一種制備丁卡因的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種局部麻醉藥的制備方法，特別是涉及一種制備丁卡因的方法。
【背景技術】
[0002]丁卡因和鹽酸丁卡因是一種臨床常用的局部麻醉藥。其已公開的制備方法是以苯佐卡因為原料進行合成，步驟較長，污染較大。在CN102731333中公開的方法用對氨基苯甲酸為起始原料，與丁醛形成席夫堿之后在堿性條件下催化加氫得到N-丁基對氨基苯甲酸，再經結晶后在硫酸存在下與N，N-二甲基乙醇胺反應得到丁卡因。
[0003]但是該方法步驟仍然較長，操作麻煩，因此需要開發更為簡便清潔的合成方法。
【發明內容】
[0004]本發明的目的就是針對上述存在的缺陷而提供一種制備丁卡因的方法，依次包括以下步驟:(I)對氨基苯甲酸和正丁醛通過催化還原反應制備N-丁基對氨基苯甲酸；(2)在步驟(I)的反應液過濾后加入氫氧化鈉混合；(3)用氫氧化鈉處理的N-丁基對氨基苯甲酸不經精制、分離直接與N，N_二甲基氯乙胺鹽酸鹽反應制得丁卡因。本發明方法步驟少，操作簡單，更為簡便清潔，丁卡因收率更高。
[0005]本發明的一種制備丁卡因的方法技術方案為，依次包括以下步驟:
(I)對氨基苯甲酸和正丁醛通過催化還原反應制備N-丁基對氨基苯甲酸；
(2 )在步驟(I)的反應液過濾后加入氫氧化鈉混合；
(3)將步驟(2)得到的溶液減壓濃縮至粘稠，再加入甲苯分餾除去乙醇和水，降溫后加入N，N-二甲基氯乙胺鹽酸鹽和碳酸鈉后回流Sh后降溫、過濾、有機層水洗后蒸干得到丁卡因粗品。
[0006]步驟(I)中對氨基苯甲酸和正丁醛的摩爾比是1:1。
[0007]步驟(I)中反應壓力為0.1?0.3Mpa。
[0008]步驟(I)中反應溫度為10?70°C。
[0009]步驟(I)中反應溶劑為甲醇或乙醇。
[0010]步驟(I)中反應溶劑為乙醇。
[0011]步驟(2)具體為，將步驟(I)生成的N-丁基對氨基苯甲酸與催化劑分離再加入氫氧化鈉，對氨基苯甲酸與氫氧化鈉的摩爾比為1:1。
[0012]本發明的一種制備丁卡因的方法有益效果為:本發明用對氨基苯甲酸和丁醛在鈀炭催化下直接進行還原氨化反應，得到的N-丁基對氨基苯甲酸不經精制分離，直接與N，N_二甲基氯代乙胺鹽酸鹽反應，得到丁卡因，精制等步驟得到符合藥品標準的丁卡因和鹽酸丁卡因。省掉現有技術中制備希夫堿的步驟，和精制處理N-丁基對氨基苯甲酸步驟，簡化合成步驟，提高了丁卡因收率，降低了污染。
[0013]【具體實施方式】:
為了更好地理解本發明，下面用具體實例來詳細說明本發明的技術方案，但是本發明并不局限于此。
[0014]實施例1
把50Kg(364.7mol)對氨基苯甲酸和5%鈀炭5Kg和200Kg乙醇投入加氫釜內，攪拌均勻，通入氫氣并升溫至700C，保持氣壓為0.1Mpa加入丁醛26.3Kg(364.7mol)，加完后繼續加氫4h;液相檢測N-丁基對氨基苯甲酸溶液含量>96%，過濾除去鈀炭處理待套用;然后將過濾得到的溶液轉移到另一反應釜，攪拌下加入氫氧化鈉14.6Kg(364.7mol)，溶液開始減壓濃縮至粘稠再加入甲苯600Kg分餾除去乙醇和水，降溫后加入N，N-二甲基氯乙胺鹽酸鹽53Kg(368mol)和碳酸鈉39Kg(367.9mol)后回流8h后降溫、過濾、有機層水洗后蒸干得到丁卡因粗品。經過成鹽、精制步驟得到符合藥品標準的丁卡因和鹽酸丁卡因，總收率>75%。
[0015]實施例2
把50Kg(364.7mol)對氨基苯甲酸和5%鈀炭5Kg和200Kg乙醇投入加氫釜內，攪拌均勻，通入氫氣并降溫至10°(:，保持氣壓為0.31^&加入丁醛26.31^(364.711101)，加完后繼續加氫8h;液相檢測N-丁基對氨基苯甲酸溶液含量>96%，過濾除去鈀炭處理待套用;然后將過濾得到的溶液轉移到另一反應釜，攪拌下加入氫氧化鈉14.6Kg(364.7mol)，溶液開始減壓濃縮至粘稠再加入甲苯600Kg分餾除去乙醇和水，降溫后加入N，N-二甲基氯乙胺鹽酸鹽53Kg(368mol)和碳酸鈉39Kg(367.9mol)后回流8h后降溫、過濾、有機層水洗后蒸干得到丁卡因粗品。經過成鹽、精制步驟得到符合藥品標準的丁卡因和鹽酸丁卡因，總收率>75%。
【主權項】
1.一種制備丁卡因的方法，其特征在于，依次包括以下步驟: (I)對氨基苯甲酸和正丁醛通過催化還原反應制備N-丁基對氨基苯甲酸； (2 )在步驟(I)的反應液過濾后加入氫氧化鈉混合； (3)將步驟(2)得到的溶液減壓濃縮至粘稠，再加入甲苯分餾除去乙醇和水，降溫后加入N，N-二甲基氯乙胺鹽酸鹽和碳酸鈉后回流Sh后降溫、過濾、有機層水洗后蒸干得到丁卡因粗品。2.根據權利要求1所述的一種制備丁卡因的方法，其特征在于，步驟(I)中對氨基苯甲酸和正丁醛的摩爾比是1:1。3.根據權利要求1所述的一種制備丁卡因的方法，其特征在于，步驟(I)中反應壓力為0.I?0.3Mpa04.根據權利要求1所述的一種制備丁卡因的方法，其特征在于，步驟(I)中反應溫度為1?70 cC O5.根據權利要求1所述的一種制備丁卡因的方法，其特征在于，步驟(I)中反應溶劑為甲醇或乙醇。6.根據權利要求1所述的一種制備丁卡因的方法，其特征在于，步驟(I)中反應溶劑為乙醇。7.根據權利要求1所述的一種制備丁卡因的方法，其特征在于，步驟(2)具體為，將步驟(I)生成的N-丁基對氨基苯甲酸與催化劑分離后加入氫氧化鈉，對氨基苯甲酸與氫氧化鈉的摩爾比為1:1。
【專利摘要】本發明公開了一種制備丁卡因的方法，依次包括以下步驟：（1）對氨基苯甲酸和正丁醛通過催化還原反應制備N-丁基對氨基苯甲酸；（2）在步驟（1）的反應液過濾后加入氫氧化鈉混合；（3）用氫氧化鈉處理的N-丁基對氨基苯甲酸不經精制、分離直接與N,N-二甲基氯乙胺鹽酸鹽反應制得丁卡因。本發明方法步驟少，操作簡單，更為簡便清潔，產品收率更高。
【IPC分類】C07C229/60, C07C227/18
【公開號】CN105646261
【申請號】
【發明人】劉浩, 王寅, 孟德勇, 趙會清, 李躍東
【申請人】濟南誠匯雙達化工有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年3月24日