一種2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮雜螺[5.6]十二烷的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮雜螺[5.6]十二烷的 實用性合成方法。
【背景技術】
[0002] 螺環化合物目前是非常熱門的研究方向，在新藥研制上越來越受到各新藥研發企 業的青睞，2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮雜螺[5.6]十二烷(CAS號為1251016-99-5)未見有工業化合成路線報道。作為一類新穎的螺環化合物，研究它的合成路線變得非 常重要，因此本發明的目的就是開發一種簡單、通用的2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2， 11-二氮雜螺[5.6 ]十二烷合成方法，主要解決過度保護基團的轉化的技術問題。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的是開發一種簡單、通用的2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二 氮雜螺[5.6 ]十二烷合成方法，主要解決過度保護基團的轉化的技術問題。
[0004] 本發明的技術方案:2_叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮雜螺[5.6]十二烷 的合成方法，包括以下步驟： 第一步，將二異丙基胺鋰、四氫呋喃正庚烷混合溶液氮氣保護下加入1-N-B0C-3-氰基 哌啶的四氫呋喃溶液中，隨后緩慢加入芐基氯甲醚，反應處理得到1-叔丁氧羰基-3-芐氧甲 基-3-氰基哌啶;第二步，將1-叔丁氧羰基-3-芐氧甲基-3-氰基哌啶溶解在甲醇中，加入雷 尼鎳，氫化反應過夜，之后過濾濃縮得到1-叔丁氧羰基-3-芐氧甲基-3-氨甲基哌啶；第三 步，將1-叔丁氧羰基-3-芐氧甲基-3-氨甲基哌啶和三乙胺溶解在二氯甲烷中，滴加三氟甲 磺酸酐，滴加完反應處理得到1-叔丁氧羰基-3-芐氧甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶;第四步， 向1 -叔丁氧羰基-3-芐氧甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶的甲醇中，加入氫氧化鈀和醋酸，氫 化反應過夜，過濾后旋干得到1-叔丁氧羰基-3-羥甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶;第五步，將 1-叔丁氧羰基-3-羥甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶和碳酸鉀溶解在甲醇中，攪拌反應處理得 到1-叔丁氧羰基-3-羥甲基-3-氨甲基哌啶；第六步，將1-叔丁氧羰基-3-羥甲基-3-氨甲基 哌啶溶解在二氯甲烷，加入三乙胺，降溫滴加氯乙酰氯，反應處理得到1-叔丁氧羰基-3-羥 甲基-3-(2-氯乙酰氨甲基)哌啶;第七步，將1-叔丁氧羰基-3-羥甲基-3-(2-氯乙酰氨甲基） 哌啶的四氫呋喃溶液中，冰水浴下分批加入叔丁醇鉀，反應處理得到2-叔丁氧羰基-10-羰 基-8-氧代_2，11-二氮雜螺[5.6]十二烷。反應式如下：
[0005] 第一步反應溫度-78°C，反應時間1小時;第二步反應溫度是室溫;第三步反應溫度 〇°C到室溫，反應時間1小時;第四步反應溫度為50°C;第五步反應溫度為80°C，反應時間0.5 小時;第六步反應溫度為_20°C到室溫，反應時間1小時;第七步反應溫度為室溫，反應時間1 小時。
[0006] 本發明的有益效果:本發明反應工藝設計合理，其采用了廉價易得、能規模化生產 的原料1-叔丁氧羰基-3-氰基哌啶和芐基氯甲醚，通過七步合成2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2，11 -二氮雜螺[5.6 ]十二烷，節約了合成成本，并可大規模進行生產。
【具體實施方式】
