一種莫西克汀的結晶方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于莫西克汀的技術領域，涉及莫西克汀的結晶過程，具體涉及一種莫西克汀的結晶方法。通過本結晶方法處理后得到的莫西克汀，比莫西克汀粗品的純度提高了5-10%。
【背景技術】
[0002]莫西克汀是一種抗寄生蟲藥，它是由鏈霉菌發酵產生、半合成的、成分單一的大環內酯類藥物，是奈馬菌素的衍生物，廣泛用于藥物和獸醫應用中。美國專利US4988824A、US5106994及中國專利CN101372492A對于莫西克汀的合成、生產及形態學有進一步的說明。
[0003]目前已報道的莫西克汀結晶方法有:
[0004]1.莫西克汀粗品溶解在甲基環己烷中，然后向莫西克汀/甲基環己烷溶液中加入水，經過數天，可以得到白色莫西克汀沉淀。此法耗時長、成本高、對產物純度的提高不顯著。
[0005]2.中國專利CN1626536A中公開的方法:將固體莫西克汀溶解在甲基環己烷中，形成莫西克汀/甲基環己烷溶液，加入正己烷(正庚烷)，緩慢降溫得到莫西克汀沉淀，可以制得94%以上純度的莫西克汀結晶。這種方法使用了甲基環己烷等對莫西克汀溶解度高的溶劑，導致收率較低。
[0006]3.中國專利CN103601735A提供了一種提純莫西克汀的方法:使用正己烷(或正庚烷)溶液降溫結晶提純莫西克汀，結晶需精確控溫，操作復雜，溶劑容易殘留。
【發明內容】
[0007]本發明為解決現有技術中莫西克汀提純效果差，收率低，易殘留大量溶劑造成二次污染的問題，提供了一種莫西克汀的結晶方法，操作簡單，結晶效果好，得到的莫西克汀晶體的純度高、收率高。
[0008]本發明為實現其目的采用的技術方案是:
[0009]—種莫西克汀的結晶方法，包括將莫西克汀粗品溶解在有機溶劑中，然后加入溶析劑析出結晶，以莫西克汀粗品為Ikg計，溶析劑的滴加速度為10-30mL/min。本發明的技術關鍵即在于精確控制滴加溶析劑的滴加速度，滴加速度控制在此范圍內是為了慢速結晶，控制一定的成核速率，使過飽和度控制在1.02-1.05這一范圍內，可保證結晶晶型良好，固體狀態為白色顆粒狀晶體。經過長期的創造性研究總結到:以莫西克汀粗品為Ikg計，若滴加速度低于10mL/min，不會形成晶體，體系自始至終將為均一溶液狀態;若滴加速度快于30mL/min，結晶過程會發生粘稠團狀物，此團狀物將夾雜較多雜質。
[0010]進一步的，以莫西克汀粗品為Ikg計，溶析劑的滴加速度可以為15-25mL/min;換句話說，當莫西克汀粗品為I Og時，溶析劑的滴加速度為0.1-0.3mL/min，進一步的溶析劑的滴加速度可以為0.15-0.25mL/min。
[0011]—種莫西克汀的結晶方法，包括以下步驟:
[0012]A、將莫西克汀粗品溶解在有機溶劑中，30_40°C條件下攪拌至透明，得到莫西克汀溶液；
[0013]B、20_25°C下，將溶析劑滴加到步驟A得到的莫西克汀溶液中，攪拌，至產生結晶，繼續攪拌5_8h，得到結晶；
[0014]C、將步驟B得到的結晶經過過濾、真空干燥，得到莫西克汀晶體。
[0015]莫西克汀粗品的純度286%，低于這個純度的莫西克汀粗品由于純度太低，雖然可以實現結晶提純，但是難度很大，而且結晶提純的效果差，在結晶提純的過程中極易出現溶膠的現象。
[0016]有機溶劑與溶析劑的質量比為1:(2-3)。通過嚴格控制有機溶劑與溶析劑的質量比，在最終體系濃度不變的情況下，經過長期的創造性研究，最終摸索出上述的比例范圍，這樣就同時保證了結晶的產生，操作也更加容易。
[0017]所述有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇或甲基環己烷。
[0018]溶析劑由溶解莫西克汀粗品用的有機溶劑與水、正庚烷、正己烷或石油醚按體積比1:(6-10)混合所得。控制有機溶劑和水、正庚烷、正己烷或石油醚的比例是為了實現“緩慢結晶”這一過程，如果有機溶劑太多了，將不會產生結晶;有機溶劑太少了，體系會迅速產生大量油狀粘稠物，影響結晶質量。
