專利名稱：：作為驅蟲劑的二氫荊芥內酯的制作方法
技術領域：
：本發明涉及驅蟲領域，以及二氫荊芥內酯立體異構體作為驅蟲材料的廣泛應用。
背景技術：
：驅蟲物質往往使得昆蟲遠離或者拒絕那些原本可以接受的食物源或者生活環境。大多數已知驅蟲劑僅僅是略微有些毒性。實際上，少數已知驅蟲劑根本就不是活性毒劑，而只是用于通過使昆蟲食物源或生活環境失去吸引力或者令其望而生厭從而防止植物/動物或各種制品受損害。目前大多數的驅蟲劑商品中含有合成化學品N，N-二乙基-間甲苯酰胺(DEET)作為其主要的活性成分。比如說，銷售商品名為諸如Off！、DeepWoodsOff！以及Cutter的驅蟲劑都是含DEET的產品并且它們占驅蟲產品銷售額的85％(消費者報告購買指南，1994年歲末特刊)。另外，消費者報告測試還表明含有DEET濃度最高的產品驅蚊效果持續最久。盡管DEET是有效的驅蟲劑，但是這種化合物仍然存在某些缺點。具體地說，它具有令人不快的氣味并且給皮膚的感覺比較油膩。盡管該化合物最近再次被環保署(EPA)登記在美國使用，但是對其安全性特別是當應用于兒童時的關注程度越來越高(Briassoulis，G.；Narlioglou，M.；Hatzis，T.(2001)人類和實驗毒理學(Human&ExperimentalToxicology)20(1)，8-14)。研究表明，高濃度的DEET在某些個體體內可能引起急性或毒性反應。其它與DEET相關的缺點包括1)這種合成化學品活性譜比較窄；2)DEET是強有力的塑化劑，可以溶解或者破壞多種塑料制品和涂漆表層；以及3)DEET可以塑化通常應用于局部用制劑中以延長有效時間的惰性成分。這導致使用DEET制劑的接受程度降低。由于上述的各種限制因素，具有驅蟲活性但不含DEET的產品開始受到消費者的青睞，同時對要求含有天然產物(相對于合成化學品例如DEET而言)的組合物的呼聲越來越高。這樣的不含DEET的驅蟲化合物要求同時具有優秀的驅蟲活性、高的殘留活性以及對人體(或寵物)和環境的毒性相對較低或者沒有。為了滿足消費者的上述要求，目前正需要開發可由天然植物原料得到或者合成得到的并且使用起來使人愉快的新驅蟲化合物。很多草本植物物種可以產生用作驅蟲和芳香化學品天然來源的香精油(芳香油)[Hay，R.K.M.，Svoboda，K.P.，Botany的′VolatileOilCropstheirbiology，chemistryandproduction′.Hay，R.K.M.，Waterman，P.G.(著)；LongmanGroupUKLimited(1993)]。因其廣泛的驅蟲活性而聞名的香茅油可以由冬香茅(Cymbopogonwinterianus)和亞香茅(C.nardus)植物得到。用作芳香化學品來源的植物實例包括香蜂花(Melissaofficinalis(Melissa))、白蘇(Perillafrutescens(Perilla))、Posostemoncablin(Patchouli)以及各種薰衣草屬植物(Lavandulaspp.(Lavender))。所有的這些實例均是唇形科(Lamiaceae)的成員。荊芥(Nepeta)屬植物(貓薄荷(catmints))也是該科的成員，它們產生作為商業上少量產品的香精油。這種油富含于一類被稱作環烯醚萜的類單萜化合物中[Inouye，H.Iridoids.MethodsinPlantBiochemistry799-143(1991)]，更具體地說，就是甲基環戊烷樣(methylcyclopentanoid)荊芥內酯化合物(Clark，L.J.等人.ThePlantJournal，111387-1393(1997))及其衍生物中。長期以來一直認為環烯醚萜類單萜類可以有效地驅逐備類昆蟲物種(Eisner，T.Science1461318-1320(1964)；Eisner，T.Science148966-968(1965)；Peterson，C.和J.Coats，PesticideOutlook12154-158(2001)；以及Peterson，C.等人.AbstractsofPapersAmericanChemicalSociety，(2001)222(1-2)AGR073)。美國專利4,663,346公開了混有含雙環環烯醚萜內酯(例如蟻素)組合物的驅蟲劑。另外，美國專利4,869,896公開了上述雙環環烯醚萜內酯組合物在混合有DEET的增效驅蟲混合物中的應用。對于由荊芥內酯(如圖1所示)衍生而來的一類環烯醚萜類單萜類——二氫荊芥內酯的驅蟲活性的正式研究一直不是很明確，也沒有教導或者暗示這些化合物對于人類社會所常見的蟲害具有驅逐效果。例如，對Iridomyrmexnitidus螞蟻的肛腺分泌物的組成進行研究，發現其含有可觀含量的二氫異荊芥內酯和異蟻素(Cavill，G.W.K.和D.V.Clark.J.InsectPhysiol.13131-135(1967))。盡管當時認為異蟻素具有良好的“致命性”殺蟲活性，但是并不能提供出證據以支持異二氫荊芥內酯也具有相似的活性，也沒有對該化合物的驅蟲效果(明顯不同于殺蟲活性)進行過研究。隨后在Cavill，G.W.K.等人的文獻(Tetrahedron381931-1938(1982))中，再次報道了螞蟻的防御性分泌物中存在二氫荊芥內酯，但是作者推斷認為化合物琉蟻二醛(而不是二氫荊芥內酯)是基本的驅蟲成分。琉蟻二醛最近，Jefson，M.