一種用過氧硫醚試劑作促進劑制備寡糖的方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機化學中的糖化學合成領域，特別涉及一種用過氧硫醚試劑作促進 劑制備寡糖的方法。
【背景技術】
[0002] 隨著糖生物學的不斷發展，人們認識到糖類化合物幾乎參與了所有真核生物的生 長、分化、代謝和免疫反應等過程，并且與病原體感染和癌細胞增殖及轉移等有著密切的關 系。由復雜寡糖形成的糖脂和糖蛋白主要位于細胞膜表面調節大量多樣的、重要的生物功 能。糖類藥物所涉及的臨床適應證主要包括腫瘤、糖尿病、ADIS、流行性感冒和炎癥等。如肝 素，它是一種高度硫酸化的天然多糖，具有抗血栓生成、抗凝血、抑制平滑肌細胞增殖及抗 腫瘤等生物學功能。
[0003] 在糖的合成中，糖苷鍵的構建是最基本也是最重要的問題。酶促合成糖由于反應 所需的糖基轉移酶和糖苷酶數量有限，價格昂貴，且酶對非天然和異常的底物接受能力較 差，所以沒有得到普遍的應用，因而發展糖的化學合成尤為重要。傳統的化學方法是將一個 糖的異頭位衍生得到糖苷化給體與受體R0H通過縮醛鍵連接起來，具有很大的靈活性，可按 要求制備各種天然和非天然的寡糖和糖綴化合物。它的缺點在于，糖環上具有不同的羥基 且多數情況下這些羥基活性較難區分，需要繁瑣的保護和脫保護操作，從而使合成效率大 大降低。
【發明內容】
[0004] 本發明提供了一種用過氧硫醚試劑作促進劑制備寡糖的方法，該方法條件溫和、 選擇性好、反應速度快，收率高，操作簡單。
[0005] -種用過氧硫醚試劑作促進劑制備寡糖的方法，其特征在于，用穩定的硫苷作給 體，在三氟甲磺酸三甲基硅酯催化下，用過氧硫醚作促進劑，在二氯甲烷溶劑中糖苷化反應 1~2小時，得到寡塘;反應式如下：
[0006]
[0007] 共屮，κ 1'衣τ整棚甘。
[0008] 進一步地，具體工藝包括如下步驟：以硫苷為給體、以R0H為受體，將給體、受體和 4Α分子篩加入反應瓶中，抽真空30min，在氮氣保護下加入重蒸的二氯甲烷，攪拌30min，在 氮氣保護下轉移至-40 °C低溫裝置中；加入過氧硫醚促進劑，15min后加入三氟甲磺酸三甲 基硅酯，15min后反應溫度升至-10°C，反應1~2小時結束；加入三乙胺，使反應物料呈弱堿 性，將反應物料通過硅藻土短柱濾掉分子篩，真空濃縮，柱層析得到寡塘。
[0009] 所述方法中各物質的當量為:給體1.5eq，受體1. Oeq、過氧硫醚1.5eq、三氟甲磺酸 三甲基硅酯1.5eq。
[0010] 與現有方法相比，本發明提供了一種用過氧硫醚試劑作促進劑制備寡糖的方法， 其優勢在于：
[0011] 1)本方法反應條件溫和、速度快、選擇性高、產物易分離、操作簡單；
[0012] 2)本方法所用促進劑相對于其他促進劑而言，制備簡單、廉價；
[0013] 3)本方法可以用于"一鍋法"合成寡糖策略。
【具體實施方式】
[0014] 實施實例1:
[0015]
[0016] 將一定量的給體（1.5eq)、受體（1 .Oeq)和4/\分子篩加入反應瓶中，抽真空30min， 在氮氣保護下加入重蒸的二氯甲烷，攪拌30min，在氮氣保護下轉移至-40°C低溫裝置中。加 入1.5eq的過氧硫醚促進劑，15min后加入三氟甲磺酸三甲基娃酯(0.6eq)，15min后反應溫 度升至-10°C，反應1.5h結束。加入三乙胺，使體系呈弱堿性。將二氯甲烷稀釋體系通過2cm 的硅藻土短柱濾掉分子篩，真空濃縮，柱層析得到二糖，收率是93%構型（白色固體）：? NMR(600MHz,CDC13)5H7.34-7.14(m,35H), 4.98-4.95(m,2H), 4.90(d,J= 10.8Hz, 1H),4.82-4.77(m,4H) ,4.74(d, J= 11. 1Hz , 1H), 4.71 (d, J= 11. 