[0019]有機溶劑與莫西克汀粗品的質量比為(1-1.5):1。通過嚴格控制有機溶劑與莫西克汀粗品的質量比，保證了溶解狀態均一穩定，保證莫西克汀溶解狀態好，如果太濃，結晶過早過快出現過飽和狀態，則在滴加溶析劑時難以控制結晶狀態，容易產生油狀物;如果太稀，容易受外界影響，不易結晶。
[0020]步驟B中，20-25 °C下，將溶析劑滴加到步驟A得到的莫西克汀溶液中，以50-80rpm的轉速攪拌，至產生結晶，繼續攪拌5_8h，繼續攪拌的速度控制為10-30rpm。本發明在攪拌結晶時，采用先快后慢的方式進行攪拌，50-80rpm的快速攪拌是為了加速傳熱并使溶液的各部分溫度比較均勻，以促進晶核的產生和晶體的生長，另一方面，一旦出現少量油狀物，可加速油狀物的分散，避免油狀物的產生;后續慢速攪拌更有利于晶體的生長，使結晶的生長速度控制在一定范圍內，晶體顆粒會更大。如果第一次攪拌速度過慢，晶核難以形成，晶體的生長就更無從談;后續的攪拌控制速度如果轉速過快，晶體容易呈現更加細狀的顆粒，晶型不好。此外，繼續攪拌5-8h是養晶的過程，通過陳化獲得更多的結晶，時間過短結晶產物將減少很多，時間太長了將不會有更多的結晶產生。
[0021]所述莫西克汀粗品為無定型莫西克汀。
[0022]本發明的有益效果是:本發明這種莫西克汀結晶的方法利用粗品莫西克汀與有機溶劑混合制得溶液，控制一定速度滴加溶析劑的混合溶液，可以得到更高純度的莫西克汀晶體，具有產率高，時間短，操作易實現，溶劑超低殘留等優點，且便于過濾，尤其適合莫西克汀生產中的提純工藝。經過本發明結晶方法提純后的莫西克汀的純度比之前提高了 5-10%。
【具體實施方式】
[0023]下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明。
[0024]實施例1
[0025]在10mL圓底燒瓶中加入莫西克汀粗品(1.4g，純度91.2% )、無水乙醇(II.2g)，升溫至35 0C，攪拌至澄清。隨即降溫至25 °C，以0.25mL/min的滴加速度加入13 %乙醇水溶液，共加入22.7g，期間不斷攪拌，攪拌速度為50rpm/min，然后再以10rpm/min的轉速緩慢攪拌7小時，過濾，濾餅用水洗滌，然后于45°C真空干燥12h，得到白色晶體9.3g，純度為97.3%。
[0026]實施例2
[0027]在10mL圓底燒瓶中加入莫西克汀粗品(10.2g，純度90.4% )、無水甲醇(1.8g)，升溫至35°C，攪拌至澄清。隨即降溫至25°C，以0.25mL/min的滴加速度加入13%甲醇水溶液，共加入22g，期間不斷攪拌，攪拌速度為60rpm/min，然后再以20rpm/min的轉速緩慢攪拌6小時，過濾，濾餅用水洗滌，然后于45°C真空干燥10h，得到白色固體粉末8.Sg，純度為96.9%。
[0028]實施例3
[0029]在10mL圓底燒瓶中加入莫西克汀粗品(10.2g，純度87.9 % )、甲基環己烷(10.6g)，升溫至35°C，攪拌至澄清。隨即降溫至25°C，以0.22mL/min的滴加速度加入10%正庚烷-甲基環己烷溶液，共加入23g，期間不斷攪拌，攪拌速度為70rpm/min，然后再以30rpm/min的轉速緩慢攪拌7小時，過濾，濾餅用水洗滌，然后于45°C真空干燥12h，得到白色固體粉末8.7g，純度為96.7%。
[0030]實施例4
[0031]在10mL圓底燒瓶中加入莫西克汀粗品(10.lg，純度90.4%)、無水丙酮(13g)，升溫至30°C，攪拌至澄清。隨即降溫至25°C，以0.21mL/min的滴加速度加入13%丙酮溶液，共加入27g，期間不斷攪拌，攪拌速度為80rpm/min，然后再以15rpm/min的轉速緩慢攪拌6小時，過濾，濾餅用水洗滌，然后于45°C真空干燥12h，得到白色固體粉末8.7g，純度為97.4%。
[0032]實施例5
[0033]在10mL圓底燒瓶中加入莫西克汀粗品(10.2g，純度88.4%)、無水丙酮(11.22g)，升溫至32°C，攪拌至澄清。隨即降溫至23°C，以0.102mL/min的滴加速度加入14%丙酮溶液，共加入24.79g，期間不斷攪拌，攪拌速