[018引根據《中國藥典2010版》第II部分，XIXJ。
[0189] 1)將一個干燥的帶塞玻璃瓶(外部直徑:50mm，高：15mm)置于一個25°C±rC的恒 溫干燥器中，干燥器底部有氯化錠或者硫酸錠飽和溶液，精確稱重(ml)。
[0190] 2) -定量的樣品撒在已稱重的玻璃瓶中，樣品厚度約1毫米，精確稱重(m2)。
[0191] 3)將2)的玻璃瓶敞開，連同蓋子一起放在恒溫恒濕環境中約24h。
[0192] 4)玻璃瓶蓋上蓋子，精確稱重(m3)。
[0193] 重量增加率=(m3-m2)/(m2-ml)X100%
[0194] 5)表4.吸收性判斷
[0195] _
[0196] 5)試驗結果
[0197] 表5.式(I)化合物晶型I吸濕性結果 [019 引
[0201] 上述具體實施例用于幫助理解本發明的方法和核屯、思想，在權利要求的范圍內還 會做出調整和修改，所做調整和修改與本領域公知常識技術一致。
[0202] 說明書中出現的"一個實施例"，"一些實施例"，"某個實施例"，"另一個例子"，"一 個例子"，"一個特定的例子"或者"一些例子"，是指本發明中至少一個實施例或例子中包 含的與其相關聯的詳細的外觀、結構、材料或者特征描述。因此，說明書中各處出現的短語， 例如"在一些實施例中"，"在某個實施例中"，"在一個實施例中"，"在另一個例子中"，"在一 個例子中"，"在一個特定的例子中"或者"在一些例子中"，并不是指本發明中同樣的實施例 或者例子。此外，詳細的外觀、結構、材料或者特征描述可能W任一適合方式與一個或者多 個實施例或例子結合。
[0203] 盡管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可W理解的是，上述實施例是示例 性的，不能理解為對本發明的限制，本領域的普通技術人員在本發明的范圍內可W對上述 實施例進行變化、修改、替換和變型。
【主權項】
1. 一種式(I)化合物的晶型，所述的晶型是晶型I、晶型II、晶型III或晶型IV。2. 根據權利要求1所述的式（I)化合物的晶型，所述晶型是晶型I，所述晶型I其X-射線 粉末衍射圖中大約在20為25.47，17.69和27.23度位置中的一處或多處有峰。3. 根據權利要求1所述的式（I)化合物的晶型，所述晶型I其X-射線粉末衍射圖中大約 在 2Θ 為 25 · 47，17 · 69，27 · 23，8 · 99，6 · 68，14 · 24，20 · 27 和 19 · 67 度位置中的一處或多處有峰。4. 根據權利要求1所述的式（I)化合物的晶型，所述晶型I其X-射線粉末衍射圖中大約 在2Θ為25 · 47，17 · 69，27 · 23，8 · 99，6 · 68，14 · 24，20 · 27，19 · 67，20 · 95，30 · 76和20 · 57度位置 中的一處或多處有峰。5. 根據權利要求1所述的式（I)化合物的晶型，所述晶型I其X-射線粉末衍射圖基本上 如圖1所示。6. 根據權利要求1所述的式（I)化合物的晶型，所述晶型是晶型II，所述晶型II其X-射 線粉末衍射圖中大約在2Θ為25.40，13.86，17.21和22.71度位置中的一處或多處有峰。7. 根據權利要求1所述的式（I)化合物的晶型，所述晶型II其X-射線粉末衍射圖中大約 在 2Θ 為 25.40,13.86,17.21，22· 71，11.13,12.56,24.89 和 22.47 度位置中的一處或多處有 峰。8. 根據權利要求1所述的式（I)化合物的晶型，所述晶型II其X-射線粉末衍射圖中大約 在 2Θ 為 25.40,13.86,17.21，22.71，11.13,12.56,24.89，22· 47,26.04和 29.92 度位置中的 一處或多處有峰。9. 根據權利要求1所述的式（I)化合物的晶型，所述晶型II其X-射線粉末衍射圖基本上 如圖3所示。10. 根據權利要求1所述的式（I)化合物的晶型，所述晶型是晶型III，所述晶型III其X-射線粉末衍射圖中大約在20為25.44，13.88，17.23和15.14度位置中的一處或多處有峰。11. 根據權利要求1所述的式（I)化合物的晶型，所述晶型III其X-射線粉末衍射圖中大 約在29為25.44，13.88，17.23，15.14,22.75，12.60，11.17,9.02，17.66,22.52,24.94， 17.53和6.68度位置中的一處或多處有峰。12. 根據權利要求1所述的式（I)化合物的晶型，所述晶型III其X-射線粉末衍射圖基本 上如圖5所示。13. 根據權利要求1所述的式（I)化合物的晶型，所述晶型是晶型IV，所述晶型IV其X-射 線粉末衍射圖中大約在2Θ為20.01，27.03，8.21度位置中的一處或多處有峰;或者其X-射線 粉末衍射圖中大約在2Θ為20.01，27.03，8.21，18.15，27.38度位置中的一處或多處有峰;或 者其X-射線粉末衍射圖中大約在2Θ為20.01，27.03，8· 21，18.15,27.38,19.22,26.34， 29.38，8.57，14.45，7.15度位置中的一處或多處有峰;或者其X-射線粉末衍射圖基本上如 圖7所示，或者其任意組合。14. 一種制備如權利要求1-13任一所述的式（I)化合物晶型的方法，所述制備方法包括 在良溶劑中溶解固態式(I)化合物，形成溶液，通過降低溶液溫度或者除去部分溶劑或者往 溶液中加入反溶劑形成晶體，然后收集晶體。