高純度4-(丁氨基)-苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯鹽酸鹽的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物，具體涉及藥物制備，尤其涉及一種高純度4-( 丁氨基）-苯甲 酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽的制備方法。
【背景技術】
[0002] 4-( 丁氨基）_苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽，臨床上主要用于粘膜表面麻 醉、傳導阻滯麻醉、硬膜外麻醉和蛛網膜下腔麻醉；也用于眼科表面麻醉，優點是不損傷角 膜上皮，不升高眼內壓，作用迅速，1~3分鐘即生效。該產品作為注射給藥的藥物，用藥的 安全性尤為重要，因此制備出高純度、低雜質的產品成為國內外制藥企業關注的重點。但 是，由于現有產品在溶液狀態下不穩定，例如當pH = 7時，120度滅菌lOmin鹽酸丁卡因即 分解50%以上。因此，鹽酸丁卡因水針劑從50年代至今均為醫院自配制劑使用。另外，鹽 酸丁卡因水針劑不穩定，宜新鮮配制使用，不適合制藥廠大規模生產。
[0003] 4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽現有的生產工藝過程：
[0004] 在反應鍋內投入鹽酸丁卡因粗品、純化水；緩慢加熱鍋內溫度55~60°C，保溫 30min ；
[0005] 中和：稍冷，慢慢滴入30%液堿，控制滴加溫度50~55°C滴加終點pH值7~11 ;
[0006] 成鹽：向反應鍋內投入乙醇，開啟攪拌，常溫下慢慢滴入30%鹽酸，控制終點pH值 3~6,放入專用塑料桶內，自然冷卻至室溫，送入冷庫于0~5°C冷卻結晶過夜；
[0007] 結晶完畢，甩濾，將鹽酸丁卡因重結晶品倒入離心機內，甩濾15min，濾餅用乙醇洗 滌，出料，得到鹽酸丁卡因重結晶品（潮品）；
[0008] 在溶解鍋內投入批全量鹽酸丁卡因重結晶品，乙醇；攪拌，緩慢加熱至鍋內溫度 55~60°C，保溫30min ;待鹽酸丁卡因重結晶品全溶后，加入活性炭，繼續加熱升溫，回流脫 色30min ;趁熱過濾，脫色液壓入結晶桶，自然冷卻至室溫，送入冷庫于0~5°C冷卻結晶過 夜；
[0009] 將結晶桶從冷庫內移出，將物料甩濾；濾餅用冰乙醇洗滌，得4_( 丁氨基）_苯甲 酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽精品（潮品）。干燥：70-80°C干燥4小時。得到4-( 丁氨 基）_苯甲酸-2_(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽（鹽酸丁卡因）結晶產品純度95.0%-97.0%。
[0010] 但是，由于現有方法制得的產品在溶液狀態下不穩定，例如當pH = 7時，120度滅 菌lOmin鹽酸丁卡因即分解50%以上。因此，鹽酸丁卡因水針劑從50年代至今均為醫院 自配制劑使用。另外，鹽酸丁卡因水針劑不穩定，宜新鮮配制使用，不適合制藥廠大規模生 產。而且，鹽酸丁卡因在液體狀態下，時間越長分解越多，溫度越高分解越快，在有氫離子、 氫氧根離子存在下分解速度呈成倍的增長，產生的雜質含量高，不利于臨床用藥的安全性， 因此，需要改進產品的質量，提高純度。且原工藝使用的時間長，成本能耗高，不利于工業化 大規模生產。
【發明內容】
[0011] 本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計操作簡單，低成本， 適于生產高純度4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽（鹽酸丁卡因）的精制 方法。
[0012] 本發明方法以4_( 丁氨基）_苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽粗品為原料，與 氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉任何一種堿液中和得4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙 酯（丁卡因），經溶解脫色后，再與氯化氫成鹽，結晶后得到高純度的4-( 丁氨基）-苯甲 酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽。產品的純度為99.0%-100.0%。
[0013] 本發明方法包括下列步驟：
[0014] (1)中和：
[0015] 反應鍋內投入4_( 丁氨基）_苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽粗品，純化水（用 量為4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽粗品的5~8倍W/W)，冷卻降溫； 滴入液堿，滴加終點pH值7~11 ;甩濾，濾餅用冰水洗滌，甩干；
[0016] (2)溶解脫色：
[0017] 反應鍋內投入乙醇（用量為4_( 丁氨基）_苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽 粗品的1. 1~1.5倍W/W)，把上步物料溶于乙醇中，加藥用炭（用量為4-( 丁氨基）-苯甲 酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽粗品的1 %~5% W/W)，攪拌脫色，壓濾至成鹽鍋中；
[0018] (3)成鹽：
[0019] 向脫色液中滴加氯化氫/乙醇溶液（氯化氫/乙醇=1 : 1V/V)，控制溶液終點pH 值3. 0~6. 0 ;將料液放入結晶桶內，送入冷庫結晶-8~-20°C過夜；甩濾，干燥（50~60°C 干燥3-5小時）得高純度4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽成品。
