一種采用粒子過程晶體產品分子組裝與形態優化技術的頭孢硫脒新晶型化合物及制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種采用粒子過程晶體產品分子組裝與形態 優化技術的頭孢硫脒新晶型化合物及制劑。
【背景技術】
[0002] 頭孢硫脒(Cefathiamidine)又名頭孢菌素18,化學名為(6R，7R)-3[(乙酰氧基）甲 基]-7_[α-(Ν，Ν' -二異丙基脈硫基)-乙醜氛基]8_氧代_5_硫雜-1-氣雜雙環[4,2，0]辛_2_ 稀-2-甲酸內銨鹽，分子式為C19H28N4O6S2，分子量為472.59，其化學結構式為：
[0003]
[0004] 頭孢硫脒是由上海醫藥工業研究院和廣州白云山制藥股份有限公司共同自主研 發的內酰胺類抗生素，對革蘭陽性菌有較強的抗菌作用，特別是對腸球菌有獨特療效，臨 床上使用廣泛。
[0005] 頭孢硫脒具有兩性離子內鹽的獨特分子結構，遇熱、遇光、遇濕不穩定，易分解變 色。頭孢硫脒在合成過程中使用溴乙酰溴，如果處理不當，易在產品中殘留溴離子。此外在 縮合反應中，溶劑系統選擇不好，不易去除雜質，造成粗品含量低。目前國內市場上的頭孢 硫脒化合物，其純度較差，色級不好，穩定性差，從而影響了其制劑質量。
[0006] 頭孢硫脒常規晶型的穩定性較差，對熱、偏酸環境、偏堿環境均不穩定，表現在外 觀易變色、含量降低、出現降解產物等問題。解決這個問題必須研發新型結晶生產技術，以 優化溶劑、溫度、反應時間、添加劑等過程工藝參數，使結晶在適合的條件下進行，從而得到 一種質量更加可靠的頭孢硫脒晶型。
[0007]粒子過程晶體產品分子組裝與形態優化技術，旨在針對特定的功能產品形態優化 的要求，進行分子有序組裝與規則排列。
[0008]本發明主要針對頭孢硫脒化合物存在的以上問題，對晶體形成過程中溶劑、溫度、 外力、添加劑等因素充分考察的基礎上，采用粒子過程晶體產品分子組裝與形態優化技術 得到了一種純度高、色級好、流動性好、穩定性好的頭孢硫脒新晶型化合物，該合成步驟較 以往的制備過程更注重合成過程中的試劑及參數的控制，步驟簡單，使用的原料等均為價 格便宜、無毒或低毒產品，適于工業化規模生產。利用本發明中所述的化合物制成的制劑， 較以往制劑具有更好的穩定性。
【發明內容】
[0009] 本發明的第一目的在于提供一種頭孢硫脒新晶型化合物，該化合物采用粒子過程 晶體產品分子組裝與形態優化技術制備而來，具有純度高、色級好、穩定性好的特點。
[0010] 本發明所述的頭孢硫脒新晶型化合物用X射線粉末衍射測定，以2Θ衍射角表示的X 射線粉末衍射圖譜在8.82° ±0.2°，11.39° ±0.2°，16.94° ±0.2°，17.72° ±0.2°，18.79° 土 0.2°，21.09° ±0.2°，21.64° ±0.2°，24.65° ±0.2°處顯示特征衍射峰。如附圖 1 所示。
[0011] 本發明所述的頭孢硫脒新晶型化合物制備包括下列步驟：
[0012] (1)N，N'_二異丙基硫加入二氯甲烷中，攪拌溶解，向其中加入溴乙酰氨基頭孢烷 酸和入三乙胺，保溫反應，將反應溫度降至至o°c保溫析晶，形成結晶液，抽濾，丙酮洗滌，真 空干燥得頭孢硫脒粗品；
[0013] (2)將頭孢硫脒粗品溶于注射用水中，藥用炭脫色，將脫色液采用除菌過濾器進行 過濾，用試劑1調節濾液pH值，向濾液中加入異丙醇，析出結晶，用丙酮洗滌，以乙醇為溶劑， 重結晶得精制頭孢硫脒。
[0014] 優選地，上述制備方法中，所述N，N'_二異丙基硫與溴乙酰氨基頭孢烷酸的重量比 為1:1~1:3;更優選地，重量比為1:2。