等人(J.ChemicalEcology9159-180(1983))描述了二氫荊芥內酯的驅蟲效果。針對正在進食的Monomoriumdestructor螞蟻對由未稀釋的化合物所具有的原始驅蟲效果進行了測試。曝露于純的二氫荊芥內酯下25秒鐘之后，大約有50-60％的螞蟻停止進食。然而，作者對于經歷更長時間過程的驅蟲效果缺乏進一步的分析，并且也沒有分析除上述未稀釋的純化合物之外的其它情況。對于濃縮化學品在如此短時間(幾秒鐘)內所觀察到的驅蟲效果并不足以使人預料到其在實際應用(例如局部用驅蟲劑)中的效果。因此，仍然需要一種驅蟲性能提高了的(相對于DEET而言)同時對人體基本上無毒或者僅僅略微有些毒性的生物學化合物。優選的驅蟲劑具有驅逐各種昆蟲的活性，包括咬嚙型昆蟲、鉆木類昆蟲、有毒昆蟲、家居害蟲等。申請人發現，二氫荊芥內酯類在作為新的一類不具有現有組合物的不良特性的有效驅蟲化合物方面表現尤其出色。發明概述本發明一實施方案為一種驅蟲組合物或制品，它含有如下面通式所示的二氫荊芥內酯或者二氫荊芥內酯立體異構體混合物本發明另一實施方案為制造驅蟲組合物或驅蟲制品的方法，所述方法通過如下方式進行提供上述的二氫荊芥內酯或者二氫荊芥內酯立體異構體混合物作為該組合物或制品，或者將上述的二氫荊芥內酯或者二氫荊芥內酯立體異構體混合物合并入該組合物或者制品中。本發明另一實施方案為賦予、增加或增強制品驅蟲效果的方法，它通過將上述的二氫荊芥內酯或者二氫荊芥內酯立體異構體混合物合并入該制品中進行。本發明再一實施方案為上述的二氫荊芥內酯或者二氫荊芥內酯立體異構體混合物作為驅蟲劑的應用，因此在一種驅蟲方法中，昆蟲被曝露于上述的二氫荊芥內酯或者二氫荊芥內酯立體異構體混合物中。附圖簡述圖1示出了天然存在的環烯醚萜(甲基環戊烷樣)荊芥內酯的化學結構。圖2示出了對可購得的貓薄荷油蒸餾后的富含荊芥內酯的餾分(A)以及由該餾分通過氫化反應得到的物質(B)進行氣相色譜/質譜(GC-MS)聯用分析得到的總離子色譜圖。圖3示出了通過GC-MS分析鑒定的富含荊芥內酯的餾分(A)以及氫化物質(B)的主要成分的質譜。圖4示出了對可購得的貓薄荷油蒸餾后的富含荊芥內酯的餾分進行的13CNMR分析。圖5示出了對二氫荊芥內酯進行分析所獲得的13CNMR譜，其中所述二氫荊芥內酯通過氫化可購得的貓薄荷油蒸餾后的富含荊芥內酯的餾分得到。圖6示出了體外驅蟲活性試驗中雌性Aedesaegyptii蚊子在經二氫荊芥內酯處理過的薄膜上的降落密度對時間的分布圖。發明詳述本文所用的術語″荊芥內酯″是指具有下述通式結構的化合物如上所示，在荊芥內酯的甲基環戊烷樣骨架上的碳4、4a、7以及7a位有四個手性中心；(7S)-荊芥內酯可以由很多植物和昆蟲得到。二氫荊芥內酯如通式1定義通式1其中，1、5、6以及9表明該分子的四個手性中心，同時該結構包括了二氫荊芥內酯所有可能的立體異構體。可由(7S)-荊芥內酯衍生而來的二氫荊芥內酯立體異構體的結構如下所示。(1S，5S，9S，6R)-5，9-二甲基-3-氧雜二環[4.3.0]壬烷-2-酮(1S，9S，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧雜二環[4.3.0]壬烷-2-酮(1S，5S，9S，6S)-5，9-二甲基-3-氧雜二環[4.3.0]壬烷-2-酮(1S，9S，6S，5R)-5，9-二甲基-3-氧雜二環[4.3.0]壬烷-2-酮(9S，5S，1R，6R)-5，9-二甲基-3-氧雜二環[4.3.0]壬烷-2-酮(9S，1R，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧雜二環[4.3.0]壬烷-2-酮(9S，6S，1R，5S)-5，9-二甲基-3-氧雜二環[4.3.0]壬烷-2-酮(9S，6S，1R，5R)-5，9-二甲基-3-氧雜二環[4.3.0]壬烷-2-酮本文所用的術語“二氫荊芥內酯”或者“二氫荊芥內酯混合物”是指二氫荊芥內酯立體異構體的任意混合物。相對于整個二氫荊芥內酯組成而言，每種異構體的摩爾數或質量組成是可以改變的。二氫荊芥內酯縮寫為“DHN”。本文所用的術語“昆蟲”是指任意的一種無脊椎動物，其特征在于在成年期(非成蟲期包括幼蟲和蛹)軀體被劃分為頭部、胸腔和腹部、三對腳以及通常是(但也不盡是)兩對膜翼。因此該定義包括各種咬嚙型昆蟲(例如螞蟻、蜜蜂、黑蠅、恙螨、跳蚤、綠頭蠅、蚊子、廄蠅(stableflies)、扁虱、黃蜂)、鉆木類昆蟲(例如白蟻)、有毒昆蟲(例如家蠅、蟑螂、虱子、木虱)以及家居害蟲(例如面粉和大豆甲蟲、塵螨、蛀蟲、蠹蟲、象鼻蟲)。本文所用的術語“寄主”是指任意的易受昆蟲影響的植物或者動物。一般認為寄主就是可為昆蟲接受的食物源或者生活環境。本文所用的術語“昆蟲敏感制品”是指任意的易受昆蟲影響的人造商品。它可能包括建筑物、家具等。一般認為這種制品就是可為昆蟲接受的食物源或者生活環境。本文所用的術語“驅蟲劑”或者“驅蟲組合物”或者“驅逐組合物”是指可以阻止昆蟲靠近其優選寄主或者所適合制品的化合物或者組合物。多數已知驅蟲劑根本就不是活性毒劑，而只是用于通過使昆蟲食物源或生活環境失去吸引力或者令其望而生厭從而防止植物/動物或者各種制品受損害。一般情況下，驅蟲劑或者局部應用于寄主；或者被合并入昆蟲敏感制品中從而得到驅蟲制品的化合物或者組合物，該驅蟲制品可以阻止昆蟲靠近該寄主或制品所處的三維空間。在另一種情形下，驅蟲劑的效果就是驅使昆蟲離開或者拒絕1.)