一種高純度吲哚的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于有機合成技術領域，涉及一種高純度吲哚的制備方法。
【背景技術】
[0002]吲哚是一種重要的醫藥、農藥中間體，廣泛應用于醫藥、農藥、染料等精細化學品的生產。吲哚在很低的濃度下，吲哚具有類似于花的香味，是許多花香的組成部分，廣泛用于配制各種香精。
[0003]吲哚類化合物具有一系列生物活性。也是一類重要的精細化工產品，廣泛用作有機、染料、醫藥和醫藥中間體，其許多衍生物具有顯著的藥理活性。在臨床醫藥上，其中一些吲哚衍生物已用來治療多種疾病，如癌癥、腫瘤、艾滋病、消炎鎮痛以及病毒性疾病和傳染性疾病。
[0004]吲哚有很多生產方法。
[0005]1.從洗油餾分提取
[0006]在高溫煤焦油中，約含吲哚0.10-0.16%。一般可從煤焦油和洗油餾分提取。將洗油餾分經堿洗、酸洗，得到甲基萘餾分，然后在60塊理論板的高效塔中精餾，切取出225-256°C餾分段，加氫氧化鉀熔融。反應在170-240°C進行2-4h，攪拌至停止冒泡為止。靜置，把下層吲哚鉀放出冷卻，打碎后在低溫下用苯洗滌除油。然后在50-70°C進行水解得到粗吲哚油，將其在20塊理論板的蒸餾塔內蒸餾，取回流比8-10:1，切取塔頂溫度170-256°C餾分，冷卻，結晶、離心過濾，即得精制吲哚。再經過壓榨，使含油量在3%以下，用乙醇重結晶，得純度為99%的精制吲哚。
[0007]2.由鄰氨基乙苯催化脫氫制得
[0008]鄰氨基乙苯在氮氣流中，在硝酸鋁(或三氧化二鋁)存在下，在550°(:脫氫環化，經減壓蒸餾得到二氫吲哚。再在640°C脫氫，得到吲哚。其他的制法還有由鄰硝基甲苯和草酸酯反應，生成鄰硝基苯基丙酮酸然后再制成α-吲哚羧酸，最后與石灰一起干餾而得產品;將苯胺與乙炔在600-650 °C加熱合成吲哚;將鄰羧基苯基甘氨酸經3-羥基-2-吲哚羧酸和吲哚酸而合成吲哚；以濃硝酸或鉻酸氧化靜藍得到吲哚醌，后者與鋅粉進行蒸餾可得吲哚。將混合硝基肉桂酸與10份氫氧化鉀粉末，加鐵肩后加熱將混合物熔化也可得到吲哚。
[0009]吲哚目前主要的合成方法:鄰甲苯胺加甲酸生成N-甲酰基鄰甲苯胺和水，N-甲酰基鄰甲苯胺加入氫氧化鉀在高溫下環合后生成吲哚，最后采用水蒸汽蒸餾，冷卻，過濾，得到剛噪。
[0010]但是，無論是提取吲哚，還是合成吲哚，都或多或少含有主要雜質3-甲基吲哚，3-甲基吲哚(3-methylindole)有糞臭，又名糞臭素(skatole)，濃度高時的氣息令人作嘔，嚴重影響吲哚品質。
[0011 ] 在實際使用過程中需要高純度吲哚，含量2 99.5 %，甚至99.9 %，3_甲基吲哚<
0.5%，甚至0.1%以下。
[0012]由于3-甲基吲哚與吲哚物理化學性質非常相似，一般的物理分離方法如精餾重結晶方法很難把它們徹底分開，本發明的原理是巧妙利用反應過程中吲哚中含有的主要雜質3-甲基吲哚不與亞硫酸氫鈉發生反應，而達到吲哚與3-甲基吲哚的分離目的。可以得到含量2 99.5%，甚至99.9%以上的高純度吲哚。
【發明內容】
[0013]一種高純度吲哚的制備方法，包括以下步驟:
[0014](I)合成2-磺酸鈉吲哚啉:將吲哚粗品溶解于醇類有機溶劑中，加入亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鉀水溶液后于20?30°C反應15-30h，反應結束后反應液經過濾、洗滌、干燥得中間體2-磺酸鈉吲哚啉；
[0015](2)水解:中間體2-磺酸鈉吲哚啉再加入氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液回流12-20h，反應液冷卻析晶，經過濾、洗滌、干燥得高純度吲哚產品。
[0016]其中，步驟(I)中所述亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鉀水溶液，質量濃度為20?30%，添加量為11引噪質量的6?10倍。
[0017]步驟(I)中醇類有機溶劑為甲醇、乙醇、和異丙醇中的至少一種;醇類有機溶劑添加量11引噪重量的I?5倍。
[0018]步驟(2)中氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液的質量濃度為5?15%，添加量為中間體2-磺酸鈉吲噪啉質量的3?5倍。
[0019]步驟(I)中吲哚粗品中含有的雜質不僅僅限制于3-甲基吲哚，也適用于其他不與亞硫酸氫鈉發生反應的雜質。
[0020]本發明是以吲哚為原料，經過與亞硫酸氫鈉加成反應，得到2-磺酸鈉吲哚啉，溶劑洗滌去除雜質，然后加堿水解制得高純度吲哚。在反應過程中吲哚中含有的主要雜質3-甲基吲哚不與亞硫酸氫鈉發生反應，而達到吲哚與3-甲基吲哚的分離目的。本發明在加成反應和水解反應中都使用水為反應介質，溶劑可回收套用，原料成本低，收率高。
