOC，R2為Bn或t-Bu， R3 為Cbz。
[0020]優選地，所述的曲馬胺化合物的合成方法，包括如下步驟：
[0021 ] (1)將N-RrL/D-絲氨酸甲酯溶于溶劑中，依次加入2，2-二甲氧基丙烷和三氟化硼 乙醚，反應得到化合物2;
[0022] (2)向四氫鋰鋁溶液中，滴加步驟(1)所得化合物2溶液，反應得到化合物3;
[0023] (3)將步驟(2)所得化合物3溶于溶劑中，加入TCCA，接著慢慢滴加 TEMPO溶液，反應 得到化合物4;
[0024] (4)將化合物4、化合物5、醋酸鈉溶于溶劑中，加入氰基硼氫化鈉，反應得到化合物 6；
[0025] (5)將化合物6、碳酸氫鈉加入到溶劑中，滴加 R3C1溶液，反應得到化合物7;
[0026] (6)將化合物7溶于溶劑中，加入對甲基苯磺酸一水合物反應得到化合物8;
[0027] (7)將化合物8加入到溶劑中，加入溴化鈉和TEMPO，接著再加入TCCA，反應得到化 合物9;
[0028] (8)將化合物9、碳酸鉀和溴代R2加入到溶劑中，反應得到化合物10;
[0029] (9)將化合物10溶于溶劑中，加入三氟乙酸，反應得到化合物11;
[0030] (10)將化合物11、化合物4、醋酸鈉溶于溶劑中，加入氰基硼氫化鈉，反應得到化合 物12;
[0031 ] (11)將化合物12、碳酸氫鈉加入溶劑中，滴加 R3C1溶液，反應得到化合物13;
[0032 ] (12)將化合物13溶于溶劑中，加入對甲基苯磺酸一水合物，反應得到化合物14;
[0033] (13)將化合物14、飽和碳酸氫鈉水溶液加入到溶劑中，加入溴化鈉和TEMPO，再加 入TCCA，反應得到化合物15;
[0034] (14)將化合物15溶于乙醇中，加入苯甲醚和三氟甲烷磺酸，反應得到一種曲馬胺 化合物。
[0035] 本發明曲馬胺化合物的合成方法工藝簡單，條件溫和，能夠選擇性地合成具有特 定手性結構的曲馬胺化合物。
[0036] 優選地，步驟（1)中所述N-RrL/D-絲氨酸甲酯、2，2-二甲氧基丙烷和三氟化硼乙 醚的摩爾比為 30-60:300-500:2-3 · 6，優選為40-50:350-450:2 · 4-3 · 2，進一步優選為 45 · 6: 400:2.8〇
[0037]優選地，步驟(1)中所述溶劑為丙酮。
[0038] 優選地，步驟（1)中的反應溫度為10-40 °C，反應時間為1.5-3.5小時，優選反應溫 度為20-30°C，反應時間為2-3小時，進一步優選反應溫度為25°C，反應時間為2.5小時。 [0039]優選地，步驟（1)反應結束后，向反應液中加入三乙胺淬滅反應，然后減壓蒸除溶 劑，加入乙醚和飽和碳酸氫鈉溶液分層。水相用乙醚萃取，有機相合并，用無水硫酸鈉干燥， 減壓蒸除溶劑，得到化合物2。
[0040] 優選地，步驟(2)中所述四氫鋰鋁和化合物2的摩爾比為0.5-1.5:0.5-1.5，優選為 0.8-1.2:0.8-1.2，進一步優選為1:1。
[0041] 優選地，步驟（2)中四氫鋰鋁溶液為四氫鋰鋁的無水乙醚懸濁液，化合物2溶液為 化合物2的乙醚溶液。
[0042] 優選地，步驟(2)中的反應溫度為10_40°C，反應時間為2-6小時，優選反應溫度為 20-30°C，反應時間為3-5小時，進一步優選反應溫度為25°C，反應時間為4小時。
[0043]優選地，步驟(2)反應結束后，冰水浴下，向反應液中加入乙酸乙酯淬滅反應，逐滴 加入飽和碳酸氫鈉溶液，至無固體生成，加入無水硫酸鈉，攪拌。抽濾，固體用乙酸乙酯清 洗。合并濾液減壓濃縮，殘留物經柱層析純化，得到化合物3。
[0044] 優選地，步驟(3)中所述化合物3、TCCA和TEMPO的摩爾比為4-12:4-14:0.05-0.13， 優選為 6-10:6-12:0.07-0.11，進一步優選為8.66:8.9:0.09。
[0045] 優選地，步驟(3)中所述溶劑為二氯甲烷。
[0046] 優選地，步驟(3)中的反應溫度為-10-10°C，反應時間為0.2-0.8小時，優選反應溫 度為-5-5°C，反應時間為0.3-0.7小時，進一步優選反應溫度為0°C，反應時間為0.5小時。
[0047] 優選地，步驟(3)反應結束后，反應液直接經柱層析，濃縮得到化合物4。
[0048] 優選地，步驟(4)中所述化合物4、化合物5、醋酸鈉和氰基硼氫化鈉的摩爾比為5_ 15:10-20 :30-70:10-30,優選為8-12:12-18:40-60:15-25,進一步優選為 10.04:15.06: 50.2：20.08〇
[0049] 優選地，步驟(4)中所述溶劑為甲醇。
[0050] 優選地，步驟(4)中的反應溫度為10-40°C，反應時間為8-16小時，優選反應溫度為 20-30°C，反應時間為10-14小時，進一步優選反應溫度為25°C，反應時間為12小時。
[0051 ]優選地，步驟(4)反應結束后，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，濃縮除去大 部分的溶劑，用乙酸乙酯萃取。合并有機相，經無水硫酸鈉干燥后，柱層析得到化合物6。 [0052] 優選地，步驟(5)中所述化合物6、碳酸氫鈉和R3C1的摩爾比為2-10:10-24: 2-12， 優選為 4-8:15-19:6-8，進一步優選為5 · 7:17 · 1:6 · 84。
[0053]優選地，步驟(5)中所述溶劑為丙酮和水的混合溶劑，所述的混合溶劑中丙酮和水 的體積比為ο. 5-4:1，優選為1-3:1，進一步優選為2: