一種制備泰拉霉素的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種大環類獸藥抗生素，尤其是涉及一種制備泰拉霉素的方法。
【背景技術】
[0002] 近年來，泰拉霉素作為一種重要的大環類獸藥抗生素，可以用作哺乳動物以及魚 和鳥類的抗菌劑和抗原生動物劑，近年來的市場接受度和使用率大幅提高。
[0003] 泰拉霉素目前主要由美國輝瑞公司生產銷售，其主要生產方法也申請了相應的專 利(CN1297564)，在該方法中其制備得到了環氧中間體后采用正丙胺直接作為開環劑，反應 得到泰拉霉素粗品，在通過形成磷酸鹽后中和提純，得到泰拉霉素精品。
[0004] 該方法制備得到的產品外觀形狀較好，含量較高。但是為了不形成二取代產物，開 環劑正丙胺的使用量非常巨大，因此在得到粗品后還需要通過形成磷酸鹽，最后再中和得 到精品。不僅正丙胺的用量大(且無法回收），而且也增加了工藝步驟。
【發明內容】
[0005] 本發明是提供一種制備泰拉霉素的方法，其主要是解決現有技術所存在的正丙胺 用量大的問題;本發明還解決了因正丙胺用量大帶來的粗品含量不高，性狀不好，需要形成 磷酸鹽再中和提純的技術問題。
[0006] 本發明的上述技術問題主要是通過下述技術方案得以解決的： 本發明的一種制備泰拉霉素的方法，其特征在于所述的方法包括： a. 在反應器中加入環氧中間體、乙醇或異丙醇、N-芐基丙胺充分攪拌均勻，其中環氧中 間體與乙醇或異丙醇、N-芐基丙胺的質量比為：1: 5~8:0.19~0.24，然后加熱至50-60°C攪 拌反應； b. 反應完畢后，濃縮除去大部分溶劑，再加入丙酮，攪拌均勻后轉移至壓力反應器中； c. 在壓力反應器中再加入鈀碳催化劑，通入氫氣，保持反應液20-30°C，45-55psi壓力 下攪拌反應，反應結束后過濾回收催化劑，濃縮除去大部分溶劑，然后加入水，過濾收集析 出的固體，真空干燥后得到泰拉霉素粗品，重結晶后得到泰拉霉素精品。
[0007] 本發明的反應方程式為：
反應器為裝有回流冷凝管、溫度計和機械攪拌裝置的三頸瓶;壓力反應器為氫化專用 反應器，可承受壓力至少lOOpsi。本發明反應條件相對溫和且工藝簡單，各步反應均為較常 規的操作，避免了大量使用正丙胺(無法回收)帶來的環境問題。
[0008] 本發明主要提供了一種新的環氧開環的方法，一般很難想到該化合物作為開環試 劑，因此通過逆向思維想到了在目標化合物上加上芐基作為保護基，增加的基團可以保障 反應的空間選擇性，也可以通過最后的脫芐基純化反應產物。
[0009] 作為優選，所述的步驟b中環氧中間體與丙酮的質量比為1:8~10。
[0010] 作為優選，所述的步驟C中環氧中間體與1 〇 %鈀碳催化劑的質量比為1: 〇. 1。
[0011] 作為優選，所述的步驟a中攪拌反應時間為24~36小時，反應溫度為50~60°C。 [0012]作為優選，所述的步驟c中攪拌反應的時間為20~24小時，反應溫度為20~30°C。
[0013] 作為優選，所述的真空干燥條件為60 °C /lOmmHg，干燥的時間為8小時。
[0014] 因此，本發明具有采用N-芐基丙胺作為開環劑，由于N原子上僅有一個Η原子可供 取代，因此反應的選擇性有極大的提高，同時由于反應體系中不需要大量的正丙胺，在氫化 脫芐基以后，析出的泰拉霉素粗品質量也較好，僅通過常規的重結晶手段即可提純，并且得 到的最終產物外觀和性狀以及含量都達到國內外先進水平。
【具體實施方式】
[0015] 下面通過實施例，對本發明的技術方案作進一步具體的說明。