寄主，從而使昆蟲“叮咬”該寄主的頻率降至最低；或者2.)昆蟲敏感制品，從而保護該制品防止被昆蟲損壞。驅蟲劑可以是氣體(作用于嗅覺)、液體、或者固體(作用于味覺)。一些眾所周知的驅蟲劑實例包括二苯乙二酮；苯甲酸芐酯；2，3，4，5-雙(丁-2-烯基)四氫糠醛(MGK驅蟲劑11)；丁氧基聚丙二醇；N-丁基乙酰苯胺；6，6-二甲基-5，6-二氫-1，4-吡喃酮-2-羧酸正丁酯(Indalone)；己二酸二丁酯；鄰苯二甲酸二丁酯；琥珀酸二正丁酯(Tabatrex)；N，N-二乙基-間-甲苯酰胺(DEET)；卡百酸二甲酯(dimethylcarbate)((內，內)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2，3-二羧酸二甲酯)；鄰苯二甲酸二甲酯；2-乙基-2-丁基-1，3-丙二醇；2-乙基-1，3-己二醇(Rutgers612)；異辛可部酸二正丙酯(MGK驅蟲劑326)；2-苯基環己醇；對烷-3，8-二醇以及N，N-二乙基琥珀酰胺酸正丙酯。用于蚊子、扁虱等的常用驅蟲劑有香茅油(將在下文討論)、鄰苯二甲酸二甲酯、正丁基異亞丙基丙酮草酸酯(n-butylmesityloxideoxalate)以及2-乙基-1，3-己二醇(參見Kirk-OthmerEncyclopediaofChemicalTechnology，第二版，Vol.11724-728；以及TheCondensedChemicalDictionary，第八版，第756頁)。除了上述化學組合物外，還有很多有效驅蟲劑由香精油和/或香精油活性成分組成。“香精油”是指任何一類由具有氣味或者其它植物特性的植物得到的揮發油。香精油驅蟲劑化合物的實例包括苦杏仁油、茴香油、羅勒油、月桂油、香菜油、豆寇油、雪松油、芹菜油、春黃菊油、肉桂油、香茅油、丁香油、胡荽油、枯茗油、蒔蘿油、桉樹油、茴香油、生姜油、柚子油、檸檬油、酸橙油、薄荷油、歐芹油、胡椒薄荷油、胡椒油、玫瑰油、荷蘭薄荷油(薄荷醇)、甜橙油、百里香油、姜黃油以及鹿蹄草油。香精油活性成分的實例有香茅醛、水楊酸甲酯、水楊酸乙酯、水楊酸丙酯、香茅醇、黃樟油素以及檸檬油精。相對于“驅蟲劑”，“殺蟲劑”是指通過口食、接觸昆蟲表皮或者通過空氣煙薰作用能夠將昆蟲毒死的化合物或者混合物。因此，殺蟲劑是一類用來控制昆蟲生命并且對人也有害的農藥(即，作為疾病媒介物產生直接的害處，或者經由破壞農作物、食品或者紡織品產生間接的害處)。一些眾所周知的殺蟲劑包括無機化合物(例如砷、鉛和銅)；天然存在的有機化合物(例如魚藤酮、除蟲菊酯、煙堿、環烷酸銅和石油衍生物)；以及合成有機化合物(例如DDT、狄氏劑、異狄氏劑、氯丹、林丹、對-二氯苯以及對硫磷)。本文所用的術語“增效驅蟲組合物”是指其產生的效果實質上超過由單獨或聯合這些成分的已知效果所能期望或者預料得到的效果的驅蟲組合物。在本發明中，增效驅蟲組合物包括二氫荊芥內酯及其混合物，以及至少一種不是二氫荊芥內酯的其它驅蟲化合物(有時也稱作非二氫荊芥內酯驅蟲化合物)。“驅蟲組合物”可用作“驅蟲制品”的成分，其中術語“驅蟲制品”是指具有被該驅蟲組合物增強、改變或者增加的驅蟲性能的制品。關于本文所描述的驅蟲性能，各種形式的術語“改變”和“調節”意思是指給組合物補充或者賦予驅蟲性能，或者是指在某方面天然驅蟲性能欠缺的情況下增加已有的驅蟲特性，或者是指補充已有的驅蟲性能從而調節其性質或者特性。術語“增強”意思是指加強(不影響驅蟲性能的類型和性質)驅蟲組合物或驅蟲制品的一種或多種驅蟲特性。在一優選實施方案中，本發明的驅蟲組合物還具有芳香組合物的功能，因為它能夠賦予該驅蟲組合物或驅蟲制品令人愉快的芳香或香氣。二氫荊芥內酯可用于驅蟲組合物或制品中以增強、改變或者增加該組合物的整體香氣或芳香。關于芳香，各種形式的術語“改變”和“調節”意思是給沒有氣味的物質補充或者賦予芳香、香氣特性或香韻，或者是指在某方面自然香氣不足的情況下增加已有的香氣特性，或者是指補充已有的香氣效果從而調節其性質、特性或者香氣。術語“增強”意思是指加深(不影響香氣的類型和性質)芳香、香料組合物、或者一種或多種加香制品的一種或多種香氣的細微差別以及它們的器官感覺效果。本文所用的術語“芳香組合物”是指一種有機化合物的混合物，所述有機化合物包括例如醇、醛、酮、腈、酯、內酯、天然香精油、合成香精油以及硫醇在內，這些有機化合物被混合在一起，使得單獨成分的氣味混合后產生讓人愉悅的或者合意的芳香。這類組合物通常包含(1)組合物的主香或“香簇(bouquet)”或者根基；(2)調節劑，它對主香進行修整并與主香相伴；(3)定香劑，它包括有氣味的物質和延緩蒸發的物質，其中所述有氣味物質在整個蒸發的全部步驟中可以給香料帶來一種獨特的香韻；以及(4)頂香，它們通常是低沸點、聞起來清新的物質。在芳香或者香氣組合物中，單個成分都會發揮其特定的嗅覺特性，但是組合物的整體效果是每種成分的每種效果的總和。因此，本發明的二氫荊芥內酯或其混合物可用于改變這類組合物的芳香特性，例如通過突出或緩和由組合物中另一成分提供的嗅覺反應。從文獻資料已知二氫荊芥內酯是荊芥屬中的多種唇形科植物的香精油中的微量成分(Regnier，F.E.，等人.Phytochemistry61281-1289(1967)；DePooter，H.L.，等人.FlavourandFragranceJournal3155-159(1988)；Handjieva，N.V.和S.S.PopovJ.EssentialOilRes.8639-643(1996))。