一種n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及N, N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法。
【背景技術】
[0002] N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯是用作喹諾酮類藥物的中間體，尤其是制備鹽酸環丙沙 星的重要中間體。鹽酸環丙沙星是一類抗菌藥，用于敏感菌引起的泌尿生殖系統感染，呼吸 道感染，包括敏感革蘭陰性桿菌所致支氣管感染急性發作及肺部感染。胃腸道感染，由志賀 菌屬、沙門菌屬、產腸毒素大腸埃希菌、親水氣單胞菌、副溶血弧菌等所致。另可治療傷寒骨 和關節感染，皮膚軟組織感染，敗血癥等全身感染。目前鹽酸環丙沙星已經成為基藥，其用 量不斷增加，經濟效益和社會效益顯著。鹽酸環丙沙星目前的工藝在安全、環保及生產效率 方面都存在著很大的問題，以N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯和2,4_二氯-5-氟苯甲酰氯為主 原料的新工藝不僅克服了舊工藝的缺點，而且使得總成本有大幅的下降，具有良好的工業 前景。
[0003] 綜合國內外的文獻報道，已有多種N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成工藝路線：
[0004] W02006/15842A1中采用甲酸乙酯和乙酸乙酯在鈉氫存在下，縮合生成甲酰基乙 酸乙酯鈉鹽，再與二甲胺鹽酸鹽反應制得N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯。該方法使用鈉氫為 堿，收率低且鈉氫價格高，同時鈉氫遇水會爆炸，因此在生產前的前置準備需要在生產環境 上做完整的除水干燥。同時也要妥善處理使用過的袋子等，有沾過鈉氫的設備，尤其在反 應時會產生氫氣，存在一定的安全隱患，難以工業化生產。
[0005] W02000000460、CN101293850A以丙烯酸乙酯或丙二酸二乙酯先與氫氧化鉀生成單 鉀鹽，再與DMF-硫酸二甲酯縮合反應制得N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯。該方法需要兩步，中 間過程制備單鉀鹽難以控制且使用到劇毒品硫酸二甲酯，安全性差。
[0006] US5446192報道了硫酸二甲酯與DMF制得亞胺絡合物，經與二甲胺反應生成二甲 胺取代的亞胺絡合物，再與叔丁醇鉀反應得到Bredereck' s試劑，最后與乙酸乙酯反應制 備N，N-二甲氨基丙稀酸乙酯。該方法中最后一步Bredereck' s試劑與乙酸乙酯需要在高 溫高壓條件下反應20小時，反應條件苛刻，原料硫酸二甲酯毒性大，安全性差。
[0007] EP388744、US5030747以一氧化碳為原料，高壓下與乙酸乙酯反應生成甲酰基乙酸 乙酯的鈉鹽，再與二甲胺鹽酸鹽反應制得N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯。該方法操作簡單，原 料易得，成本低，但是在第二步反應過程中，由于中間體甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽在溶劑中的 溶解度差，導致物料流動性差，不易工業化操作。
[0008] CN103833565以一氧化碳、乙酸乙酯和二甲胺為原料，一定溫度和壓力下通過"一 鍋法"制備N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯。該方法是在前兩個專利的基礎上稍作改進，但一鍋 法產生的母液非常粘稠，難以后處理；且會產生很多副產品如N，N-二甲基甲酰胺及N，N-二 甲基乙酰胺等。
[0009] 以丙炔酸乙酯與芐基二甲胺在溴化鋅催化下，乙腈溶劑中反應制備N，N-二甲氨 基丙稀酸乙酯（Tetrahedron Letters，2004,46(l)，69) ;DMF和乙氧基乙炔在三氟化硼的 催化下制備 N，N-二甲氨基丙稀酸乙酯（Recueil des Travaux Chimiques des Pays-BAS， 1966,85,929);三聚氯氰與六分子的DMF反應生產Gold's試劑，再與乙酸乙酯在醇鈉作用 下制備 N，N_ 二甲氨基丙稀酸乙酯（Synthetic Communications，1982,12 (2)，939)等，這些 工藝路線都存在反應時間苛刻，產率低，原料價格高，采購較困難的問題，難以大規模生產。
【發明內容】
[0010] 為克服現有技術存在的上述問題，本發明提供了一種N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯 的制備方法。其避免使用昂貴及毒性大的原材料，工藝簡單，易操作，兩步法使得各種雜質 的含量降到最低，提高了的主反應的轉化率；通過調整混合溶劑的比例來降低反應體系的 粘稠度，使得工藝更容易放大，適合大規模的工業化生產。
[0011] -種N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的制備方法，其步驟如下
[0012] (1)乙酸乙酯和一氧化碳在乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑介質中，催化劑作用下反 應得到甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽；催化劑為乙醇鈉或甲醇鈉，催化劑與原料乙酸乙酯的摩爾 比為1 :1~2. 5 :1，溶劑乙酸乙酯與乙醇的質量比為1 :1~3 :1 ;