1Hz , 1H), 4.65(d ,J= 12.1Hz , 1H), 4.61-4.57(m,2H) ,4.55-4.49(m, 3H) ,4.34(d ,J = 7.8Hz , 1H) ,4.18(d ,J = 9.7Hz , 1H), 3.99 (t ,J = 9.2Hz,lH),3.84-3.81(m,lH),3.72(d ,J = 9.8Hz,lH),3.69-3.65(m,2H),3.62(d ,J = 9.0Hz,lH),3.56(t,J = 9.2Hz,lH),3.53-3.46(m,3H),3.43(dd,J = 9.3,3.8Hz,lH) ,3.32 (s，3H)ppm.13C 匪R(150MHz，CDC13)Sc138.5,138.39,138.36,138.26,138.25,138.15, 138.12,128.5,128.4,128.38,128.35,128.2,127.98,127.96,127.93,127.89,127.87, 127.80.127.67.127.62.127.60.127.56.127.52.103.8.98.1.84.8.82.1.82.0. 79.8, 78.0. 77.9.75.72.75.69.75.1.75.0.74.9.73.5.73.4.72.4.69.9.69.0.68.6.55.2ppm。
[0017] 實施實例2:
[0018]
[0019]將一定量的給體（1.5eq)、受體（1 .Oeq)和4A.分子篩加入反應瓶中，抽真空30min， 在氮氣保護下加入重蒸的二氯甲烷，攪拌30min，在氮氣保護下轉移至-40°C低溫裝置中。加 入1.5eq的過氧硫醚促進劑，15min后加入三氟甲磺酸三甲基娃酯(0.6eq)，15min后反應溫 度升至-10°C，反應1.5h結束。加入一定量的三乙胺，使體系呈弱堿性。二氯甲烷稀釋體系， 通過2cm的硅藻土短柱濾掉分子篩，真空濃縮，柱層析得到二糖，收率是93%構型（白色固 體）：咕匪1?(6001泡，〇0(：13)3117.99-7.11(111，35!1)，6.15(^ = 9.4取，1!1)，5.53(^ = 9.9Hz,lH),5.24-5.19(m,2H),4.91(d ,J=10.9Hz,lH) ,4.82(d ,J= 11. OHz, 1H) ,4.79-4.75 (m,2H),4.73(d ,J = 3.5Hz,lH),4.63(d ,J=12.2Hz,lH),4.55(d ,J = 12.2Hz,lH),4.44(d ,J = 11.0Hz,lH) ,4.38(d,J=12.1Hz,lH),4.35-4.29(m,lH),3.96(tJ = 9.3Hz,lH),3.87-3.82(m,2H) ,3.65-3.61(m,2H) ,3.58(dd,J=11.0,1.9Hz,lH) ,3.54(dd,J = 9.7,3.5Hz, 1H)，3.50(dd，J=10.6，l ·8Ηζ, 1H)，3.43(s，3H)ppm.13C 匪R(150MHz，CDC13)Sc165.9， 165.8.165.3.138.9.138.6.138.4.137.9.133.4.133.1.130.0. 129.7.129.3.129.1， 129.0. 128.45.128.43.128.37.128.30.128.29.128.0.127.98.127.96.127.8.127.7， 127.6.127.5.97.3.96.7.81.8.80.0. 77.6.75.6.74.8.73.4.73.2.72.3.70.6.70.2.69.6, 68·6，68·2，66·7，55·6ppm。