另外，它們也被鑒定出是某些昆蟲的防御性分泌物中的成分，這類昆蟲包括隱翅蟲(Jefson，M.等人.J.Chem.Ecol.9159-180(1983))和螞蟻，特別是虹蟻屬(Iridomyrmex)螞蟻(Cavill，G.W.K.和D.V.Clark.J.InsectPhysiol.13131-135(1967))。在這些含有二氫荊芥內酯的物種中，有人曾經提出它們可以由環烯醚萜類單萜類琉蟻二醛通過生物合成途徑衍生得到。已經描述和介紹過以各種方式進行的二氫荊芥內酯及其相關環烯醚萜類單萜化合物的化學合成。下面是涉及合成的有用參考文獻1)Abelman，M.M.等人.J.Am.Chem.Soc.104(14)4030-2(1982)。2)Fleming，I.和N.K.Terrett.TetrahedronLett.25(44)5103-5104(1984)；J.Chem.Soc.，PerkinTrans.12645-2650(1998)。3)Lee，E.和C.H.Yoon.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.4479-81(1994)。4)Nagata，H.和K.Ogasawara.TetrahedronLett.40(36)6617-6620(1999)。5)Nangia，A.等人.TetrahedronLett.35(22)3755-8(1994)。6)Tanimori，S.和M.Nakayama.Agric.Biol.Chem.55(4)1181-1184(1991)。7)Uyehara，T.等人.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.2113-14(1989)；TennenYukiKagobutsuToronkaiKoenYoshishu32441-6(1990)；J.Org.Chem.57(11)3139-3145(1992)。8)Wolinsky，J.和E.J.Eustace.J.Org.Chem.37(21)3376-8(1972)。9)Wolinsky，J.和D.L.Nelson.Tetrahedron25(17)3767-74(1969)。一種用于合成本發明的二氫荊芥內酯混合物的優選和簡便方法是通過氫化荊芥內酯。諸如氧化鉑和鈀(負載于碳酸鍶上)的催化劑可以提供產率為24-90％的二氫荊芥內酯(Regnier，F.E.等人.Phytochemistry61281-1289(1967))。荊芥內酯是一種已知物質，其相對純的形式可以由通過各種手段從荊芥屬植物(貓薄荷)中分離得到的香精油中方便地得到。分離這類香精油的方法是本領域所熟知的，用于提取所述油的方法實例包括(但不僅僅限制于此)蒸汽蒸餾法、有機溶劑提取法、微波輔助的有機溶劑提取法、超臨界流體提取法、機械提取法以及花香吸取法(先冷提到油脂中，接著再用有機溶劑提取)。眾所周知，從不同荊芥屬物種分離出來的香精油具有不同組成比例的天然存在的各個荊芥內酯立體異構體(Regnier，F.E.等人.Phytochemistry61281-1289(1967)；DePooter，H.L.等人.FlavourandFragranceJournal3155-159(1988)；Handjieva，N.V.和S.S.Popov.J.EssentialOilRes.8639-643(1996))。因此，從由含有荊芥內酯混合物的任意荊芥屬物種得到的香精油經氫化可以得到二氫荊芥內酯立體異構體混合物。如下所示，在荊芥內酯的甲基環戊烷樣骨架上的碳4、4a、7以及7a位有四個手性中心因此，很明顯氫化后可能有總共8對二氫荊芥內酯對映體。在這些對映體中，迄今為止記載過的天然存在的立體異構體是(9S)-二氫荊芥內酯。根據本發明優選的芳香物質包括任一或者所有可能的二氫荊芥內酯立體異構體混合物。更優選的芳香物質包括(9S)-二氫荊芥內酯的混合物。最優選的是由(7S)-荊芥內酯衍生而來的(9S)-二氫荊芥內酯立體異構體。如圖1所示，它包括通常稱作順式，反式-荊芥內酯、順式，順式-荊芥內酯、反式，順式-荊芥內酯、以及反式，反式-荊芥內酯。氫化反應結束后，所得到的異構體產物的混合物可以通過常規方法，例如制備性液相色譜法進行分離，從而得到每對經高度純化的二氫荊芥內酯非對映體。除了在不同的荊芥屬物種之間存在著荊芥內酯立體異構體的含量差異之外，還已知在同一物種內也存在差異。指定植物物種可以產生具有不同組成的香精油，這取決于它們生長的條件或者在收獲時所處生長階段。另外，已經證實，在單一物種Nepetaracemosa內，存在著與生長條件或者收獲時所處生長階段無關的油組成差異(Clark，L.J.等人.ThePlantJournal，111387-1393(1997))。表現出不同油組成的單一植物物種被稱作化學型(chemotypes)，已經表明，在Nepetaracemosa中，化學型在所含各種荊芥內酯立體異構體的比例方面存在明顯差異(Clark，L.J.等人，同上)。因此，制備特定二氫荊芥內酯對映體的優選方法應該是氫化由已知含有特定荊芥內酯立體異構體的荊芥屬化學型提取出來的油。因此，制備本發明如通式1所示的二氫荊芥內酯的優選方法是通過氫化由具有規定荊芥內酯立體異構體含量的油的植物得到的荊芥內酯，這種方法就生產成本和其生物基礎而言是一種具有工業優點的制備方法。