抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝的制作方法
【專利說明】 抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝
[0001]
技術領域
[0002]本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝。
[0003]
【背景技術】
[0004]美法侖為抗腫瘤藥，對多發性骨髓瘤有明顯療效，也適用于卵巢癌。在目前抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝中，工藝流程不易于實施，生成的抗腫瘤藥物美法侖成品純度低，反應物單程轉化率低，制作工序復雜，生產效率低而且成本造價高，不適合大規模生產。
[0005]
【發明內容】
[0006]為了克服現有技術領域存在的上述技術問題，本發明的目的在于，提供一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，本發明不僅制作工序簡單、提高工作效率，而且生成的抗腫瘤藥物美法侖產品純度大，適合工業化生產。
[0007]本發明提供的抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，包括以下步驟:
(1)酯化反應:將原料L-4-硝基苯丙氨酸和無水乙醇混合，向得到的原料混合物中加入氯化劑，加熱回流進行反應，得到L-4-硝基苯丙氨酸乙酯；
(2)氨基保護反應:用溶劑和三乙胺溶解步驟(I)得到的L-4-硝基苯丙氨酸乙酯，向所得的反應溶液中加入二碳酸二叔丁酯進行反應，所得反應液依次用鹽酸溶液和水洗滌來分出有機相，干燥有機相，得到N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯；
(3)還原反應:用溶劑溶解步驟(2)所得產物，得到的混合溶液置入反應器中，向反應器中加入催化劑后，再通入氫氣反應，得到的N-叔丁氧羰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯；
(4)羥乙基化反應:用醋酸溶液溶解步驟(3)所得產物，得到的混合溶液中加入環氧乙烷進行反應，再將所得反應液中未反應的環氧乙烷除去，向其中加入氯仿進行萃取，分出氯仿層，水洗并干燥氯仿層，得到4-[雙(2-羥乙基)_氨基]-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酉旨；
(5)氯化反應:用溶劑溶解步驟(4)得到的產物，向所得溶液中加入氯化劑進行反應，得到4_[雙(2-氯乙基)-氨基]-N_叔丁氧撰基-L-苯丙氨酸乙酯；
(6)脫保護反應:將步驟(5)所得產物與鹽酸溶液混合，所得的混合溶液加熱回流進行反應，得到的反應液用烴類溶劑或酯類溶劑或烴類和酯類的混合溶劑洗，再用活性碳脫色至無色，調節所得溶液的PH值在3?4后過濾，得到4-[雙(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸固體，即美法侖。
本發明提供的抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其有益效果在于，克服了現有技術制備抗腫瘤藥物美法侖工藝過程中工序較多，工作量大的問題，提高了工作效率；提高了反應物的單程轉化率和生成物的產率。
[0008]
【具體實施方式】
[0009]下面結合一個實施例，對本發明提供的抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝進行詳細的說明。
實施例
[0010]本實施例的抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，包括以下步驟:
(1)酯化反應:將原料L-4-硝基苯丙氨酸和無水乙醇混合，向得到的原料混合物中加入氯化劑，加熱回流進行反應，得到L-4-硝基苯丙氨酸乙酯；
(2)氨基保護反應:用溶劑和三乙胺溶解步驟(I)得到的L-4-硝基苯丙氨酸乙酯，向所得的反應溶液中加入二碳酸二叔丁酯進行反應，所得反應液依次用鹽酸溶液和水洗滌來分出有機相，干燥有機相，得到N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯；
(3)還原反應:用溶劑溶解步驟(2)所得產物，得到的混合溶液置入反應器中，向反應器中加入催化劑后，再通入氫氣反應，得到的N-叔丁氧羰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯；
(4)羥乙基化反應:用醋酸溶液溶解步驟(3)所得產物，得到的混合溶液中加入環氧乙烷進行反應，再將所得反應液中未反應的環氧乙烷除去，向其中加入氯仿進行萃取，分出氯仿層，水洗并干燥氯仿層，得到4-[雙(2-羥乙基)_氨基]-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酉旨；
(5)氯化反應:用溶劑溶解步驟(4)得到的產物，向所得溶液中加入氯化劑進行反應，得到4_[雙(2-氯乙基)-氨基]-N_叔丁氧撰基-L-苯丙氨酸乙酯；
(6)脫保護反應:將步驟(5)所得產物與鹽酸溶液混合，所得的混合溶液加熱回流進行反應，得到的反應液用烴類溶劑或酯類溶劑或烴類和酯類的混合溶劑洗，再用活性碳脫色至無色，調節所得溶液的PH值在3后過濾，得到4-[雙(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸固體，即美法侖。
抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，無需繁瑣的反應后處理，工序簡單可行，而且對環境友好無污染，反應條件溫和，實現了產品的工業化生產。
【主權項】
1.一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征在于:所述方法包括以下步驟: (1)酯化反應:將原料L-4-硝基苯丙氨酸和無水乙醇混合，向得到的原料混合物中加入氯化劑，加熱回流進行反應，得到L-4-硝基苯丙氨酸乙酯； (2)氨基保護反應:用溶劑和三乙胺溶解步驟(I)得到的L-4-硝基苯丙氨酸乙酯，向所得的反應溶液中加入二碳酸二叔丁酯進行反應，所得反應液依次用鹽酸溶液和水洗滌來分出有機相，干燥有機相，得到N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯； (3)還原反應:用溶劑溶解步驟(2)所得產物，得到的混合溶液置入反應器中，向反應器中加入催化劑后，再通入氫氣反應，得到的N-叔丁氧羰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯； (4)羥乙基化反應:用醋酸溶液溶解步驟(3)所得產物，得到的混合溶液中加入環氧乙烷進行反應，再將所得反應液中未反應的環氧乙烷除去，向其中加入氯仿進行萃取，分出氯仿層，水洗并干燥氯仿層，得到4-[雙(2-羥乙基)_氨基]-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酉旨； (5)氯化反應:用溶劑溶解步驟(4)得到的產物，向所得溶液中加入氯化劑進行反應，得到4_[雙(2-氯乙基)-氨基]-N_叔丁氧撰基-L-苯丙氨酸乙酯； (6)脫保護反應:將步驟(5)所得產物與鹽酸溶液混合，所得的混合溶液加熱回流進行反應，得到的反應液用烴類溶劑或酯類溶劑或烴類和酯類的混合溶劑洗，再用活性碳脫色至無色，調節所得溶液的PH值在3?4后過濾，得到4-[雙(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸固體，即美法侖。
【專利摘要】本發明公開了一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，包括以下步驟：(1)酯化反應；(2)氨基保護反應；(3)還原反應；(4)羥乙基化反應；(5)氯化反應；(6)脫保護反應。本發明采用氯化劑和無水乙醇保護羧基，二碳酸二叔丁酯保護氨基，再經加氫還原、羥乙基化、氯化、鹽酸溶液水解得到美法侖。此發明具有成本低、反應條件溫和、毒性低、工藝操作方便、收率高以及適合工業化生產的優點。
【IPC分類】C07C227/20, C07C227/18, C07C229/42
【公開號】CN105646258
【申請號】
【發明人】張晶
【申請人】青島首泰農業科技有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2014年11月10日