[0015] 優選地，上述制備方法中，所述步驟（1)中的保溫反應溫度為30~50°C。更優選地， 反應溫度為45 °C。
[0016] 優選地，上述制備方法中，所述步驟(1)中析晶溫度為0~10°C。更優選地，溫度為5 Γ。
[0017]優選地，上述制備方法中，所述步驟(2)中的試劑1為鹽酸、甲酸、冰醋酸中的一種。 更優選地，試劑1為鹽酸。
[0018] 優選地，上述制備方法中，所述步驟(2)中用試劑1調pH為3~5。更優選地，pH為4 ~4.5〇
[0019] 本發明的第二目的在于提供一種包含本發明所述頭孢硫脒化合物的制劑，該制劑 較以往產品具有更好的穩定性且副作用小。
[0020] 本發明所述的頭孢硫脒制劑的制備主要是對上述所制備的頭孢硫脒新晶型化合 物進行無菌分裝。
【附圖說明】
[0021 ]圖1:頭孢硫脒新晶型化合物的X-射線粉末衍射圖，圖中衍射峰編號對應的2Θ值參 見表1。
【具體實施方式】
[0022] 下面將通過【具體實施方式】對本發明做進一步說明，但并不因此將本發明限制在所 述的實施例范圍中，本領域的技術人員應理解，對本
【發明內容】
所做的等同替換，或相應的改 進，仍屬于本發明的保護范圍之內。
[0023] 實施例1:頭孢硫脒新晶型化合物的制備
[0024] (1)N，N'_二異丙基硫5.0g加入120mL二氯甲烷中，攪拌溶解，向其中加入溴乙酰氨 基頭孢烷酸lo.lg和入三乙胺3g，45°c保溫反應1.5h，將反應溫度降至至5°C保溫析晶lh，形 成結晶液。抽濾，丙酮洗滌2次，每次20ml，40°C真空干燥得頭孢硫脒粗品9.4g。
[0025] (2)向反應器中加入注射用水50ml和頭孢硫脒5 · Og，攪拌溶解，加入0 · lg藥用炭， 攪拌脫色30min，將脫色液采用除菌過濾器進行過濾，用鹽酸調節濾液pH值為4.1，向濾液中 加入異丙醇200ml，降溫至0~5°C，攪拌1小時，析出結晶，用丙酮洗滌2次，每次50ml，以乙醇 為溶劑，重結晶得頭孢硫脒4.4g。
[0026] 采用X-射線粉末衍射法(XRPD)來研究和表征頭孢呋辛鈉的新的結晶形式。
[0027] 儀器設備:EMPYREAN(銳影)X射線衍射儀(荷蘭Panalytical公司）。
[0028]測定結果：實施例1頭孢硫脒的X射線粉末衍射圖譜以2Θ衍射角表示在8.82°， 11.39°，16.94°，17.72°，18.79°，21.09°，21.64°，24.65° 處顯示特征衍射峰。具體參見說明 書附圖1。
[0029] 所述XRro衍射的具體數據見下表：
[0030] 表1頭孢硫脒晶型
[0031]
LUU&」買施例2:頭抱硫脒新晶型化合物的制爸
[0033] (1)N，N'_二異丙基硫10.2g加入120mL二氯甲烷中，攪拌溶解，向其中加入溴乙酰 氨基頭孢烷酸lo.lg和入三乙胺3.1g，50°c保溫反應1.5h，將反應溫度降至至0°C保溫析晶 lh，形成結晶液。抽濾，丙酮洗滌2次，每次20ml，40°C真空干燥得頭孢硫脒粗品10.5g。
[0034] (2)向反應器中加入注射用水50ml和頭孢硫脒5.5g，攪拌溶解，加入O.lg藥用炭， 攪拌脫色30min，將脫色液采用除菌過濾器進行過濾，用鹽酸調節濾液pH值為3.5，向濾液中 加入異丙醇200ml，降溫至0~5°C，攪拌1小時，析出結晶，用丙酮洗滌2次，每次50ml，以乙醇 為溶劑，重結晶得頭孢硫脒4.8g。
[0035]實施例2頭孢硫脒的X射線粉末衍射圖譜以2Θ衍射角表示在8.82°，11.39°， 16.94°，17.72°，18.79°，21.09°，21.64°，24.65°處顯示特征衍射峰。
[0036]實施例3:頭孢硫脒新晶型化合物的制備
[0037] (1)N，N' -二異