[0013] (2)甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽加入到乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑后，再與二甲胺鹽 反應制得N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯；乙酸乙酯與乙醇的質量比為1 :1~3 :1。
[0014] 所述的步驟（2)中二甲胺鹽為二甲胺鹽酸鹽，二甲胺碳酸鹽，二甲胺硫酸鹽，二甲 胺磷酸鹽，二甲胺鹽與乙酸乙酯的摩爾比為1 :1~2 :1。
[0015] 所述的步驟（1)中反應壓力為2~4MPa，反應溫度為30~80°C，反應時間為2~ 8h〇
[0016] 所述的步驟（2)中反應壓力為2~4MPa，反應溫度為0~60°C，反應時間為2~ 8h〇
[0017] 所述的步驟（1)具體步驟為，在高壓釜中加入乙酸乙酯，甲醇鈉或乙醇鈉及乙酸 乙酯和乙醇的混合溶劑，關閉高壓釜，開動攪拌，氮氣置換，然后充入一氧化碳，升溫反應， 得到中間體甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽。
[0018] 所述的步驟（2)具體步驟為，甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽及乙酸乙酯和乙醇的混合溶 劑，攪拌，分批加入二甲胺鹽，反應得到N，N_二甲氨基丙烯酸乙酯。
[0019] 所述的步驟（1)中催化劑與原料乙酸乙酯的摩爾比為2 :1，乙酸乙酯與乙醇的質 量比為2.2 :1。
[0020] 所述的步驟（2)中催化劑與乙酸乙酯的摩爾比為2 :1，乙酸乙酯與乙醇的質量比 為 2. 2 :1〇
[0021] 本工藝路線共兩步，如圖4所示，乙酸乙酯、一氧化碳、乙醇在一定溫度、一定壓力 下反應得到甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽，然后調整乙酸乙酯和乙醇的比例后，再與二甲胺鹽反 應制得N，N_二甲氨基丙烯酸乙酯。整個工藝路線原料便宜易得，溶劑易回收，成本低，工藝 簡單，操作方便，產品純度高，總收率高。
[0022]
[0023] 有益效果：
[0024] 1、工藝分兩步先制備甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽，然后將反應體系中的一氧化碳置換 干凈再與二甲胺鹽反應，有效降低了體系中雜質的含量；
[0025] 2、由于中間體甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽是固體，在體系中的濃度高，導致其流動性 差，本工藝在第二步反應中通過調整混合溶劑的比例，增加中間體的溶解度，大幅降低了反 應體系的粘稠度，使得工藝更容易放大，適合大規模的工業化連續生產；
[0026] 3、整個工藝原材料便宜易得，溶劑容易回收，且兩步反應的總收率高達90%，產品 純度99. 5%。
【附圖說明】
[0027] 圖1本發明實施例1中N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的純度
[0028] 圖2為本發明中間體甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽的氫譜圖
[0029] 圖3本發明實施例1中N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯的氫譜圖 圖4本發明的工藝路線 【具體實施方式】
[0031] 實施例1
[0032] 步驟1 :在高壓爸中加入乙酸乙酯（88g，lmol)，乙醇鈉（68g，lmol)及440g的混合 溶劑（乙酸乙酯/乙醇=1 :1)，關閉高壓釜，開動攪拌，氮氣置換，然后充入3. 0ΜΡ的一氧 化碳，升溫到40°C。該溫度和壓力下，反應4小時，降溫，泄壓，出料，得到中間體甲酰基乙酸 乙酯的鈉鹽。
[0033] 步驟2 :在三口燒瓶中加入中間體甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽及176g混合溶劑（乙酸 乙酯/乙醇=1 :1)，開動攪拌，l〇°C分批加入二甲胺鹽酸鹽（82g，lmol)，溫度控制在10°C， 反應4小時后，過濾，濾液濃縮至無溶劑蒸出，得到粗產品，精餾，收集86°C (186Pa)餾分，得 到129g的無色液體，總收率為90%。
[0034] 實驗結果如下：
[0035] (1)產品純度（GC) :99· 7%見圖 1
[0036] (2)? NMR
[0037] 中間體（D20, 300M):見圖 2
[0038] 產品（CDC13, 300M):見圖 3
[0039] 實施例2
[0040] 步驟1 :在高壓釜中加入乙酸乙酯（70g，0.79mol)，乙醇鈉（652g，0.952mol)及 210g的混合溶劑（乙酸乙酯/乙醇=1. 5 :1)，關閉高壓釜，開動攪拌，氮氣置換，然后充入 2. 0ΜΡ的一氧化碳，升溫到50°C。該溫度和壓力下，反應3小時，降溫，泄壓，出料，得到中間 體甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽。
[0041] 步驟2 :在三口燒瓶中加入中間體甲酰基乙酸乙酯的鈉鹽及210g混合溶劑（乙酸 乙酯/乙醇=1.5 :1)，開動攪拌，20°C下分