替西羅莫司的合成工藝的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥合成技術領域，具體涉及一種替西羅莫司的合成工藝。
【背景技術】
[0002]替西羅莫司的合成工藝過程至少包括減壓旋蒸濃縮、水解反應、萃取等基本過程。在目前制備替西羅莫司的工藝過程方法中，工藝流程不易于實施，生成的替西羅莫司成品純度低，反應物單程轉化率低，制作工序復雜，生產效率低而且成本造價高，不適合大規模生產。
【發明內容】
[0003]為了克服現有技術領域存在的上述技術問題，本發明的目的在于，提供一種替西羅莫司的合成工藝，本發明不僅制作工序簡單、提高工作效率，而且生成的替西羅莫司產品純度大，適合工業化生產。
[0004]本發明提供的替西羅莫司的合成工藝，包括以下步驟:
[0005](1)2, 2, 5~ 二甲基-5-竣基_1，3- 一氧八環的制備將2, 2~ 一甲輕基丙酸、2, 2~ 一甲氧基丙烷和對甲苯磺酸于無水丙酮中攪拌反應，然后加入DIPEA后，減壓旋蒸濃縮至干，得到白色固體；將所得白色固體倒入二氯甲烷中用機械攪拌，然后減壓抽濾，將所得濾液減壓濃縮得目標產物；
(2)酸酐的制備將2，2，5-三甲基-5-羧基-1，3-二氧六環、二氯甲烷在通氮氣保護下，降溫至0-5°C，攪拌溶解，溶清后加入DIPEA，以及滴加入2，4，6-三氯苯甲酰氯，滴加時間位50-70分鐘，攪拌5小時后加熱升溫繼續攪拌，反應完全后反應液不經任何后處理得酸酐反應液直接用于下一步反應；
(3)成酯反應將西羅莫司、干燥二氯甲烷混合，降溫至-12°C以下，攪拌至澄清，加入DMAP,再分兩批滴加酸酐反應液，每批40-50分鐘滴完，兩批加入時間間隔8小時，滴加完畢之后繼續保持_15°C以下攪拌12小時后，加入飽和NaCl中止反應，靜置分層，將二氯甲烷層繼續用飽和NaCl洗滌2-4次，所得二氯甲烷液經無水硫酸鈉干燥后減壓蒸干，所得粗品用硅膠柱層析，洗脫，得目標產物2，2，5-三甲基[1.3- 二氧六環]-5-羧酸-42-酯-西羅莫司；
(4)脫保護水解反應將2，2，5-三甲基[1.3- 二氧六環]-5-羧酸-42-酯-西羅莫司、對甲苯磺酸溶于四氫呋喃中，于0-6°C下滴加乙二醇，攪拌2小時后，反應結束，加入水，再用乙酸乙酯萃取2-3次，所得乙酸乙酯層再用飽和氯化鈉洗3-4次，再經無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸干后所得粗品經硅膠柱層析，洗脫，即得目標產物替西羅莫司。
[0006]本發明提供的替西羅莫司的合成工藝，其有益效果在于，克服了現有技術制備替西羅莫司的工藝過程中工序較多，工作量大的問題，提高了工作效率；提高了反應物的單程轉化率和生成物的產率。
【具體實施方式】
[0007]下面結合一個實施例，對本發明提供的替西羅莫司的合成工藝進行詳細的說明。
[0008]實施例
[0009]本實施例的替西羅莫司的合成工藝，包括以下步驟:
[0010](1)2, 2, 5- 二甲基-5-竣基_1，3- 一氧八環的制備將2, 2~ 一甲輕基丙酸、2, 2~ 一甲氧基丙烷和對甲苯磺酸于無水丙酮中攪拌反應，然后加入DIPEA后，減壓旋蒸濃縮至干，得到白色固體；將所得白色固體倒入二氯甲烷中用機械攪拌，然后減壓抽濾，將所得濾液減壓濃縮得目標產物；
(2)酸酐的制備將2，2，5-三甲基-5-羧基-1，3-二氧六環、二氯甲烷在通氮氣保護下，降溫至0-5°C，攪拌溶解，溶清后加入DIPEA，以及滴加入2，4，6-三氯苯甲酰氯，滴加時間位50-70分鐘，攪拌5小時后加熱升溫繼續攪拌，反應完全后反應液不經任何后處理得酸酐反應液直接用于下一步反應；
