一種還原胺化制備加米霉素的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種還原胺化制備加米霉素的方法，屬于獸用抗菌素合成領域。
【背景技術】
[0002] 加米霉素（6&111；[1:111'01117(3；[11)是法國梅里亞(161^31)開發的獸用抗菌素注射劑 ZactranR的主要有效成分，分別于2007、2010和2011年被歐洲藥品局、加拿大保健產品與食 品管理局、美國食品與藥品管理局批準用于防治溶血性曼氏桿菌、多殺性巴氏桿菌和睡眠 嗜組織菌引起的牛呼吸道疾病(Bovine Respiratory Disease BRD)。（王忠，王小鶯，鮑光 明，劉平，王立奇，加米霉素的研究進展，中國獸醫學報，2015,35( 10) ,1708-1712。）加米霉 素可單劑量皮下注射給藥，用于防治牛的呼吸系統疾病，由于加米霉素具有在靶組織中較 高的活性濃度，對呼吸系統疾病病原菌藥效迅速且持久，而且具備動物專用、吸收迅速、一 次給藥全程治療、超長的消除半衰期、生物利用度高、低殘留、安全高效等優點，故加米霉素 在畜牧業養殖生產中具有很廣闊的應用前景。
[0003] 目前有關加米霉素的合成方法多以9-脫氧-8a_8-氮雜紅霉素 A為原料，不同之處 在于最后一步引入丙基方式的不同。MendeS，Z等以紅霉素6，10-亞胺醚為底物，經5%?丨/(：催 化，50bar氫氣壓力下還原后，直接加入丙醛，20bar氫氣壓力下還原胺化得到加米霉素，收 率79.0%，產品純度88.9%jMendesJ.et al, Methods of synthezing macrolide compounds，（Merial Limited)，W02010/048486[P]，2010-04-29。）。江志堯以9-脫氧-8a-8-氮雜紅霉素 A為底物，與溴代正丙烷反應，在7位氮上直接引入正丙基可得到含量為 63.87%的加米霉素。（江志堯，加米霉素及中間體的合成與抑菌活性研究，[碩士學位論文]， 重慶大學，2010。）朱安國等公開了一種加米霉素的制備方法，該方法以9-脫氧-8a-8-氮雜 紅霉素 A為底物，與丙醛反應，以氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉為還原劑，經還原胺 化制備加米霉素。（朱安國，方明峰，劉權長，孔梅，吳連勇，一種加米霉素的制備方法，（齊魯 動物保健品有限公司），CN102516331A，2012-06-27。）王建等公開了一種加米霉素的制備方 法其特征是以9-脫氧-8a-8-氮雜同型紅霉素 A為底物，與丙醛反應，以吡啶硼烷為還原劑， 經還原胺化制備加米霉素。（王建，王勇，董澤新，程雪嬌，余貴菊，焦曉軍，王猛，焦偉麗，一 種加米霉素的制備方法，（安徽中升藥業有限公司），CN103554201A，2014-02-05。） 利用錫氫實現還原胺化一直被關注，早期多使用有機錫作為催化劑，如二丁基二氯化 錫（Richard A, Wei X，Org. Lett·, 2001，3(11)，1745-1748.)，二丁基一氯錫氫（1(&切， Η.; Shibata，I.; Yasaka，Y.; Tsunoi，S.; Yasuda，M.; Baba, A. Chem. Commun. 2006，4189.)，由于有機錫化合物毒性較高，產物容易被有機錫污染(Erwan LG，et al， Chem Review, 2015，115(18)，10207-10260·)。最近Onkar 報道了利用廉價易得的二水 合氯化亞錫為催化劑，聚甲基氫硅氧烷（PMHS)為還原劑實現還原胺化的方法（Onkar S. Nayal, Vinod Bhatt, Sushi la Sharma, Neeraj Kumar,J Org Chem，2015，80，5912-5918。），本發明成功地將該方法應用到加米霉素的合成。
【發明內容】
[0004] 針對現有技術的上述技術問題，本發明的目的是提供一種還原胺化制備加米霉素 的方法，與已有的合成方法相比，因原料、試劑、合成路線及后處理條件不同而具有相對優 勢。
[0005] 為達到上述目的，本發明是通過以下技術方案實現的： 一種還原胺化制備加米霉素的方法，以9-脫氧-8a-8-氮雜紅霉素 A和正丙醛為原料，氫 硅烷為還原劑，有機錫或無機錫試劑為催化劑，在溶劑中溶解，經加熱回流，后處理純化，而 得到加米霉素。
[0006] 所述制備方法的反應式如下：
[0007] 所述的氫硅烷為苯硅烷(PhSiH3)、二乙基硅烷(Et2SiH2)、三乙基硅烷(Et 3SiH)、三 氯硅烷(SiHCl3)、二乙氧基甲基硅烷（（Et〇2SiMeH))或聚（甲基氫硅氧烷）（PMHS)等，優選廉 價易得的聚（甲基氫硅氧烷）。
[0008] 所述的有機錫試劑為二丁基二氯化錫、二丁基氧化錫或二丁基一氯錫氫，所述的 無機錫試劑為二水合氯化亞錫等，優選廉價易得的二水合氯化亞錫。
[0009] 所述催化劑相對于9-脫氧-8a-8-氮雜紅霉素 A的摩爾比為5%-50%，優選為20%。
[0010] 所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、四氫呋喃或正丙醛等，優選既作為反應物 料又兼作溶劑的正丙醛或廉價易得的甲醇。
[0011] 本發明的方法與Mendes的氫化法相比無需特種氫化設備，實現了安全生產；與江 志堯的直接丙基化法比產物純度高，質量好；與朱安國和王建的氰基硼氫化鈉或三乙酰氧 基硼氫化鈉和吡啶硼烷等含硼還原劑還原胺化的方法比，后處理無需脫硼，減少了大量含 硼廢水的排放。尤其是用聚甲基氫硅氧烷(PMHS)作為還原劑，聚甲基氫硅氧烷(PMHS)廉價， 對水、空氣穩定，反應條件溫和易控，氧化后副產物易分離，可作為有機硅工業的吸附劑。
【具體實施方式】
[0012] 下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明，但本發明的保護范圍并不限于 此。
[0013] 本發明還原胺化制備加米霉素的方法，以9-脫氧-8a-8-氮雜紅霉素 A和正丙醛為 原料，氫硅烷為還原劑，有機錫或無機錫試劑為催化劑，在溶劑中溶解，經加熱回流，后處理 純化，而得到加米霉素。反應式如下： ο
[0014] 實施例1:合成9-脫氧-8a_8-氮雜紅霉素 A 500ml三口燒瓶中加入9(Z)-9-脫氧-9-肟紅霉素 A(23.2克，0.031mol)以及吡啶 (180ml)，冷卻至0-5°C，滴加對甲苯磺酰氯（15.0克，0.079 mol)的乙醚(50ml)溶液，30分鐘 內滴完，0-5 °C下攪拌150分鐘。加入二氯甲烷(400ml)以及水(500ml )，滴加