[0007] 實施例1 1-叔丁氧羰基-3-爺氣甲基-3-氰基哌_(化合物2)的合成
將國產二異丙基胺鋰2M四氫呋喃正庚烷混合溶液8.5 mL加入一250 mL三口瓶中，氮氣 保護下降溫到_78°C。將3 g的化合物1溶解在15 mL的四氫呋喃溶液中，緩慢加入到上述二 異丙基胺鋰溶液中，控溫攪拌1小時候，將2.24 g芐基氯甲醚控溫下滴加入，反應lh，這時加 入50 mL包涵氯化銨水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取三遍，無水硫酸鈉干燥后，旋干后得 到4.3g深紅色油狀化合物2。咕 NMR (400 MHz, CDC13) δ:1·49 (s, 9 H) 1.62 -1.65 (m， 2 Η) 1.79 - 1.81 (m, 1 Η) 2.00 - 2.02 (m, 1 Η) 2.80 - 2.91 (m, 2 Η) 3.45 -3.52 (dd, J =9.2 Hz, 9.2 Hz, 2 H) 3.98 - 4.05 (m, 1 H) 4.24 - 4.27 (m, 1 H) 4.61 (s, 2 H) 7.34- 7.38 (m, 5 H)〇
[0008] 叔丁氧羰基-3-芐氧甲基-3-氨甲基哌啶(化合物3 )的合成
在一250mL氫化瓶中，將lOg化合物2溶解在130mL甲醇中，加入4g雷尼鎳，在50Psi氫氣 壓力下室溫氫化反應過夜。之后過濾濃縮濾液得到黃色油狀產品31C-MS (純度：90%) (ESI) (M+l=335)。
[0009] 叔丁氧羰基-3-芐氧甲基-3-三氟乙酰氨甲基脈啶(化合物4)的合成
將5g化合物3及4.5g三乙胺溶解在50mL的二氯甲烷中，降溫到0°C左右，滴加三氟甲磺 酸酐，滴加完后逐步升至室溫再反應1小時。l〇〇mL水加入淬滅反應，用1N的HC1水溶液調節 pH至到3,之后用二氯甲烷萃取三遍，有機相用無水硫酸鈉干燥后濃縮得到6.5g黃色油狀化 合物^LC-MS (純度：90%) (ESI) (M+l=431)。
[0010] 叔丁氧羰基-3-輕甲基-3-三氟乙酰氨甲基哌啶(化合物5)的合成
在1L的氫化瓶中將98g的化合物4和20g氫氧化鈀溶解在800mL的甲醇中，加入98mL的醋 酸，在50Psi氫氣壓力下50°C進行氫化反應過夜。過濾后旋干母液得到52g的粗品化合物5。 LC-MS (純度：90%) (ESI) (M+l=341)。
[0011] 叔丁氧羰基-3-輕甲基-3-氨甲基哌啶(化合物6 )的合成
將50g化合物5和44.6g碳酸鉀溶解在1L甲醇中，80°C下攪拌半個小時，過濾反應液，濾 液濃縮過柱得到29g淺色油狀化合物6。產率80.5%。LC-MS (純度:90%) (ESI) (M+l=244， M+l-56=188); ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ： 1.38 - 1.39 (m, 2 H) 1.47 (m, 9 H) 1.51 -1.53 (m, 2 H) 2.81 - 2.9 (m, 1 H) 3.10 - 3.14 (m, 2 H) 3.15 - 3.17 (m, 2 H) 3.55 - 3.60 (m, 3 H) 3.61 - 3.72 (m, 5 H)〇
[0012] 叔丁氧羰基-3-輕甲基-3-(2-氯乙酰氨甲基)哌啶(化合物7)的合成
將60g的化合物6溶解在800mL二氯甲烷，加入三乙胺74.5g，降溫到-20 °C下滴加氯乙酰 氯33.3g，緩慢升到室溫后攪拌一小時。800mL水加入到反應液中，用1N的鹽酸水溶液調節pH 到1，用二氯甲烷萃取三遍，無水硫酸鈉干燥后旋干得到76g黃色油狀化合物7。LC-MS (純 度：90%) (ESI) (M+l-56=265)。
[0013]叔丁氧幾基幾基-8_氧代_2，11-二氣雜螺[5.6]十二燒的合成
將5克化合物7溶解于600毫升四氫呋喃溶液中，冰水浴下分批加入叔丁醇鉀4.4克。然 后室溫攪拌一小時，加入800毫升水，分液后濃縮有機層，柱層析分離純化得到最終產品8， 收率JOQ/LLC-MS (純度：95%)化51)(]\1+1-56=229);1!1匪1?(400 1抱，0)(：13)3:1.28-1.56 (m, 13 Η) 2.93 (d, J=11.47 Hz, 1 H) 3.01 - 3.12 (m, 2 H) 3.13 - 3.23 (m, 1 H) 3.32 - 3.70 (m, 4 H) 4.05 - 4.26 (m, 2 H) 5.86 (br. s., 1 H)〇