其它的方法公開在2002年4月3日提交的美國臨時申請60/369,70中。本發明的二氫荊芥內酯具有獨特的驅蟲特性，尤其是可有效對抗較寬范圍的常見蟲害，包括咬嚙型昆蟲、鉆木類昆蟲、有毒昆蟲、以及家居害蟲。含有二氫荊芥內酯或其混合物的本發明驅蟲組合物可有效對抗各種干擾人類社會的昆蟲。這類昆蟲包括各種咬嚙型昆蟲(例如螞蟻、蜜蜂、黑蠅、恙螨、跳蚤、綠頭蠅、蚊子、廄蠅、扁虱、黃蜂)、鉆木類昆蟲(例如白蟻)、有毒昆蟲(例如家蠅、蟑螂、虱子、蜚蠊、木虱)以及家居害蟲(例如面粉和大豆甲蟲、塵螨、蛀蟲、蠹蟲、象鼻蟲)。對于傳播致病菌的蚊子，這種驅蟲特性還可以有效地預防傳染上這類疾病。很多化合物具有驅蟲和/或驅蚊活性，其證據如下1.)美國農業部(USDA)報道的各種具有驅蟲活性的化學結構(ChemicalsEvaluatedasInsecticidesandRepellentatOrlando，Fla.，W.V.King編輯，美國農業部，農業研究服務機構，農業手冊第69期)；以及2.)驅蟲制劑中的各種具有不同驅蟲活性的原料(參見例如歐洲專利申請97,812和97,813、和美國專利4,127,672、美國專利4,756,905、美國專利5,465,685、美國專利5,489,433、美國專利5,565,208、美國專利5,672,337以及美國專利5,716,602)。總的來說，已在醇類、酰胺類、酯類、酮類、酸類、內酯類以及內酰胺類中發現該活性；并且驅蟲活性在某種程度上似乎依賴于這些化合物的物理性質。對于總體驅蟲活性而言，比較重要的一個性質是表面活性，因為大多數(并非全部)驅蟲化合物在其結構中既含有極性又含有非極性區域。第二個性質是揮發性。驅蟲劑是這樣一類與眾不同的化合物，為了保證其有效性，活性成分必須從寄主的皮膚表面或者驅蟲制品揮發開去，有效性就是通過看其是否保護寄主免于被昆蟲叮咬或者看其是否保護制品免于被昆蟲損壞來評價的。至于局部用驅蟲劑，為了驅逐昆蟲，在直接位于寄主皮膚表面上的空間需要適宜的最低濃度的驅蟲劑，該濃度就是驅蟲劑效力的一個評價標準。當然，揮發速率還受皮膚的吸收能力影響——在多數情況下，滲入皮膚和透過皮膚并不是適用于從皮膚表面釋出化合物的理想模式。對于驅蟲制品也必須考慮這些因素，即考慮在制品周圍的三維空間里所需驅蟲劑的最低濃度。有各種手段可供試圖在這些揮發特性(和任選滲透特性)之間尋求平衡的研究人員采用。第一，可以尋找一種具有平衡的物理特性的單一活性成分。作為其替代方式，為了改善活性成分在寄主皮膚表面上或驅蟲制品中的存留能力，該活性成分可以與加入其中的聚合物和惰性成分制成制劑。然而，向活性成分中加入惰性成分使得活性成分在驅蟲薄膜或制品表面上的分子數目受到限制。由于為了揮發，分子必須附在表面上，因此使得揮發速率降低。這導致一個消極的結果，那就是使得施用到寄主皮膚表面上或者存在于驅蟲制品表面上的活性化合物的濃度被稀釋。這進而降低了含惰性成分的制劑的整體效力。在第三種替代方式中，可以制得活性成分的微囊從而控制從寄主皮膚表面或者驅蟲制品釋出的速率。最后，限制活性成分揮發速率的另一種方法是合成其前體分子，它可以在皮膚表面上或者驅蟲制品中慢慢分解從而釋出活性成分。例如，活性成分可以通過例如亞微米封裝技術釋出，其中使活性成分被包封(環繞)于皮膚營養蛋白質內，這就好比空氣填充在氣球里。這種蛋白質可以以例如20％的濃度使用。含有很多上述蛋白質膠囊的驅蟲劑其應用之一就是將它懸浮在含水洗液或者水中供噴霧用。與皮膚接觸后，該蛋白質膠囊開始崩解釋放出被包封的二氫荊芥內酯。上述步驟連續進行，各微囊耗盡之后接著替代以新膠囊，該新膠囊與皮膚接觸從而釋出其活性成分。該方法使用一次可以持續24小時。由于蛋白質對皮膚的粘附性很強，所以這種制劑很耐排汗(出汗)以及水分。使用的時候，它們很干燥并且舒適無油膩感。這種方法可以很有效地保護，但其僅僅是在用于皮膚時有效，因為衣服并不具備釋放蛋白質的能力。替代方法使用聚合物包裹該驅蟲劑，這樣減慢了早期的揮發而余下更多的二氫荊芥內酯供后期揮發。與沒有封裝的產品相比，這種方法通常可以使驅蟲劑的效力時間延長25％-50％，但是由于存在聚合物所以通常會感覺油膩。在另一替代方式中，使用增效劑以不斷刺激組合物中的二氫荊芥內酯揮發。不管施用何種特殊手段來控制驅蟲劑的揮發性，每種驅蟲劑必須具有一個從皮膚表面或者驅蟲制品揮發開去的最低有效揮發速率(MEER)以維持在直接位于該皮膚表面/制品上的空間內必需的最低濃度的驅蟲劑，以便有效地驅逐昆蟲。如果揮發速率高于最低有效揮發速率(MEER)，會導致不希望的顯著損失。然而，由于MEER可以隨該領域的條件而改變，因此這個問題被進一步復雜化。既要考慮到昆蟲的饑渴性或叮咬能力，還要考慮到寄主環境下的昆蟲密集程度。例如，隨著蚊子的饑渴性增加，也要求MEER增大。在蚊子密集程度較低的環境下并且那些蚊子并不饑餓，MEER可以低至為2，或者更通常為5或6。相反，在蚊子又饑餓其密集程度又高的環境下，MEER可高達12-15。在本發明中優選這樣的驅蟲組合物，其中在一段時間內皮膚表面揮發速率至少等于最低有效揮發速率，所述時間段優選為5小時左右。在本發明中，可以使用各種各樣的適合上述二氫荊芥內酯的載體或稀釋劑。該載體可以將制劑調節至含有有效濃度的驅蟲劑分子。如果制備成局部用驅蟲劑的話，優選將驅蟲劑分子混合在皮膚學上可接受的載體中。載體還可以提供拒水性、防止刺激皮膚和/或緩和和調理皮膚。選擇一種或多種載體用于任何驅蟲制劑中時需要考慮的因素包括商業實用性、成本、驅蟲能力、揮發速率、氣味以及穩定性。