[0016] 實施例1:本例的一種制備泰拉霉素的方法，其步驟為： a. 在反應器中加入環氧中間體（111)(7478，1.〇111〇1)、異丙醇（595(^)、1芐基丙胺 (178.8g，1.2mol)充分攪拌均勻，然后加熱至50-60°C攪拌反應36小時； b. 反應完畢后，濃縮除去大部分溶劑，再加入丙酮(7450g)，攪拌均勻后轉移至壓力反 應器中； c. 在壓力反應器中再加入10%鈀碳催化劑(74.7g)，通入氫氣，保持反應液20-30°C， 50psi壓力下攪拌反應24小時，反應結束后過濾回收催化劑，濃縮除去大部分溶劑，然后加 入水（7470g)，過濾收集析出的固體，真空干燥后得到泰拉霉素粗品，重結晶后得到精品 621.7g，收率約 77.1%。
[0017] 得到的泰拉霉素精品的含量大于95%，保留時間與標準品相同（HPLC) .MS(EI)，m/ z807(M+H)。
[0018]實施例2:本例的一種制備泰拉霉素的方法，其步驟為： a. 在反應器中加入環氧中間體（111)(7478，1.〇111〇1)、異丙醇（375(^)、1芐基丙胺 (149g，1 .Omol)充分攪拌均勻，然后加熱至50-60°C攪拌反應24小時； b. 反應完畢后，濃縮除去大部分溶劑，再加入丙酮(6000g)，攪拌均勻后轉移至壓力反 應器中； c. 在壓力反應器中再加入10%鈀碳催化劑(74.7g)，通入氫氣，保持反應液20-30°C， 50psi壓力下攪拌反應20小時，反應結束后過濾回收催化劑，濃縮除去大部分溶劑，然后加 入水（7470g)，過濾收集析出的固體，真空干燥后得到泰拉霉素粗品，重結晶后得到精品 435.6g，收率約 54.0%。
[0019] 得到的泰拉霉素精品的含量大于95%，保留時間與標準品相同（HPLC) .MS(EI)，m/ z807(M+H)。
[0020]實施例3:本例的一種制備泰拉霉素的方法，其步驟為： a. 在反應器中加入環氧中間體（111)(7478，1.〇111〇1)、異丙醇（480(^)、1芐基丙胺 (163·9g，1 · lmol)充分攪拌均勻，然后加熱至50-60°C攪拌反應30小時； b. 反應完畢后，濃縮除去大部分溶劑，再加入丙酮(6700g)，攪拌均勻后轉移至壓力反 應器中； c. 在壓力反應器中再加入10%鈀碳催化劑(74.7g)，通入氫氣，保持反應液20-30°C， 50psi壓力下攪拌反應22小時，反應結束后過濾回收催化劑，濃縮除去大部分溶劑，然后加 入水（7470g)，過濾收集析出的固體，真空干燥后得到泰拉霉素粗品，重結晶后得到精品 503.8g，收率約 62.5%。
[0021] 得到的泰拉霉素精品的含量大于95%，保留時間與標準品相同（HPLC) .MS(EI)，m/ z807(M+H)。
[0022]實施例4:本例的一種制備泰拉霉素的方法，其步驟為： a. 在反應器中加入環氧中間體（111)(7478，1.〇111〇1)、乙醇（580(^)、.芐基丙胺 (178.8g，1.2mol)充分攪拌均勻，然后加熱至50-60°C攪拌反應36小時； b. 反應完畢后，濃縮除去大部分溶劑，再加入丙酮(7200g)，攪拌均勻后轉移至壓力反 應器中； c. 在壓力反應器中再加入10%鈀碳催化劑(74.7g)，通入氫氣，保持反應液20-30°C， 50psi壓力下攪拌反應24小時，反應結束后過濾回收催化劑，濃縮除去大部分溶劑，然后加 入水（7470g)，過濾收集析出的固體，真空干燥后得到泰拉霉素粗品，重結晶后得到精品 589.6g，收率約 73.2%。
[0023] 得到的泰拉霉素精品的含量大于95%，保留時間與標準品相同（HPLC) .MS(EI)，m/ z807(M+H)。
[0024]實施例5:本例的一種制備泰拉霉素的方法，其步驟為： a. 在反應器中加入環氧中間體(111)(7478，1.0111〇1)、乙醇(400(^)、1芐基丙胺（149 8， 1. Omol)充分攪拌均勻，然后加熱至50-60°C攪拌反應24小時； b. 反應完畢后，濃縮除去大部分溶劑，再加入丙酮(6300g)，攪拌均勻后轉移至壓力反 應器中； C.在壓力反應器中再加入10%鈀碳催化劑(74.7g)，通入氫氣，保持反應液20-30°C， 50psi壓力下攪拌反應20小時，反應結束后過濾回收催化劑，濃縮除去大部分溶劑，然后加 入水（7470g)，過濾收集析出的固體，真空干燥后得到泰拉霉素粗品，重結晶后得到精品 392.4g，收率約 48.7%。
