664mol)、水200g、開啟低溫浴槽，冷卻后滴 加170g 98%硫酸（1.699mol)，內溫控制在30°C以下。滴加完畢，繼續攪拌30min。
[0036]將所有料液轉移到另一個更大的玻璃反應瓶中，減壓蒸水，外溫設為110°C，出料 溫度40°C左右，待出水結束后反應出現固化，呈白色固體，提高溫度到150°C，固化2h。
[0037] 加入660g的30 %NaOH(4.950mol)溶液，外溫設為110 °C，進行常壓蒸餾，固體慢慢 溶解，攪拌繼續，T = 80 °C時，2-甲基氮丙啶水溶液出來流入接收釜，量為150毫升左右。
[0038] 最終產物倒入燒杯中用固體氫氧化鈉使得2-甲基氮丙啶與水相分層，以制備無水 2_甲基氮丙啶，燒杯外部用冰水浴冷卻，總共約需氫氧化鈉50g。收集上層2-甲基氮丙啶清 液，再用固體NaOH干燥，氣相色譜分析其純度，純度在98 %左右，收率穩定在78 %左右，不含 有水分，得到無水2-甲基氮丙啶約75g。
[0039] TTMAP 的合成
[0040] 玻璃反應瓶中加入三羥甲基丙烷三丙烯酸酯258(0.084111〇1)、1，2-二氯乙烷158， 開啟攪拌和夾套冷凍，內溫設為5°C，慢慢滴加無水2-甲基氮丙啶15g(0.263mol)，滴加完畢 在20°C攪拌反應12h后進行減壓蒸餾，除去多余的2-甲基氮丙啶和溶劑，得到最后產物 37.3g，收率 95 %。
[0041 ]【實施例1】
[0042]在具有夾套冷凍鹽水冷卻、帶機械攪拌、熱電偶、高位槽滴加裝置的反應釜中，利 用密閉管道加入70%2_甲基氮丙啶水溶液79.2kG(0.971kmol)，再加入1，2_二氯乙烷85kG， 機械攪拌下混合均勻，再加入500g三乙胺，使體系內溫冷卻到0_5°C;隨后滴加90kG三羥甲 基丙烷三丙烯酸酯（0.304kmol)和96kGl，2-二氯乙烷的溶液，控制內溫不超過5°C，滴加完 成繼續在20°C攪拌反應12h;后處理經分液、洗滌、分液、干燥、脫溶劑后得到的產物，即為本 發明的目標產物，得到140kG，收率98.6%。其中，干燥劑采用無水硫酸鎂，減壓濃縮溫度控 制在40°C。
[0043] 【實施例2】
[0044] 在具有夾套冷凍鹽水冷卻、帶機械攪拌、熱電偶、高位槽滴加裝置的反應釜中，利 用密閉管道加入75%2-甲基氮丙啶水溶液811^(1.0641〇11〇1)，再加入三氯甲烷801^，機械攪 拌下混合均勻，再加入500g三乙胺，使體系內溫冷卻到0-5 °C;隨后滴加100kG三羥甲基丙烷 三丙烯酸酯(〇.337kmol)和80kG三氯甲烷的溶液，控制內溫不超過5°C，滴加完成繼續在20 °(：攪拌反應16h;后處理經分液、洗滌、分液、干燥、脫溶劑后得到的產物，即為本發明的目標 產物，得到154kG，收率97.6 %。其中，干燥劑采用無水硫酸鎂，減壓濃縮溫度控制在40°C。
[0045] 【實施例3】
[0046] 在具有夾套冷凍鹽水冷卻、帶機械攪拌、熱電偶、高位槽滴加裝置的反應釜中，利 用密閉管道加入60%2_甲基氮丙啶水溶液1001^(1.0511〇11〇1)，再加入苯751^，機械攪拌下 混合均勻，再加入500g吡啶，使體系內溫冷卻到0-5°C;隨后滴加95kG三羥甲基丙烷三丙烯 酸酯（0.321kmol)和75kG苯的溶液，控制內溫不超過5°C，滴加完成繼續在20°C攪拌反應 14h;后處理經分液、洗滌、分液、干燥、脫溶劑后得到的產物，即為本發明的目標產物，得到 145kG，收率96.6 %。其中，干燥劑采用無水氯化鈣，減壓濃縮溫度控制在45 °C。
[0047]【實施例4】
[0048] 在具有夾套冷凍鹽水冷卻、帶機械攪拌、熱電偶、高位槽滴加裝置的反應釜中，利 用密閉管道加入40%2_甲基氮丙啶水溶液2001^(1.4011〇11 〇1)，再加入甲苯901^，機械攪拌 下混合均勻，再加入500g甲醇鈉，使體系內溫冷卻到0-5 °C;隨后滴加130kG三羥甲基丙烷三 丙烯酸酯（〇.439kmol)和90kG甲苯的溶液，控制內溫不超過5°C，滴加完成繼續在20°C攪拌 反應16h;后處理經分液、洗滌、分液、干燥、脫溶劑后得到的產物，即為本發明的目標產物， 得到200kG，收率97.4%。其中，干燥劑采用分子篩，減壓濃縮溫度控制在45°C。