有些載體本身就具有驅蟲特性。對于本發明來說，如果使用載體，則用于實現與終產品的理想緊密混合效果的載體可具體選擇通常用于驅蟲制劑中的任意載體。此外，載體應該優選那種不會對環境產生危害的載體。因此，載體可以是任意一種可用于制備驅蟲產品的可商購得到的各種有機和無機液態、固態或半固態載體或者載體制劑。例如，載體可以包括硅酮、凡士林、羊毛脂或者其它已知載體成分中的多種成分。有機液態載體的實例包括液態脂肪族烴類(例如戊烷、己烷、庚烷、壬烷、癸烷及其類似物)以及液態芳香族烴類。其它液態烴類的實例包括由煤和由各種類別的石化原料蒸餾蒸餾得到的油，包括由石油分餾得到的煤油。其它的石油類包括那些通常稱作農業噴淋油的油類(例如所謂的既有輕油性質又顯中油性質的噴淋油(lightandmediumsprayoil)，它由石油蒸餾物的中間餾分組成，僅具有輕微的揮發性)。這類油通常是高度精制的，并且可能僅僅含有微量不飽和化合物。此外，這類油通常是石蠟油，因此可以用水和乳化劑乳化，稀釋至低濃度，從而用作噴淋油。使用硫酸浸提木漿所得到的松漿油和石蠟油一樣，也可以按照類似方法使用。其它有機液態載體可以包括液態萜烯烴類和萜烯醇類例如α-蒎烯、二戊烯、萜品醇等。其它的載體包括硅酮，凡士林，羊毛脂，液態烴類，農業噴淋油，石蠟油，松漿油，液態萜烯烴類以及萜烯醇類，脂肪族和芳香族醇類、酯類、醛類、酮類，礦物油，高級醇，粉碎的有機和無機固態材料。除了上述液態烴類外，載體還可以含有傳統的乳化劑，乳化劑可用來使二氫荊芥內酯在水中分散從而被水稀釋以供終端應用。其余的液態載體還可以包括有機溶劑例如脂肪族和芳香族醇類、酯類、醛類、酮類。脂肪族單羥基醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇以及叔丁醇。適宜的醇類包括二元醇(例如乙二醇和丙二醇)以及頻哪醇。適宜的多羥基醇包括丙三醇、阿拉伯糖醇、赤藻糖醇、山梨醇等。最后，適宜的環狀醇包括環戊醇和環己醇。普通的芳香族和脂肪族酯類、醛類以及酮類也可用作載體，有時它們也可以與上述醇類聯合使用。其余的液態載體包括相對較高沸點的石油產品，例如礦物油和高級醇(例如十六醇)。另外，普通的或者所謂的“穩定劑”(例如叔丁基亞硫酰基二甲基二硫代碳酸酯)可以與含有本發明組合物的一種或多種載體聯合使用或作為其成分之一。可用于本發明組合物中的固態載體包括粉碎的有機和無機固態材料。適宜的粉碎的固態無機載體包括硅質礦石例如合成和天然的粘土、蒙脫石、硅鎂土、漂白土、硅藻土、高嶺土、云母、滑石、粉碎的石英等，以及合成得到的硅質材料例如白炭黑以及沉淀硅和煅制二氧化硅。粉碎的固態有機材料的實例包括纖維素、鋸屑、合成有機聚合物等。半固態或者膠質載體的實例包括蠟狀固體(例如凡士林油)、羊毛脂等，以及可以提供半固態載體產品的已知液態和固態物質的混合物，它可以提供本發明所述的有效的驅蟲性能。含有二氫荊芥內酯的本發明驅蟲組合物還可以含有個人護理產品制劑領域所公知的各種輔劑，例如增稠劑、緩沖劑、螯合劑、防腐劑、芳香劑、抗氧化劑、膠凝劑、穩定劑、表面活性荊、軟化劑、著色劑、蘆薈液、蠟、其它的助滲透劑及其混合物、以及治療活性劑或化妝用活性劑。此外，本發明組合物還可以含有其它的輔劑例如一種或多種治療活性成分或化妝用活性成分。可用于本發明組合物中的治療活性成分或化妝用活性成分包括殺真菌劑、遮光劑、防曬劑、維他命、鞣劑、植物提取物、抗炎劑、抗氧化劑、自由基清除劑、類維生素A、α-羥基酸、軟化劑、消毒劑、抗生素、抗菌劑或者抗組胺劑，它們可以以達到所需治療或化妝效果的有效含量存在。二氫荊芥內酯在本發明中可以單獨或者以任何比例聯合使用。按照本領域常規，加入至特定昆蟲敏感制品中使其具有驅蟲性能所需的驅蟲組合物用量取決于產品性質以及其它的因素。這些因素既包括對成本的考慮，又要考慮到驅蟲組合物或者驅蟲制品中其它成分的性質、它們的用量以及所希望達到的驅蟲效果。總的來說，該驅蟲組合物的組成應該含有足夠量的活性驅蟲物質以有效地使昆蟲在較長的時間(優選至少幾個小時)內遠離寄主。每種通式I的二氫荊芥內酯或其混合物在本發明驅蟲組合物或驅蟲制品中的用量通常不超過最終產品重量的大約80重量％，然而在某些應用中可能會用到更大的用量，因此對該用量并無限制。更優選的是，二氫荊芥內酯的適宜用量應該是組合物或制品重量的至少大約0.001重量％，優選為大約0.01重量％至大約50重量％；更優選為大約0.01重量％至大約20重量％。具體的組成將取決于目標用途。本發明的二氫荊芥內酯組合物可以不用載體而制成制荊并且有效。然而，更普遍的情形是，驅蟲組合物包括載體同時含有大約0.001-50重量％的所述化合物，這類化合物通常是以與載體緊密混合的形式使得活性物質可以驅逐常見的昆蟲害蟲，例如咬嚙型昆蟲、鉆木類昆蟲、有毒昆蟲、家居害蟲等。本發明組合物可以制成制劑并被包裝起來從而使得可以將產品以各種形式遞送，包括溶液劑、混懸劑、乳膏、軟膏、凝膠、膜劑或者噴劑，這取決于所使用的優選方法。載體可以是適合于通過壓縮氣體使二氫荊芥內酯分散于空氣中的氣霧劑組合物。在某些情形下，本發明的二氫荊芥內酯驅蟲組合物可以與至少一種另外的非二氫荊芥內酯的驅蟲劑制成制劑從而得到增效驅蟲組合物(參見例如美國專利4,869,896)。在這種情況下，由二氫荊芥內酯和至少一種另外的驅蟲劑產生的效果實質上超過由單獨或聯合這些成分的已知效果所能期望或者預料得到的效果。