[0025] 得到的泰拉霉素精品的含量大于95%，保留時間與標準品相同（HPLC) .MS(EI)，m/ z807(M+H)。
[0026]實施例6:本例的一種制備泰拉霉素的方法，其步驟為： a. 在反應器中加入環氧中間體（111)(7478，1.0111〇1)、乙醇（500(^)、.芐基丙胺 (163·9g，1 · lmol)充分攪拌均勻，然后加熱至50-60°C攪拌反應30小時； b. 反應完畢后，濃縮除去大部分溶劑，再加入丙酮(6600g)，攪拌均勻后轉移至壓力反 應器中； c. 在壓力反應器中再加入10%鈀碳催化劑(74.7g)，通入氫氣，保持反應液20-30°C， 50psi壓力下攪拌反應22小時，反應結束后過濾回收催化劑，濃縮除去大部分溶劑，然后加 入水（7470g)，過濾收集析出的固體，真空干燥后得到泰拉霉素粗品，重結晶后得到精品 506.2g，收率約 62.8%。
[0027] 得到的泰拉霉素精品的含量大于95%，保留時間與標準品相同（HPLC) .MS(EI)，m/ z807(M+H)。
[0028]以上所述僅為本發明的具體實施例，但本發明的結構特征并不局限于此，任何本 領域的技術人員在本發明的領域內，所作的變化或修飾皆涵蓋在本發明的專利范圍之中。
【主權項】
1. 一種制備泰拉霉素的方法，其特征在于所述的方法包括： a. 在反應器中加入環氧中間體、乙醇或異丙醇、N-芐基丙胺充分攪拌均勻，其中環氧中 間體與乙醇或異丙醇、N-芐基丙胺的質量比為：1:5~8:0.19~0.24，然后加熱至50-60°C攪 拌反應； b. 反應完畢后，濃縮除去大部分溶劑，再加入丙酮，攪拌均勻后轉移至壓力反應器中； c. 在壓力反應器中再加入鈀碳催化劑，通入氫氣，保持反應液20-30°C，45-55psi壓力 下攪拌反應，反應結束后過濾回收催化劑，濃縮除去大部分溶劑，然后加入水，過濾收集析 出的固體，真空干燥后得到泰拉霉素粗品，重結晶后得到泰拉霉素精品。2. 根據權利要求1所述的一種制備泰拉霉素的方法，其特征在于所述的步驟b中環氧中 間體與丙酮的質量比為1:8~10。3. 根據權利要求1所述的一種制備泰拉霉素的方法，其特征在于所述的步驟c中環氧中 間體與10%鈀碳催化劑的質量比為1:0.1。4. 根據權利要求1所述的一種制備泰拉霉素的方法，其特征在于所述的步驟a中攪拌反 應時間為24~36小時，反應溫度為50~60 °C。5. 根據權利要求1所述的一種制備泰拉霉素的方法，其特征在于所述的步驟c中攪拌反 應的時間為20~24小時，反應溫度為20~30°C。6. 根據權利要求1所述的一種制備泰拉霉素的方法，其特征在于所述的真空干燥條件 為60 °C /1 OmmHg，干燥的時間為8小時。
【專利摘要】本發明涉及一種大環類獸藥抗生素，尤其是涉及一種制備泰拉霉素的方法。其主要是解決現有技術所存在的正丙胺用量大的問題；本發明還解決了因正丙胺用量大帶來的粗品含量不高，性狀不好，需要形成磷酸鹽再中和提純的技術問題。本發明在反應器中加入環氧中間體、乙醇或異丙醇、N-芐基丙胺充分攪拌均勻，然后加熱攪拌反應；反應完畢后，除去溶劑，再加入丙酮，攪拌均勻后轉移至壓力反應器中；在壓力反應器中再加入鈀碳催化劑，通入氫氣，攪拌反應，反應結束后過濾回收催化劑，濃縮除去溶劑，然后加入水，過濾收集析出的固體，真空干燥后得到泰拉霉素粗品，重結晶后得到泰拉霉素精品。
【IPC分類】C07H1/00, C07H17/00
【公開號】CN105646617
【申請號】
【發明人】樓偉杰, 徐求文, 蔣忠良, 曹愛玲
【申請人】杭州海爾希畜牧科技有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年1月21日