苯基吡唑類化合物及其制備方法與用圖
【專利說明】苯基吡唑類化合物及其制備方法與用途 發明領域
[0001] 本發明涉及一種苯基吡唑類化合物及其制備方法與用途，具體涉及3, 3, 4-三甲 基-6-苯基-3, 6-二氫-[1，2]氧硫雜環戊并[5, 4-c]吡唑2, 2-二氧化物及其制備方法與 用途。
【背景技術】
[0002] 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，俗名：依達拉奉，為缺血性腦卒中常用藥，屬 于自由基清除劑型神經保護劑，其結構式如式I所示：
[0003]
式I:
[0004] 作為臨床常用藥物，依達拉奉注射液在其生產、貯存、使用過程中由于滅菌等高溫 過程的存在，有可能產生雜質而導致藥物質量下降。
[0005] 國內對依達拉奉注射液中有關物質的報道多為反應原料乙酰乙酸乙醋和苯肼，但 反映依達拉奉注射液由依達拉奉與輔料發生作用而產生的有關物質研究報道很少，上述依 達拉奉與輔料發生作用而產生有關物質的制備方法也鮮有報道。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的之一是提供一種式II所示的苯基吡唑類化合物：3, 3, 4-三甲 基-6-苯基-3, 6-二氫-[1，2]氧硫雜環戊并[5, 4-c]吡唑2, 2-二氧化物，以下稱之為化 合物A。該化合物可以為溶劑化合物或其鹽。
[0007]
式II 。
[0008] 本發明的目的之二是提供一種所述式II化合物的制備方法，為實現上述目的，采 用以下制備分離工藝：
[0009] 步驟（1):分別稱取依達拉奉、焦亞硫酸鈉、1，2-丙二醇置于敞口容器中，加入溶 劑配制成（pH = 4~7)溶液或懸池液；
[0010] 步驟（2):將所述溶液或懸濁液敞口置于35~55°C環境溫度下攪拌反應96~168 小時，冷卻至室溫后過濾，濾液備用；
[0011] 步驟（3):利用反相液相色譜方法對上述溶液進行分離制備得到化合物A。
[0012] 其中，步驟（1)所述依達拉奉、焦亞硫酸鈉、1，2_丙二醇，三者質量比為1~5 :1~ 5 :10~50,優選1~2 :1~2 :10~20,進一步地，依達拉奉、焦亞硫酸鈉、1，2_丙二醇，三 者質量比優選自1 25 :12· 5、1 :0· 5 :50或者1:1:10。
[0013] 步驟（1)所述溶劑選自水或有機溶劑中的一種或多種，所述有機溶劑優選為二甲 基亞諷（DMS0)。
[0014] 步驟（2)所述的環境溫度優選為40~50°C。
[0015] 步驟（3)制備得到的最終化合物A用HPLC分析其純度，并采用MS、NMR確證其結 構。
[0016] HPLC分析條件如下：
[0017] 流動相：0· 02mol/L醋酸銨溶液（用冰醋酸調節pH值至4. 0)-乙腈（80 : 20); 檢測波長為 254nm ;色譜柱為 Sunfire C18 5 μ 250X4. 6mm ;柱溫 25°C ;流速為 1.0ml/min。 所述式Π 化合物相對保留時間10. 693min。
[0018] 依達拉奉為全合成腦卒中神經保護劑，制劑及貯藏過程中由于存在高溫滅菌等高 溫過程，其制劑中可能產生所述化合物A而導致質量下降。本發明采用反相高效液相色譜 法對化合物A進行了分離制備，該方法簡單，收得率高，產品純度達90%以上（HPLC)，可作 為依達拉奉雜質對照品，便于控制比依達拉奉及相關制劑的化合物A的含量。
[0019] 最終產品用核磁共振、質譜進行結構鑒定，附數據說明。
[0020] 1、LC-MS (ESI (+))分子離子峰（M+l)，m/z 為 279 ;
[0021] LC-MS (ESI (-))分子離子峰（M-l)，m/z 為 277 ;
[0022] 2、NMR(CD3CN)
[0023]
[0024]
【具體實施方式】：
[0025] 下面結合具體實施例對本發明作進一步闡述，但不限制本發明。
[0026] 實施例1
[0027] 分別稱取依達拉奉4g、焦亞硫酸鈉5g、l，2-丙二醇50g、水50mL，置于敞口容器中。
[0028] 將此懸濁液敞口置于50°C油浴中加熱攪拌，96小時后取出，放冷至室溫，過濾，濾 液備用。
[0029] 采用反相中壓液相色譜儀對上述化合物A溶液進行分離，流動相比例為乙醇：水 =2:1，流速為10mL/min，收集6min至8min的流分，得到化合物A 103mg，收率1. 2 %。
[0030] 實施例2
[0031] 分別稱取依達拉奉lOOmg、焦亞硫酸鈉50mg、1，2-丙二醇500mg、DMS0 lmL，置于敞 口容器中。
[0032] 將此溶液敞口置于40°C油浴中加熱攪拌，168小時后取出，放冷至室溫，過濾，濾 液備用。
[0033] 采用反相高效液相色譜儀對上述化合物A溶液進行分離，流動相比例為乙腈：水 =2:1，流速為lmL/min，收集5min至7min的流分，合并流分濃縮得到化合物A5mg，收率 2. 1%〇
【主權項】
1. 下式所述的化合物：2. -種權利要求1所述化合物的制備方法，該方法包括：將依達拉奉、焦亞硫酸鋼與 1,2-丙二醇進行反應。3. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于將依達拉奉、焦亞硫酸鋼與1，2-丙二 醇在溶劑中進行反應。4. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述依達拉奉、焦亞硫酸鋼與1，2-丙 二醇加入溶劑配制成pH = 4~7的溶液或懸濁液。5. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于依達拉奉、焦亞硫酸鋼、1，2-丙二醇， S者質量比為1~5:1~5:10~50。6. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于依達拉奉、焦亞硫酸鋼、1，2-丙二醇， S者質量比為1~2:1~2:10~20。7. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于依達拉奉、焦亞硫酸鋼、1，2-丙二醇， S者質量比為 1 :1. 25 :12. 5、1 :0. 5 :50 或者 1:1:10。8. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于反應溫度為40~50°C，優選35~ 55 °C。9. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于反應時間為96~168小時。10. 權利要求1所述化合物在制備依達拉奉雜質對照品中的應用。
【專利摘要】本發明涉及一種如下式結構的化合物及其制備方法和用途。其制備方法是將依達拉奉，焦亞硫酸鈉、1,2-丙二醇進行反應。將此溶液置于35～55℃環境溫度下放置96～168小時，過濾，備用；再利用反相高效液相色譜方對上述依達拉奉溶液進行分離，制備3,3,4-三甲基-6-苯基-3,6-二氫-[1,2]氧硫雜環戊并[5,4-c]吡唑2,2-二氧化物。該化合物可作為依達拉奉雜質對照品，便于控制依達拉奉及相關制劑中該化合物的量。
【IPC分類】C07D497/04
【公開號】CN105646530
【申請號】
【發明人】陳榮, 陳云, 馮林, 楊士豹
【申請人】江蘇先聲藥業有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2014年12月3日