【具體實施方式】
[0021]實施例1
[0022]—種高純度吲哚的制備方法，包括以下步驟:
[0023](I)合成2-磺酸鈉吲哚啉:向2000L反應釜中抽入250kg乙醇，開攪拌，投入140kg吲哚粗品，攪拌溶解。開始滴加20 %的亞硫酸氫鈉溶液1400kg，控制滴加時間為2h ο滴加完畢后30°C保溫20h。反應完畢后反應液經抽濾、乙醇洗滌，得大約300kg中間體2-磺酸鈉吲哚啉。
[0024](2)水解:將濾餅轉入堿解釜(濾餅大約300kg)，加水1000L攪拌，然后分批加入氫氧化鈉100kg，升溫蒸出乙醇，內溫95°C以上，保持少量回流20h。降溫至20°C，抽濾離心，用水洗滌濾餅。得到高純度吲哚大約125kg。
[0025]實施例2
[0026]—種高純度吲哚的制備方法，包括以下步驟:
[0027](I)合成2-磺酸鈉吲哚啉:向2000L反應釜中抽入700kg甲醇，開攪拌，投入140kg吲哚，攪拌溶解。開始滴加23 %的亞硫酸氫鉀溶液840kg，控制滴加時間為3h ο滴加完畢后35°C保溫20h。反應完畢后反應液經抽濾、甲醇洗滌，得大約300kg中間體2-磺酸鈉吲哚啉。
[0028](2)水解:將濾餅轉入堿解釜(濾餅大約300kg)，加水1000L攪拌，然后分批加入氫氧化鉀100kg，升溫蒸出甲醇，內溫95°C以上，保持少量回流20h。降溫至20°C，抽濾離心，用水洗滌濾餅。得到高純度吲哚大約120kg。
[0029]實施例3
[0030]—種高純度吲哚的制備方法，包括以下步驟:
[0031](I)合成2-磺酸鈉吲哚啉:向2000L反應釜中抽入250kg乙醇，開攪拌，投入140kg吲哚粗品，攪拌溶解。開始滴加30%的亞硫酸氫鈉溶液900kg，控制滴加時間為2hο滴加完畢后30°C保溫20h。反應完畢后反應液經抽濾、乙醇洗滌，得大約290kg中間體2-磺酸鈉吲哚啉。
[0032](2)水解:將濾餅轉入堿解釜(濾餅大約290kg)，加水1000L攪拌，然后分批加入氫氧化鈉100kg，升溫蒸出乙醇，內溫95°C以上，保持少量回流20小時。降溫至20°C，抽濾離心，用水洗滌濾餅。得到高純度吲哚大約118kg。
【主權項】
1.一種高純度吲哚的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)合成2-磺酸鈉吲哚啉:將吲哚粗品溶解于醇類有機溶劑中，加入亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鉀水溶液后于20?30 °C反應15-30h，反應結束后反應液經過濾、洗滌、干燥得中間體2-磺酸鈉吲哚啉； (2)水解:中間體2-磺酸鈉吲哚啉再加入氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液回流12-20h，反應液冷卻析晶，經過濾、洗滌、干燥得高純度吲哚產品。2.根據權利要求1所述的一種高純度吲哚的制備方法，其特征在于，步驟(I)中所述亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鉀水溶液，質量濃度為20?30%，添加量為吲哚質量的6?10倍。3.根據權利要求1所述的一種高純度吲哚的制備方法，其特征在于，步驟(I)中醇類有機溶劑為甲醇、乙醇、和異丙醇中的至少一種;醇類有機溶劑添加量吲哚重量的I?5倍。4.根據權利要求1所述的一種高純度吲哚的制備方法，其特征在于，步驟(2)中氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液的質量濃度為5?15%，添加量為中間體2-磺酸鈉吲哚啉質量的3?5倍。5.根據權利要求1所述的一種高純度吲哚的制備方法，其特征在于，步驟(I)中吲哚粗品中含有的雜質不僅僅限制于3-甲基吲哚，也適用于其他不與亞硫酸氫鈉發生反應的雜質。
【專利摘要】本發明涉及一種高純度吲哚的制備方法，屬于有機合成技術領域。其是以吲哚為原料，經過與亞硫酸氫鈉加成反應，得到2-磺酸鈉吲哚啉，溶劑洗滌去除雜質，然后加堿水解制得高純度吲哚。主要特征在于反應過程中吲哚中含有的主要雜質3-甲基吲哚不與亞硫酸氫鈉發生反應，而達到吲哚與3-甲基吲哚的分離目的。本發明在加成反應和水解反應中都使用水為反應介質，溶劑可回收套用，原料成本低，收率高。
【IPC分類】C07D209/08
【公開號】CN105646324
【申請號】
【發明人】姜明, 許陳兵, 鮑燁華, 李凱, 顧理群
【申請人】江蘇萬年長藥業有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年3月1日