[0020] β構型（白色固體）：? NMR(600MHz，CDC13)Sh7.98-7.12(m，35H)，6.18(t，J = 9.8Hz，lH)，5.48(t，J = 9.9Hz，lH)，5.26(dd，J=10.2,3.6Hz，lH)，5.21(d，J = 3.7Hz，lH)， 5.07(d,J=10.7Hz,lH) ,4.92(d,J= 10.9Hz, 1H) ,4.80(d,J= 10.7Hz, 1H) ,4.77(d,J = 11.0Hz,lH),4.68(d,J= 10.8Hz, 1H),4.52(t,J= 12.4Hz,2H),4.47(d,J = 7.8Hz,lH) ,4.43 (d,J=12.2Hz,lH),4.40-4.36(m,lH) ,4.13(dd,J=10.9,1.7Hz,lH) ,3.81(dd,J=10.9, 7.6Hz,lH) ,3.66-3.63(m,3H) ,3.61(d,J = 9.5Hz,lH) ,3.47(t,J = 8.2Hz,lH),3.44-3.41 (m，lH)，3.37(s，3H)ppm.13CMlR(150MHz，CDCl 3)Sc165.9，165.8，165.5，138.6，138.5， 138.11.138.09.133.5.133.4.133.1.130.0. 129.9.129.7.129.3.129.1.128.9.128.5， 128.44.128.42.128.40.128.37.128.36.128.30.128.26.128.0. 127.9.127.8.127.7， 127.63.127.60.104.0. 96.8.84.6.82.4.77.7.77.3.75.8.75.0.74.90.74.87.73.5.72.2， 70·5，69·9，68·9，68·6，55·5ppm。
[0021] 實施實例3:
[0022]
[0023] 將一足量的綰體（1.5eq)、受體（l.Oeq)和4A分于篩加人反應瓶中，抽具空30min， 在氮氣保護下加入重蒸的二氯甲烷，攪拌30min，在氮氣保護下轉移至-40°C低溫裝置中。加 入1.5eq的過氧硫醚促進劑，15min后加入三氟甲磺酸三甲基娃酯(0.6eq)，15min后反應溫 度升至-10°C，反應1.5h結束。加入一定量的三乙胺，使體系呈弱堿性。二氯甲烷稀釋體系， 通過2cm的硅藻土短柱濾掉分子篩，真空濃縮，柱層析得到二糖，收率是97%構型（白色固 體）：咕匪1?(6001泡，〇0(：13)3 117.28-7.08(111，35!1)，5.70((1，了 = 3.6取，1!1)，5.03((1，了 = 11.6Hz，lH)，4.88(d，J=10.8Hz，lH)，4.81-4.76(m，3H)，4.70(d，J=12.1Hz，lH)，4.60-4.55(m,3H) ,4.54(d, J= 12.1Hz , 1H), 4.51 (d, J= 12.3Hz , 1H), 4.48(s , 2H), 4.41 (d ,J = 10.8Hz,lH),4.26(d ,J=12.1Hz,lH),4.08(d ,J = 9.1Hz,lH),4.05(d ,J = 9.2Hz,lH),3.90 (t ,J = 9.3Hz,lH),3.87-3.80(m,2H),3.70(d ,J=10.1Hz,lH),3.66-3.62(m,2H),3.59(dd, J = 9.2,3.6Hz，lH)，3.5h3.46(m，3H)，3.37(s，3H)ppm.13CNMR(150MHz，CDCl 3)Sc138.9， 138.7.138.5.138.4.138.1.138.0. 128.4.128.36.128.33.128.30.128.24.128.23， 128.21,128.1,128.05,128.01,127.98,127.93,127.83,127.82,127.74,127.71,127.6， 127.57,127.53,127.1,126.8,97.8,96.6,82.04,82.03,80.2,79.4,77.6,75.6,74.9， 74.4,73.4,73.3,73.2,73.1,72.2，70.9,69.5,69.0,68.