可與二氫荊芥內酯用于增效驅蟲組合物中的其它驅蟲劑的實例包括但不限制于二苯乙二酮；苯甲酸芐酯；2，3，4，5-雙(丁-2-烯基)四氫糠醛(MGK驅蟲劑11)；丁氧基聚丙二醇；N-丁基乙酰苯胺；6，6-二甲基-5，6-二氫-1，4-吡喃酮-2-羧酸正丁酯(Indalone)；己二酸二丁酯；鄰苯二甲酸二丁酯；琥珀酸二正丁酯(Tabatrex)；N，N-二乙基-間-甲苯酰胺(DEET)；卡百酸二甲酯((內，內)-雙環[2.2.1]庚-5-烯-2，3-二羧酸二甲酯)；鄰苯二甲酸二甲酯；2-乙基-2-丁基-1，3-丙二醇；2-乙基-1，3-己二醇(Rutgers612)；異辛可部酸二正丙酯(MGK驅蟲劑326)；2-苯基環己醇；N，N-二乙基琥珀酰胺酸正丙酯；1-哌啶羧酸2-(2-羥甲基)-1-甲基丙基酯(Bayrepel)以及對烷-3，8-二醇。優選含有二氫荊芥內酯(或其混合物)和DEET、Bayrepel或者對烷-3，8-二醇的增效驅蟲組合物。最優選含有二氫荊芥內酯(或其混合物)以及另外的天然驅蟲分子例如對烷-3，8-二醇的增效驅蟲組合物。局部用驅蟲制品具有的令人滿意的特性包括低毒性、抵抗因水浸或出汗而損失、味淡或者無味或者至少是具有令人愉悅的氣味、易于施用以及可以在寄主皮膚上迅速形成干燥不粘的表面薄膜。為了獲得這些特性，用于局部驅蟲制品的配方應當滿足下面的要求通過用有效量的驅蟲制品接觸動物的皮膚、皮毛或者羽毛的方式將滋生有大量昆蟲的動物(例如長有跳蚤的狗、長有白虱的家禽、長有扁虱的母牛、以及人)用本發明的驅蟲組合物處理之后，可以將這些昆蟲從動物寄主趕走。因此，將制品分散于空氣中或者將組合物以液態薄霧或者細粉塵的形式分散于空氣可以使得驅蟲組合物落在所需寄主表面上。同樣地，直接向寄主噴灑液態/半固態/固態驅蟲制品也是一種用有效量的驅蟲組合物接觸寄主表面的有效方法。可用作局部用驅蟲制品的本發明實施方案包括(但不限制于)古龍香水、洗液、噴劑、乳膏、凝膠、軟膏、沐浴和淋浴凝膠、起泡制品(例如刮胡泡沫體)、化妝品、除臭劑、香波、頭發光潔劑/潤發劑以及個人肥皂組合物(例如洗手皂和沐浴/淋浴肥皂)。本發明還涉及二氫荊芥內酯混合物在各種容易遭受昆蟲攻擊的制品中用作驅蟲劑的應用。室外消費品通常可以含有但不必一定含有本發明的驅蟲組合物，但是將含有有效量的二氫荊芥內酯。通過使用二氫荊芥內酯或其混合物而得到改良的典型制品包括但不限制于空氣清新劑、蠟燭、其它的加香制品、纖維、被單、布料[例如衣服、網織品(蚊帳)以及其它織物]、紙張、油漆、墨水、粘土、木材、家具(例如家用和裝飾用)、地毯、衛生用品、塑料、聚合物等。本發明的二氫荊芥內酯組合物可以與具有控釋系統的聚合物混合。相容的聚合物可以是或者不是生物可降解的。聚合物實例有高密度聚乙烯或者低密度聚乙烯、可生物降解的熱塑性聚氨酯、可生物降解的乙烯聚合物、聚(ε-己內酯)均聚物以及含有所述聚合物的組合物，如美國專利4,496,467、美國專利4,469,613和美國專利4,548,764中所公開。二氫荊芥內酯因為下述各種理由而特別適合用作本發明制備方法中的驅蟲原料。首先，該化合物制造成本低，這是消費者在選擇有效驅蟲劑時所要考慮的重要方面。很多可商購得到的驅蟲產品僅僅是相對較濃時才有效，這樣的濃度包括以總重量計在載體中含有多達5-30％(或者更多)的驅蟲劑。例如，McGovern等人的美國專利4,416,881公開了載體中驅蟲劑濃度為6.25-25％的驅蟲劑。其次，該化合物作為已知的天然化合物，因此不用擔心有關反對合成化學品(例如DEET)作為驅蟲組合物主要活性成分的顧慮。最后，除了這樣制備得到的二氫荊芥內酯混合物具有天然的驅蟲特性之外，該組合物還具有獨特的令人愉悅的芳香。主題化合物具有的這種芳香香韻由此使得其可用于賦予、調節、增加或者增強驅蟲組合物的總體嗅覺要素，例如通過利用或者緩和由組合物中一種或多種其它成分提供的嗅覺反應。具體地說，本發明的二氫荊芥內酯或其混合物可用于掩蓋或調節由最終驅蟲組合物或制品配方中的其它成分所發出來的氣味，和/或用于通過賦予其香味(perfume)或香氣而提升產品對消費者的吸引力。可以預料得到的是，二氫荊芥內酯的這種令人愉悅的芳香將比其它驅蟲化合物特別是DEET更能吸引消費者。美國專利SN10/349,865(2003年1月23日申請)中也描述了二氫荊芥內酯及其應用，在此將其全部內容引入作為本發明的一部分以滿足各種需要。實施例在下面的實施例中進一步描述本發明。應該理解，這些實施例在描述本發明優選實施方案的同時，僅僅是以示例說明的方式給出的。根據上面的討論以及這些實施例，本領域技術人員可以理解本發明的實質特征，并且可以對本發明作出各種各樣的變化和修飾以使其適合于各種各樣的用法和條件，而不偏離本發明的精神和范圍。下面的符號w/v是指活性成分(單位是克)在100mL溶液中的重量。各縮略語的意思如下″h″表示小時，″min″表示分鐘，″sec″表示秒，″d″表示天，″mL″表示毫升，″L″表示升，″m/z″表示質量(m)與電荷(z)之比，″ppm″表示每百萬分之一，″mol％″表示以摩爾計的百分比，″Hz″表示赫茲(1/秒)，以及″psig″表示磅/平方英寸表壓。實施例1通過蒸汽分餾土荊介(Nepetacataria)油制備荊芥內酯獲得通過將來源于貓薄荷土荊芥的草本材料蒸汽蒸餾制備的商購貓薄荷油試樣(Berjé，Bloomfield，NewJersey，USA)。所述油經聯用氣相色譜-質譜分析儀(GC-MS)分析，表明其主要成分是荊芥內酯立體異構體(數據沒有給出)。