工業上適用的用于制備高純度阿地溴銨的方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及一種有效且工業上適用的用于制備式I的阿地漠錠的方法。所述新方 法的重點是所述方法在工業規模合成中的適用性。另外，所述新開發的方法消除了雜質的 形成，從而制備具有高純度的API，W符合藥物生產中對于純度的高要求。
[0002]
[0003] 阿地漠錠
【背景技術】
[0004] 結構I的阿地漠錠是(3R)-3-{[徑基(二-2-嚷吩基）乙酷基]氧基苯氧基丙 基）-1-氮雜鐵雙環[2.2.2]乙酸醋漠化物的名稱。阿地漠錠首先由Almirall描述于文獻 W00104118中，它是膽堿能受體的選擇性括抗劑，對M3受體具有長期效果。它具有顯著的支 氣管擴張效果。它被用于治療慢性阻塞性肺病(C0PD)。通過吸入裝置施用的粉末形式的活 性物質的治療劑量較低(400yg)。阿地漠錠是嚷托漠錠的有希望的繼任者，因為它具有相同 的支氣管擴張效果并且表現出較少的副作用1。
[0005] 描述于文獻W00104118中的阿地漠錠的合成在形式上包括兩個步驟:制備結構V的 2,2-二嚷吩基乙醇酸的（3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基醋（下文稱為奎寧環基醋），隨后 在過量的3-苯氧基丙基漠存在下使加合物V季錠化。
[0006] 根據文獻W00104118的用于制備奎寧環基醋V的方法在方案1中示出。方案1從氧代 嚷吩-2-基乙酸開始，通過與草酷氯反應將其轉化為酷氯，隨后用R-(-)-3-奎寧環醇{(β?ο? ι-氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3-醇} 取代 ，從而產生加合物 IV。使所述加合物 IV 進一步與 2-嚷吩基 漠化儀在THF中反應。奎寧環基醋V的運種藥用兩步制備的總收率僅為25%。
[0007] 方案 1
[000引
[0009] 在溶劑乙臘和氯仿的混合物中在高過量的烷基化劑(5當量的3-苯氧基丙基漠)存 在下進行奎寧環基醋V的烷基化(方案2)。將反應混合物在23°C下在惰性氣氛中攬拌72小 時。運個時期結束后，將反應混合物在減壓下濃縮。將蒸發產物懸浮于乙酸中，過濾，用乙酸 洗涂，從而W90%的收率提供烙點為227°C的產物阿地漠錠。未提到關于W運種方式制備的 阿地漠錠的結晶形式的信息。
[0010] 方案 2
[0011]
[0012] 最后一步后來作了改進，并描述于方法專利EP2044067中，其中選擇酬或環酸而不 是氯仿和乙臘的混合物作為溶劑。所述反應同樣用較低過量的烷基化劑（1.1-1.5當量)進 行，但在升高的溫度(溶劑的沸點）下進行。在一些情況(丙酬、THF、二嗯燒)下，運些變化使 得潛在遺傳毒性雜質減少（當再現基礎文獻W00104118的方法時，最終API中的3-苯氧基丙 基漠的量為117ppm，相比之下，當使用方法專利EP2044067的條件時為60ppm)。
[0013] 專利申請W02004096800描述了一種不同的用于制備奎寧環基醋V的程序(方案3)。 它包括W下步驟:在甲苯中在作為堿的化學計量的量的鋼存在下，使式VI的2,2-二嚷吩基 乙醇酸甲醋與式ΠΙ的R-(-)-3-奎寧環醇進行醋交換。將反應混合物在惰性氣氣氣氛中在 85°C下攬拌4小時，并通過蒸饋系統地移除溶劑。將粗蒸發產物溶解在DCM(二氯甲燒）中，并 用碳酸氨鋼溶液洗涂，將有機相在干燥后濃縮，并將所得的褐色油狀物用乙臘研磨。沒有給 出運種方法的收率;另外，使用金屬鋼作為堿，使用氯化溶劑用于萃取W及使用研磨作為最 終的純化方法對于工業規模的合成而言并不是合適的解決方案。
[0014] 方案 3
[0015]
[0016] 另外，在J.Med. Chem. 2009，52，5076-5092中，公布了使式VI的2，2-二嚷吩基乙醇 酸甲醋與式III的R-(-)-3-奎寧環醇進行醋交換的方法，其中選擇亞化學計量的量的氨化 鋼(在礦物油中的60%懸浮液)作為堿(方案4)。所述反應在甲苯中在沸騰下在通過共沸蒸 饋并行移除溶劑并補充新鮮甲苯的情況下進行1.5小時。然后，接著進行酸堿萃取和從二異 丙酸最終結晶。奎寧環基醋V的所述制備方法的收率是50 %。隨后的烷基化根據文獻 W00104118的方法進行。類似的制備奎寧環基醋V的方法還描述于專利申請W02009139710 中。
[0017] 方案 4 [001 引