15. 根據權利要求14所述的制備方法，所述溶液溫度降低至約-10°C~約40°C。16. 根據權利要求14所述的制備方法，所述的晶體在室溫中形成。17. 根據權利要求14所述的制備方法，所述除去部分溶劑的方法包括蒸餾或者蒸發或 者其任意組合。18. 根據權利要求14所述的任一制備方法，所述除去部分溶劑的量為溶液總體積的約 20 % 到約 90 %。19. 根據權利要求14所述的任一制備方法，所述除去部分溶劑的量為溶液總體積的約 30% 〇20. -種制備如權利要求1 -13任一所述的式（I)化合物晶型的方法，所述制備方法包括 在室溫下在良溶劑中溶解式（I)化合物，形成溶液，通過將所述溶液加入到反溶劑中或將反 溶劑加入到所述溶液中形成晶體。21. 根據權利要求14-20任一所述的制備方法，所述的良溶劑或反溶劑選自二甲基甲酰 胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜、水、醇溶劑、醚溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、芳烴類溶 劑、烷烴類溶劑、腈類溶劑和其任意組合。22. 根據權利要求21所述的制備方法，所述的醇溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、 乙二醇、1，3_丙二醇、1，2_丙二醇、1，1，1_三氯-2-甲基-2-丙醇和其任意組合;所述的醚溶 劑選自四氫呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、1，4-二氧六環和其任意組合;所述的酮類溶 劑選自丙酮、甲基乙基酮、4-甲基-2-戊酮和其任意組合;所述的酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙 酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯和其任意組合;所述的烷烴類溶劑選自二氯甲烷、氯仿、 正己烷、環己烷、戊烷、庚烷和其任意組合;所述的芳烴類類溶劑選自苯、甲苯和其任意組 合;所述的腈類溶劑選自乙腈、丙二腈和其任意組合。23. 根據權利要求14-20任一所述的制備方法，所述的良溶劑或者反溶劑選自NMP、DMF、 水、甲醇、乙醇、乙二醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、THF、二氯甲烷、DMSO、乙酸乙酯、丙 酮、乙腈和1，4-二氧六環的一種或多種。24. 根據權利要求14-20任一所述的制備方法，所述的良溶劑或者反溶劑選自二氯甲 烷、甲醇、乙醇、丙酮、THF、匪P、DMF、DCM、1，4-二氧六環、乙二醇、乙烯DMF、乙烯NMP、DMSO、 EtOH、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、正丙醇、乙腈、乙酸異丙酯和正丁酮的一種或多種。25. 根據權利要求21所述的制備方法，所述的式(I)化合物晶型I的制備方法包括:在70 °C到90°(：條件下，往70°C到90°C水中緩慢加入式（I)化合物DMS0溶液，溶液全部加入后，降 低溫度至25°C或者25°C以下，攪拌溶液lh至24h。26. 根據權利要求21所述的制備方法，所述的式（I)化合物晶型II的制備方法包括:往 乙醇中加入式（I)化合物，加熱混合物至約50°C~所述溶劑的回流溫度，形成溶液，緩慢冷 卻溶液至室溫，攪拌溶液約lh至300h，收集晶體。27. 根據權利要求21所述的制備方法，所述的式(I)化合物晶型III的制備方法包括:將 式（I)化合物和1，4-二氧六環混合，加熱混合物至回流，攪拌混合物至固體完全溶解形成溶 液，緩慢冷卻溶液至室溫，攪拌溶液約lh至300h，收集晶體。28. 根據權利要求21所述的制備方法，所述的式（I)化合物晶型IV能夠形成，所述良溶 劑為丁酮。29. -種式(I)化合物的無定形，所述無定形其X-射線粉末衍射圖基本上如圖9所示。30. -種藥物組合物，所述藥物組合物包括一種治療有效劑量的式（I)化合物晶型和一 種或多種藥學上可接受的載體或輔料，所述式（I)化合物晶型為權利要求1-13或者29所述 的任一種。31. 根據權利要求1_13,29或者30任一所述的式（I)化合物的晶型、無定形或者藥物組 合物，用于治療心血管疾病、血栓栓塞性疾病、局部缺血、高血壓或者性功能障礙。
【專利摘要】本發明公開了式(I)化合物的新晶型或無定形及其制備方法，所述新晶型基本上是純凈的晶型I、晶型II、晶型III或者晶型IV。本發明所提供的式(I)化合物的新晶型溶解性好、吸濕性弱，并且在高溫(60℃)、高濕(RH為90％±5％)和/或強光(4500+/-500Lux)下穩定，所述新晶型有利于儲存，符合藥物穩定性要求，使得所述式(I)化合物適合于制備藥物制劑，具有高生物利用度。
【IPC分類】A61P15/00, A61K31/506, C07D471/04, A61P9/10, A61P7/02, A61P9/00, A61P9/12
【公開號】CN105683187
【申請號】
【發明人】廖守主, 范衛杰, 王仲清
【申請人】廣東東陽光藥業有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2014年10月15日