度為55rpm/min，然后再以25rpm/min的轉速緩慢攪拌5小時，過濾，濾餅用水洗滌，然后于45°C真空干燥12h，得到白色固體粉末8.9g，純度為96.7%。
[0034]實施例6
[0035]在10mL圓底燒瓶中加入莫西克汀粗品(10.2g，純度86.4%)、乙二醇(12.24g)，升溫至34°C，攪拌至澄清。隨即降溫至22°C，以0.204mL/min的滴加速度加入12%乙二醇-石油醚溶液，共加入27.29g，期間不斷攪拌，攪拌速度為65rpm/min，然后再以13rpm/min的轉速緩慢攪拌7小時，過濾，濾餅用水洗滌，然后于45°C真空干燥12h，得到白色固體粉末8.2g，純度為96.4%。
[0036]實施例7
[0037]在10mL圓底燒瓶中加入莫西克汀粗品(10.2g，純度88.6% )、乙醇(13.26g)，升溫至36°C，攪拌至澄清。隨即降溫至21°C，以0.306mL/min的滴加速度加入11%乙醇-正庚烷溶液，共加入29.83g，期間不斷攪拌，攪拌速度為75rpm/min，然后再以23rpm/min的轉速緩慢攪拌6小時，過濾，濾餅用水洗滌，然后于45°C真空干燥12h，得到白色固體粉末8.6g，純度為97.2%0
[0038]實施例8
[0039]在10mL圓底燒瓶中加入莫西克汀粗品(10.2g，純度92.I % )、乙二醇(14.28g)，升溫至38°C，攪拌至澄清。隨即降溫至20°C，以0.13mL/min的滴加速度加入10%乙二醇-正己燒溶液，共加入32.42g，期間不斷攪拌，攪拌速度為57rpm/min，然后再以17rpm/min的轉速緩慢攪拌7小時，過濾，濾餅用水洗滌，然后于45°C真空干燥12h，得到白色固體粉末8.9g，純度為98.3%。
[0040]實施例9
[0041 ] 在10mL圓底燒瓶中加入莫西克汀粗品(10.2g，純度93.0 % )、乙二醇(I 5.3g)，升溫至40°C，攪拌至澄清。隨即降溫至23°C，以0.17mL/min的滴加速度加入12%乙二醇溶液，共加入35.04g，期間不斷攪拌，攪拌速度為67rpm/min，然后再以27rpm/min的轉速緩慢攪拌8小時，過濾，濾餅用水洗滌，然后于45°C真空干燥12h，得到白色固體粉末8.5g，純度為98.6%。
[0042]實施例10
[0043]在10mL圓底燒瓶中加入莫西克汀粗品(10.2g，純度89.7 % )、甲醇(10.2g)，升溫至37°C，攪拌至澄清。隨即降溫至23°C，以0.275mL/min的滴加速度加入14%甲醇溶液，共加入30.6g，期間不斷攪拌，攪拌速度為77rpm/min，然后再以20rpm/min的轉速緩慢攪拌5小時，過濾，濾餅用水洗滌，然后于45°C真空干燥12h，得到白色固體粉末8.4g，純度為97.7%。
[0044]對比實施例1
[0045]莫西克汀的純化方法，包括:將莫西克汀粗品(純度93.1%)溶解在甲基環己烷中，獲得莫西克汀/甲基環己烷溶液;然后在50°C或低于50°C的溫度下濃縮上述溶液，此后冷卻至30-40°C;然后加入正己烷或正庚烷混合，然后將溫度降溫至10-30°C，同時攪拌，產生晶體，過濾、干燥得到尼莫克汀晶體(純度96.3%)，純度僅提高了 3.2%。該方法的關鍵在于階梯式降溫，先是50°C或低于50°C的濃縮溫度，然后冷卻至30-40°C;然后降溫至10-30°C析晶，這個溫度的變化過程循循漸進，為莫西克汀的純化提供保障，當其不進行濃縮，直接采用在30-40°C得到莫西克汀/甲基環己烷溶液后，降溫至10-30°C析晶的方式時，最終得到的莫西克汀的純度為95.1%，僅提高了2%，而且如果控制不好，通過該方法析出的為油狀的固體，根本就不是結晶，更談不上純度的提高。
[0046]對比實施例2