[0020] 本發明所述高純度4-(丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽的制備方法， 所述步驟（1)滴加液堿溫度為〇~10°c ;所述液堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鈉的水溶 液（液堿的濃度5-10%W/W);堿與4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽粗品 的摩爾比為1. 05-1. 1 :1。
[0021] 本發明制備方法所述步驟（2)所述乙醇（用量為4_( 丁氨基）_苯甲酸-2-(二甲 氨基）乙酯鹽酸鹽粗品1. 1~1. 5倍W/W);攪拌脫色的溫度為5~15°C。
[0022] 本發明制備方法所述步驟（3)所述滴加氯化氫/乙醇溶液時，溫度為5~15°C，終 點pH值3. 0~6. 0,結晶溫度-8~-20°C。
[0023] 本發明制備方法所述步驟（3)氯化氫與4-( 丁氨基）_苯甲酸-2-(二甲氨基）乙 酯鹽酸鹽粗品的摩爾比為1. 05-1. 1。
[0024] 本發明制備方法簡便，操作步驟少，所需設備簡單；原料易得，產品質量好、純度 高，雜質含量低，產品安全性高，適于工業大規模生產，有較大的應用價值。
【具體實施方式】
[0025] 實施例1制備高純度4_( 丁氨基）_苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽
[0026] (1)中和
[0027] 在反應鍋內投入100kg4_( 丁氨基）_苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽粗品、 600kg純化水，攪拌；降溫至鍋內溫度0°C ;滴入10%氫氧化鈉水溶液140kg，控制滴加溫度 〇°C，滴加終點pH值9,滴加完畢甩濾，濾餅用冰水浸沒洗滌，甩干；
[0028] (2)脫色
[0029] 反應鍋內投入110kg乙醇，把上步物料溶于乙醇中，加0. 5kg藥用炭，10°C條件下 攪拌脫色20min，經鈦棒過濾器（5微米孔徑）壓濾至成鹽鍋中；
[0030] (3)成鹽
[0031] 10°C下慢慢滴入氯化氫/乙醇溶液76kg，控制終點pH值3. 0,滴加時間lh ;送入 冷庫于_8°C結晶過夜；甩濾，50~60°C干燥4小時，得到4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲 氨基）乙酯鹽酸鹽結晶產品76kg，純度為99. 9%。
[0032] 實施例2制備高純度4_( 丁氨基）_苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽
[0033] (1)中和
[0034] 在反應鍋內投入100kg4_( 丁氨基）_苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽粗品、 600kg純化水，攪拌；降溫至鍋內溫度5°C ;滴入5%氫氧化鉀水溶液196kg，控制滴加溫度 5°C，滴加終點pH值7,滴加完畢；甩濾，濾餅用冰水浸沒洗滌，甩干；
[0035] (2)脫色
[0036] 反應鍋內投入110kg乙醇，開啟攪拌，把上步物料溶于乙醇中，加0.5kg藥用炭， 15°C攪拌脫色15min，經鈦棒過濾器（5微米孔徑）壓濾至成鹽鍋中；
[0037] (3)成鹽
[0038] 15°C下慢慢滴入氯化氫/乙醇溶液約76kg，控制終點pH值4. 8,滴加時間lh，；送 入冷庫于-10°C結晶過夜；甩濾，50~60°C干燥5小時，得到4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二 甲氨基）乙酯鹽酸鹽結晶產品75kg，純度為99. 9%。
[0039] 實施例3制備高純度4_( 丁氨基）_苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽
[0040] (1)中和
[0041] 在反應鍋內投入100kg4_( 丁氨基）_苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽酸鹽（鹽酸 丁卡因）粗品、600kg純化水，攪拌；開夾套冰水，降溫至鍋內溫度10°C;滴入10%碳酸鈉水 溶液370kg，控制滴加溫度10°C，滴加終點pH值11，滴加完畢甩濾，濾餅用冰水浸沒洗滌，甩 干；
[0042] (2)脫色
[0043] 反應鍋內投入110kg乙醇，開啟攪拌，把上步物料溶于乙醇中，加0.5kg藥用炭， 5°C條件下攪拌脫色20min，經鈦棒過濾器（5微米孔徑）壓濾至成鹽鍋中；
[0044] (3)成鹽
[0045] 5°C下慢慢滴入氯化氫/乙醇溶液約76kg，控制終點pH值6. 0 ;送入冷庫于_20°C 結晶過夜；甩濾，60~70°C干燥3小時，得到4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯鹽 酸鹽結晶產品72kg，純度為100. 0%
[0046] 實例1-3有關物質檢查結果：
[0047]
[0048] 上表結果顯示本發明方法下制備的產品雜質均符合《中國藥典》2010年版質量 標準及公司內控質量標準（對氨基苯甲酸< 0.05%、對丁氨基苯甲酸< 0. 1%、其他雜質 彡0· 2%、總雜質彡0· 5% )范圍內。
[0049] 而在原工藝條件下制得的產品雜質情況如下表：
[0050]
[0051] 上表結果顯示本發明方法下制備的產品雜質均超出了標準范圍。
[0052] 實施例4制備同實施例1。
[0053] 實施例5制備同實施例2。
[0054] 實施例6制備同實施例3。
[0055] 上述實施例4-6制備的4-( 丁氨基）