【主權項】
1. 一種2-叔下氧幾基-10-幾基-8-氧代-2，11-二氮雜螺[5.6]十二燒的合成方法，其特 征是，采用屯步法合成，第一步，將二異丙基胺裡、四氨巧喃正庚燒混合溶液氮氣保護下加 入1-N-BOC-3-氯基贓晚的四氨巧喃溶液中，隨后緩慢加入芐基氯甲酸，反應處理得到1-叔 下氧幾基-3-節氧甲基-3-氯基贓晚;第二步，將1-叔下氧幾基-3-節氧甲基-3-氯基贓晚溶 解在甲醇中，加入雷尼儀，氨化反應過夜，之后過濾濃縮得到1 -叔下氧幾基-3-節氧甲基-3-氨甲基贓晚；第=步，將1-叔下氧幾基-3-節氧甲基-3-氨甲基贓晚和=乙胺溶解在二氯甲 燒中，滴加=氣甲橫酸酢，滴加完反應處理得到1-叔下氧幾基-3-節氧甲基-3- =氣乙酷氨 甲基贓晚;第四步，向1-叔下氧幾基-3-節氧甲基-3-=氣乙酷氨甲基贓晚的甲醇中，加入氨 氧化鈕和醋酸，氨化反應過夜，過濾后旋干得到1-叔下氧幾基-3-徑甲基-3- =氣乙酷氨甲 基贓晚；第五步，將1-叔下氧幾基-3-徑甲基-3- =氣乙酷氨甲基贓晚和碳酸鐘溶解在甲醇 中，攬拌反應處理得到1-叔下氧幾基-3-徑甲基-3-氨甲基贓晚;第六步，將1 -叔下氧幾基-3-徑甲基-3-氨甲基贓晚溶解在二氯甲燒，加入S乙胺，降溫滴加氯乙酷氯，反應處理得到 1- 叔下氧幾基-3-徑甲基-3-(2-氯乙酷氨甲基)贓晚;第屯步，將1-叔下氧幾基-3-徑甲基-3-(2-氯乙酷氨甲基）贓晚的四氨巧喃溶液中，冰水浴下分批加入叔下醇鐘，反應處理得到 2- 叔下氧幾基-10-幾基-8-氧代-2，11-二氮雜螺[5.6]十二燒;上述反應反應式如下：2. 根據權利要求1所述的一種2-叔下氧幾基-10-幾基-8-氧代-2,11-二氮雜螺[5.6]十 二燒的合成方法，其特征是:第一步反應溫度-78°C，反應時間1小時。3. 根據權利要求1所述的一種2-叔下氧幾基-10-幾基-8-氧代-2,11-二氮雜螺[5.6]十 二燒的合成方法，其特征是:第二步反應溫度是室溫。4. 根據權利要求1所述的一種2-叔下氧幾基-10-幾基-8-氧代-2,11-二氮雜螺[5.6]十 二燒的合成方法，其特征是:第=步反應溫度(TC到室溫，反應時間1小時。5. 根據權利要求1所述的一種2-叔下氧幾基-10-幾基-8-氧代-2,11-二氮雜螺[5.6]十 二燒的合成方法，其特征是:第四步反應溫度為5(TC。6. 根據權利要求1所述的一種2-叔下氧幾基-10-幾基-8-氧代-2,11-二氮雜螺[5.6]十 二燒的合成方法，其特征是:第五步反應溫度為80°C，反應時間0.5小時。7. 根據權利要求1所述的一種2-叔下氧幾基-10-幾基-8-氧代-2,11-二氮雜螺[5.6]十 二燒的合成方法，其特征是:第六步反應溫度為-20°C到室溫，反應時間1小時。8. 根據權利要求1所述的一種2-叔下氧幾基-10-幾基-8-氧代-2,11-二氮雜螺[5.6]十 二燒的合成方法，其特征是:第屯步反應溫度為室溫，反應時間1小時。
【專利摘要】本發明涉及一種2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2,11-二氮雜螺[5.6]十二烷的合成方法。主要解決過度保護基團的轉化的技術問題。本發明采用了廉價易得的原料1-N-BOC-3-氰基哌啶，通過烷基化反應，氫化反應，保護基脫出等七步反應合成2-叔丁氧羰基-10-羰基-8-氧代-2，11-二氮雜螺[5.6]十二烷，本路線為眾多螺環化合物合成的提供了良好的借鑒作用。
【IPC分類】C07D498/10
【公開號】CN105646532
【申請號】
【發明人】于凌波, 張大為, 劉雨雷, 韓華欣, 陳佩, 姚寶元, 潘永萍, 付新雨, 高明飛, 陳冬枝, 白有銀, 周強, 徐學芹, 毛延軍, 尚慕宏, 馬汝建
【申請人】上海藥明康德新藥開發有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2015年12月30日