[0047]莫西克汀的提純方法，包括以下步驟:按正己烷或正庚烷與莫西克汀粗品(純度91.1%)的重量比為3:1-5:1，在50°C以下攪拌，得到透明的莫西克汀溶液;將莫西克汀溶液降溫至25°C-30°C，降溫速度每小時小于5°C，并投入莫西克汀晶體(純度97.1%)作為晶種誘導結晶，控制莫西克汀晶體與所述莫西克汀粗品的重量比為1:20-1:100;然后保溫陳化，陳化的溫度為10°C_30°C，陳化時間為6小時-12小時;然后過濾晶體，真空干燥，干燥溫度小于50°C，得到莫西克汀(純度94.8%)，純度僅提高了 3.7%。該方法的關鍵之一在于通過純度高的莫西克汀晶體來進行誘導結晶，當不加入高純度的莫西克汀進行都到結晶時，最終得到的莫西克汀的純度為93.2%，僅提高了 2.1%;其另一關鍵在于降溫結晶溫度的精確控制，降溫速度的精確控制，當其直接采用在500C以下得到莫西克汀/甲基環己烷溶液后，降溫至25-30°C析晶的方式時，最終得到的莫西克汀的純度為92.7%，僅提高1.6%，而且如果控制不好，通過該方法析出的為油狀的固體，根本就不是結晶，更談不上純度的提高。
[0048]本發明的結晶方法得到的莫西克汀的結晶純度在96%以上，以200yg/kg的計量下能夠有效驅殺豬體內線蟲和體外血虱，對抑制線蟲感染長達42d，對蟲卵再出現抑制長達86d。與現有的莫西克汀晶體相比，相同實驗環境和劑量下，即以200yg/kg，現有的莫西克汀晶體對抑制豬體內線蟲感染為35d，對蟲卵再出現為80d。因此得出結論，本發明所得到的結晶方法得到的莫西克汀比對比文件1、2的活性更好。
[0049]現有技術中還有通過硅膠層析進行除雜、提純的，但是該方法工藝復雜，不經濟，而且除雜效果不好，純度提高的程度小;而本發明方法操作簡便，降低了流程、簡化了成本，更適合工業化，可直接應用在莫西克汀生產精制環節中，作為粗產物生產和干燥的中間環
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【主權項】
1.一種莫西克汀的結晶方法，包括將莫西克汀粗品溶解在有機溶劑中，然后加入溶析劑析出結晶，其特征在于:以莫西克汀粗品為Ikg計，溶析劑的滴加速度為10-30mL/min。2.根據權利要求1所述的一種莫西克汀的結晶方法，其特征在于，以莫西克汀粗品為11^計，溶析劑的滴加速度為15-25111171^11。3.根據權利要求1所述的一種莫西克汀的結晶方法，其特征在于，包括以下步驟: A、將莫西克汀粗品溶解在有機溶劑中，30-40°C條件下攪拌至透明，得到莫西克汀溶液； B、20-25°C下，將溶析劑滴加到步驟A得到的莫西克汀溶液中，攪拌，至產生結晶，繼續攪拌5_8h，得到結晶； C、將步驟B得到的結晶經過過濾、真空干燥，得到莫西克汀晶體。4.根據權利要求1所述的一種莫西克汀的結晶方法，其特征在于，莫西克汀粗品的純度> 86% ο5.根據權利要求1所述的一種莫西克汀的結晶方法，其特征在于，有機溶劑與溶析劑的質量比為1: (2-3)。6.根據權利要求1所述的一種莫西克汀的結晶方法，其特征在于，所述有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇或甲基環己烷。7.根據權利要求1所述的一種莫西克汀的結晶方法，其特征在于，溶析劑由溶解莫西克汀粗品用的有機溶劑與水、正庚烷、正己烷或石油醚按體積比1:(6-10)混合所得。8.根據權利要求1所述的一種莫西克汀的結晶方法，其特征在于，有機溶劑與莫西克汀粗品的質量比為(1-1.5):1。9.根據權利要求3所述的一種莫西克汀的結晶方法，其特征在于，步驟B中，20-25°C下，將溶析劑滴加到步驟A得到的莫西克汀溶液中，以50-80rpm的轉速攪拌，至產生結晶，繼續攪拌5-8h，繼續攪拌的速度控制為10-30rpm。10.根據權利要求1所述的一種莫西克汀的結晶方法，其特征在于，所述莫西克汀粗品為無定型莫西克汀。
【專利摘要】一種莫西克汀的結晶方法，屬于莫西克汀的技術領域，本方法包括將莫西克汀粗品溶解在有機溶劑中，然后加入溶析劑析出結晶，其中，以莫西克汀粗品為1kg計，溶析劑的滴加速度為10-30mL/min。通過本結晶方法處理后得到的莫西克汀，比莫西克汀粗品的純度提高了5-10％。
【IPC分類】C07D493/22
【公開號】CN105646521
【申請號】
【發明人】李騰, 谷新華
【申請人】河北圣雪大成制藥有限責任公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年3月28日