[0019] 專利申請EP2130830描述了 2,2-二嚷吩基乙醇酸乙醋與式111的3-(-)-3-奎寧環 醇在作為堿的過量乙醇鋼（1.2當量)存在下W小規模(0.6mmol)進行醋交換。如該申請中所 說明的，乙醇鋼必須是在即將進行反應本身之前剛剛制備的。所述反應在無水甲苯中在惰 性氣氣氣氛中進行。反應溫度開始為70°C，并逐漸升高到最高115°C的內部溫度。隨后，將反 應混合物冷卻，用有機溶劑稀釋，用水洗涂，然后用1N甲橫酸溶液洗涂。然后，將水相在0°C 下使用碳酸鐘飽和溶液堿化并用乙酸乙醋萃取。將有機層再次用水和鹽水洗涂，干燥并在 減壓下濃縮，W60%的收率得到未知純度的粗產物。
[0020] 上文提到的關于制備中間體奎寧環基醋V和最終API的方法的報道表明，運些方法 難W在工業規模的合成中應用。所述醋交換使用危險的、自燃的且高度吸濕性的強堿(鋼、 氨化鋼、乙醇鋼），大多W化學計量的量使用。反過來，除方法專利EP2044067W外，對于奎寧 環基醋V的烷基化，均不方便地使用高過量的烷基化劑、長的反應時間或氯化溶劑。
【發明內容】
[0021] 本發明設及一種有效且工業上適用的用于制備式I的阿地漠錠的方法，所述方法 包括W下步驟：
[0022] a)通過在選自空間支鏈C3到巧醇鹽的堿金屬鹽的組的空間位阻堿存在下在惰性 溶劑中式VI的二(2-嚷吩基）乙醇酸甲醋與式ΙΠ 的R-(-)-3-奎寧環醇的醋交換來制備高純 度的式V的奎寧環基醋；
[0023]
[0024] b)分離所述式V的奎寧環基醋；
[0025] C)在合適的溶劑中用3-苯氧基丙基漠來季錠化(烷基化)所述式V的奎寧環基醋， 產生高純度的阿地漠錠。
[0026] 阿地漠錠I的新合成方法在下文方案5中示出。
[0027] 方案 5 [002引
[0029]廣泛的實驗已經出乎意料地表明，對于醋交換反應最合適的堿是空間位阻堿。不 同于現有技術中使用的其它堿(化、化H、化OEt)，運些空間位阻堿特別是由于消除了副產物 和雜質的形成而存在優點，其中副產物和雜質與使用強堿的必然性有關。伴隨使用空間非 位阻強堿的一種副產物是通過二（2-嚷吩基）乙醇酸甲醋VI的水解生成的二（2-嚷吩基）乙 醇酸VII。
[0030]
[0031] 二(2-嚷吩基）乙醇酸VII隨后在強堿性條件下在通過醇III的醋化中是非反應性 的伴侶（partner)。
[0032] 適于醋交換反應的溶劑包括甲苯、二甲苯、THF、MeTHF和環戊基甲基酸。在一個優 選實施方案中，使用2-甲基四氨巧喃(MeTHF)作為用于醋交換的溶劑。最佳反應溫度為80°C (反應混合物的溫度為70°C )，空間位阻堿作為35°C下的在MeTHF中的2M溶液進料。反應的副 產物（甲醇）同時通過在大氣壓或減壓(50k化到30kPa)下共沸蒸饋從反應混合物移除。對于 反應的處理，選擇酸堿萃取。反應時間結束后，將反應混合物冷卻并與2M HC1水溶液混合。 為更好地分離，將反應混合物用乙酸乙醋稀釋。將水相用2M Na2〇)3水溶液堿化，并將奎寧環 基醋V用二氯甲燒萃取。蒸發溶劑后，將粗產物從乙臘重結晶。
[0033] 作為合適的空間位阻堿，特別對叔下醇鋼和叔下醇鐘進行了研究，它們在有機溶 劑（例如THF、MeTHF、環戊基甲基酸）中相對充分溶解，可商購（同樣作為溶液：叔下醇鹽在 THF中的1M或2M溶液），并且也由于良好的物理和化學性質而是技術上可接受的。
[0034] 表1總結了使用叔下醇鋼和叔下醇鐘作為空間位阻堿(方案6)的醋交換優化的結 果。
[0035] 方案 6
[0036]
[0037] 表 1
[00；3 引
[0039] 適于產物(奎寧環基醋V)的最終萃取的溶劑特別包括二氯甲燒、氯仿、MeTHF、環戊 基甲基酸、乙酸乙醋或乙酸異丙醋。實驗1和2(表1)描述使用化學計量的量的叔下醇鋼和叔 下醇鐘，在運兩種情況下反應的收率均為53%，但在使用叔下醇鋼時，所分離的粗產物的純 度更高。然后，將重點放在通過延長反應時間提高反應轉化率的可能性上(實驗3和4)，其中 延長一個小時僅實現略微較好的收率。然而，令人驚訝的是，粗產物的純度較低。GCMS(氣相 色譜)分析W及后續的獨立合成鑒定了特征性雜質，除了期望的產物VW外，在混合物中還 觀察到所述雜質的形成。鑒定的雜質是式VIII的（3R)-3-{[徑基(二-2-嚷吩基）乙酷基]氧 基}-1-(氯甲基)-1-氮雜鐵雙環[2.2.2]乙酸醋氯化物，
[0040]
[0041] 它是奎寧環基醋V被二氯甲燒進行N-烷基化的產物(文獻中的胺被二氯甲燒進行 N-烷基化的先例:J. 0巧.Chem. 1987，52，9，1857-1859)。其中反應混合物與二氯甲燒接觸的 唯一情況是最終萃取。運意味著，甚至當溶液僅僅在室溫下靜置一段時間時，奎寧環基醋V 也非常容易與二氯甲燒發生反應。
[0042] 因此，對