[0049] 顯然，本發明與現有技術相比較，可以避免使用劇毒的無水2-甲基氮丙啶，工藝操 作性強，收率高，成本低，適合于工業化生產，取得了較好的技術效果。
【主權項】
1. 一種三羥甲基丙烷三[3-(2-甲基氮丙啶基)丙酸酯]的制備方法，包括如下步驟： (1) 將2-甲基氮丙啶水溶液用有機溶劑稀釋，溫度控制在0-5°C，備用； (2) 將三羥甲基丙烷三丙烯酸酯在室溫下用有機溶劑稀釋，備用； (3) 向經有機溶劑稀釋的2-甲基氮丙啶水溶液中加入催化劑； (4) 控制反應體系內溫度為0-5 °C，將(2)中得到的溶液加入(1)和(3)組成的溶液中，進 行邁克爾加成反應，（2)中得到的溶液加入結束后繼續于15-25Γ下攪拌反應12-16h; (5) 反應結束，進行分液操作，分出有機相，再用去離子水洗滌有機相，再次分液，所得 有機相用干燥劑進行干燥后，經過濾收集清液，減壓濃縮清液脫有機溶劑后所得殘余物，即 為三羥甲基丙烷三[3-(2-甲基氮丙啶基)丙酸酯]。2. 根據權利要求1所述三羥甲基丙烷三[3-(2-甲基氮丙啶基）丙酸酯]的制備方法，其 特征在于步驟(1)中2-甲基氮丙啶水溶液的濃度為30%-80%。3. 根據權利要求1所述三羥甲基丙烷三[3-(2-甲基氮丙啶基）丙酸酯]的制備方法，其 特征在于步驟（1)和（2)所述的有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2_二氯乙 烷、苯、甲苯、環己烷、石油醚、正己烷。4. 根據權利要求1所述三羥甲基丙烷三[3-(2-甲基氮丙啶基）丙酸酯]的制備方法，其 特征在于步驟(3)所述的催化劑選自甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、三乙胺、吡啶。5. 根據權利要求1所述三羥甲基丙烷三[3-(2-甲基氮丙啶基）丙酸酯]的制備方法，其 特征在于步驟(5)所述的干燥劑選自無水硫酸鎂、無水氯化鈣、分子篩;步驟(5)所述的減壓 濃縮溫度控制在30-45 °C。6. 根據權利要求1所述三羥甲基丙烷三[3-(2-甲基氮丙啶基）丙酸酯]的制備方法，其 特征在于步驟(4)中三羥甲基丙烷三丙烯酸酯與2-甲基氮丙啶的摩爾比為1:1.001-1.1。7. 根據權利要求1所述三羥甲基丙烷三[3-(2-甲基氮丙啶基）丙酸酯]的制備方法，其 特征在于有機溶劑用量為反應液總質量的25%-60%。8. 根據權利要求1所述三羥甲基丙烷三[3-(2-甲基氮丙啶基）丙酸酯]的制備方法，其 特征在于催化劑用量為反應液總質量的0.05%-0.20%。9. 根據權利要求3所述三羥甲基丙烷三[3-(2-甲基氮丙啶基）丙酸酯]的制備方法，其 特征在于步驟(1)和(2)所述的有機溶劑為1，2_二氯乙烷。10. 根據權利要求4所述三羥甲基丙烷三[3-(2-甲基氮丙啶基）丙酸酯]的制備方法，其 特征在于步驟(3)所述的催化劑為三乙胺。
【專利摘要】本發明涉及一種三羥甲基丙烷三[3-(2-甲基氮丙啶基)丙酸酯]的制備方法，主要解決現有技術中使用劇毒品、收率較低的問題。本發明通過采用一種三羥甲基丙烷三[3-(2-甲基氮丙啶基)丙酸酯]的制備方法，以三羥甲基丙烷三丙烯酸酯、2-甲基氮丙啶水溶液為原料，在有機溶劑體系下，添加催化劑進行邁克爾加成反應，后處理經分液、洗滌、分液、干燥、脫溶劑后得到產物的技術方案較好地解決了上述問題，可用于三羥甲基丙烷三[3-(2-甲基氮丙啶基)丙酸酯]的制備中。
【IPC分類】C07D203/08
【公開號】CN105646317
【申請號】
【發明人】施險峰, 黃曉云, 廖本仁
【申請人】上海華誼（集團）公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年1月18日