(3)成酯反應將西羅莫司、干燥二氯甲烷混合，降溫至-12°C以下，攪拌至澄清，加入DMAP,再分兩批滴加酸酐反應液，每批40-50分鐘滴完，兩批加入時間間隔8小時，滴加完畢之后繼續保持_15°C以下攪拌12小時后，加入飽和NaCl中止反應，靜置分層，將二氯甲烷層繼續用飽和NaCl洗滌2-4次，所得二氯甲烷液經無水硫酸鈉干燥后減壓蒸干，所得粗品用硅膠柱層析，洗脫，得目標產物2，2，5-三甲基[1.3- 二氧六環]-5-羧酸-42-酯-西羅莫司；
(4)脫保護水解反應將2，2，5-三甲基[1.3- 二氧六環]-5-羧酸-42-酯-西羅莫司、對甲苯磺酸溶于四氫呋喃中，于0-6°C下滴加乙二醇，攪拌2小時后，反應結束，加入水，再用乙酸乙酯萃取2-3次，所得乙酸乙酯層再用飽和氯化鈉洗3-4次，再經無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸干后所得粗品經硅膠柱層析，洗脫，即得目標產物替西羅莫司。
[0011]替西羅莫司的合成工藝，無需進一步加工，工序簡單，數據精確易于收集，工藝流程易于實施，實現了產品的工業化生產。
【主權項】
1.一種替西羅莫司的合成工藝，其特征在于:所述方法包括以下步驟: (1)2，2，5_三甲基-5-羧基-1，3-二氧六環的制備將2，2_二甲羥基丙酸、2，2_ 二甲氧基丙烷和對甲苯磺酸于無水丙酮中攪拌反應，然后加入DIPEA后，減壓旋蒸濃縮至干，得到白色固體；將所得白色固體倒入二氯甲烷中用機械攪拌，然后減壓抽濾，將所得濾液減壓濃縮得目標產物； (2)酸酐的制備將2，2，5-三甲基-5-羧基-1，3-二氧六環、二氯甲烷在通氮氣保護下，降溫至0-5°C，攪拌溶解，溶清后加入DIPEA，以及滴加入2，4，6-三氯苯甲酰氯，滴加時間位50-70分鐘，攪拌5小時后加熱升溫繼續攪拌，反應完全后反應液不經任何后處理得酸酐反應液直接用于下一步反應； (3)成酯反應將西羅莫司、干燥二氯甲烷混合，降溫至-12°C以下，攪拌至澄清，加入DMAP,再分兩批滴加酸酐反應液，每批40-50分鐘滴完，兩批加入時間間隔8小時，滴加完畢之后繼續保持_15°C以下攪拌12小時后，加入飽和NaCl中止反應，靜置分層，將二氯甲烷層繼續用飽和NaCl洗滌2-4次，所得二氯甲烷液經無水硫酸鈉干燥后減壓蒸干，所得粗品用硅膠柱層析，洗脫，得目標產物2，2，5-三甲基[1.3- 二氧六環]-5-羧酸-42-酯-西羅莫司； (4)脫保護水解反應將2，2，5-三甲基[1.3- 二氧六環]-5-羧酸-42-酯-西羅莫司、對甲苯磺酸溶于四氫呋喃中，于0-6°C下滴加乙二醇，攪拌2小時后，反應結束，加入水，再用乙酸乙酯萃取2-3次，所得乙酸乙酯層再用飽和氯化鈉洗3-4次，再經無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸干后所得粗品經硅膠柱層析，洗脫，即得目標產物替西羅莫司。
【專利摘要】本發明公開了一種替西羅莫司的合成工藝，步驟如下：第一步：2，2，5-三甲基-5-羧基-1，3-二氧六環的制備；第二步：酸酐的制備；第三步：成酯反應；第四步：水解反應，最后獲得目標產物替西羅莫司。本發明在第二步反應中通過選擇DIPEA做堿，二氯甲烷做溶劑使其可直接用于第三步反應，減少了工藝操作；通過降低溫度，控制DMAP用量和酸酐的用量來實現直接酯化反應的選擇性，減少31-酯化的副產物；酯化選擇性大幅提高，簡化了反應路線；通過選擇乙二醇、對甲苯磺酸、四氫呋喃脫保護體系，使反應時間大幅降低，且產率提高。
【IPC分類】C07D498/18
【公開號】CN105646533
【申請號】
【發明人】張晶
【申請人】青島首泰農業科技有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2014年11月10日