通過分餾這種油將荊芥內酯餾分進一步純化。圖2A表示通過分餾土荊芥香精油商品試樣得到的富含荊芥內酯的餾分的GC-MS總離子色譜圖。操作條件是HP5-MS柱，25m×0.2mm；120℃烤箱，2min，15℃/min，210℃，5min.；He@1ml/min。m/z為166的峰是荊芥內酯。未標記峰對應于微量的倍半萜雜質。在圖3A中示出了圖2A中主峰(6.03min，荊芥內酯)的質譜。對油和純化物質還進行了1H和13C<p>其中Ra′為氯、甲基或三氟甲基，Rb具有式I中所給出的含義，x為1或2，且y為0或1。特別優選的活性成分還有式II′的化合物，另外，優選式III的活性成分，其中V為OCH3或NHCH3，Y為N且Ra為鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4鹵代烷氧基。特別優選式III的活性成分，其中V為OCH3且Ra為鹵素、甲基、二甲基或三氟甲基，特別是甲基。就其用途而言，特別優選下表中所列的化合物。表I充入30psig的H2。在室溫下攪拌48h之后，將試管放氣，混合物用硅藻土過濾除去催化劑。真空除去溶劑，得到透明油狀物。對該物質進行GC-MS分析(HP5-MS柱，25m×0.2mm；120℃烤箱，2min，15℃/min，210℃，5min.；He@1ml/min)。總離子色譜圖如圖2B所示。該分析顯示，m/z為168的主要成分(65.43％面積；Rt7.08min)代表二氫荊芥內酯異構體；該成分的質譜如圖3B所示。該質譜含有一個m/z為113的離子，被確認為二氫荊芥內酯(Jefson，M.等人.J.ChemicalEcology9159-180(1983))。代表剩余二氫荊芥內酯非對映體的五個附加峰也出現在色譜中，它們可能是由存在于原料中的三種荊芥內酯衍生而來的。它們出現在Rt5.41min，6.8％面積，m/z168；Rt5.93min，1.2％面積，m/z168；Rt6.52min，4.88％面積，m/z168；Rt6.76min，13.8％面積，m/z168和Rt7.13min，1.25％面積，m/z168。該分析中沒有檢測到殘留的荊芥內酯。對該物質進行1H，13C和一系列的2DNMR方法分析。13CNMR光譜(圖5)中的羰基區域表明該試樣中至少存在5個自旋體系，其中一個自旋體系的數量比其余四個大(大約75％)。檢測到極少的殘留荊芥內酯。根據對偶合常數的分析以及所觀察到的不同NOE交叉峰的強度，認為該物質主要成分的立體化學結構為通式2的二氫荊芥內酯(9S，5S，1R，6R)-5，9-二甲基-3-氧雜二環[4.3.0]壬烷-2-酮)。通式2甲基基團(i)和質子(d)之間的距離大于甲基基團(j)和質子(e)之間的距離，該觀察結果與其順-反立體化學構型是一致的。類似地，利用13C化學位移鑒別出立體異構體異二氫荊芥內酯(9S，5R，1R，6R)-5，9-二甲基-3-氧雜二環[4.3.0]壬烷-2-酮；(通式3)，它是以3.6％存在。通式3因此，這些GC-MS和NMR數據表明，正如所預料到的那樣，將荊芥內酯立體異構體混合物氫化后得到了相應的二氫荊芥內酯非對映體。由順式，反式-荊芥內酯(起始原料的84.5Mol％)衍生而來的非對映體對是主要的二氫荊芥內酯，占氫化后混合物的78.6％。實施例3二氫荊芥內酯混合物的驅蟲活性試驗評價由實施例2制備得到的二氫荊芥內酯混合物對于雌性Aedesaegypti蚊子的驅蟲效果。根據InsectControl&Research，Inc.(Baltimore，MD)協議完成這些試驗。將大約250只雌性Aedesaegypti蚊子引入至含有5個井孔的容器中，每個井孔用Baudruche薄膜罩蓋住。井孔中均充滿含有檸檬酸鈉(用于防止凝結)和ATP(每26ml血使用72mgATP二鈉鹽)的牛血，加熱至37℃。給各薄膜涂覆25μl含有既定量驅蟲化學品的異丙醇(表2)。表2用于測量驅蟲活性的試驗設計目的化合物濃度空白對照異丙醇100％陽性對照異丙醇和DEET1.0％(w/v)試驗樣本異丙醇和二氫荊芥內酯1.0％(w/v)2.5％(w/v)5.0％(w/v)5分鐘后，將出生了4天的蚊子放入容器中。在20分鐘內，每隔2分鐘記錄一次那些試探經處理后薄膜的蚊子數目。重復三次，得到全部數據。表3顯示了二氫荊芥內酯濃度對于雌性Aedesaegypti蚊子首次試探各薄膜之前所經歷時間的影響。表3二氫荊芥內酯濃度對于“首次試探”之前平均時間的影響驅蟲劑濃度平均時間(分鐘)異丙醇(空白對照)4.61％DEET(陽性對照)121％DHN82.5％DHN9.35％DHN18蚊子在4.6分鐘后開始降落在空白對照井孔上。發現5％濃度的二氫荊芥內酯阻止蚊子“首次試探”的時間為大約18分鐘，而DEET(1％w/v)為12分鐘。發現濃度更低的二氫荊芥內酯(1％和2.5％w/v)阻止首次試探的時間分別平均為8和9.3分鐘。分析了雌性Aedesaegypti蚊子在經二氫荊芥內酯處理過的薄膜上降落密度對時間的分布情況，如圖6的圖表所示。發現5％濃度的二氫荊芥內酯幾乎可在20分鐘之內避免蚊子降落，而在該試驗中DEET(1％w/v)允許2只蚊子降落。另外，發現低濃度的二氫荊芥內酯(1％和2.5％w/v)也具有驅蟲活性(與空白對照相對比)，但是驅蟲水平低于陽性對照(1％w/v的DEET)。測量了試驗過程中每張薄膜允許降落蚊子的總數目，其結果匯總在表4中。表4根據驅蟲劑濃度允許降落的數目驅蟲劑濃度平均降落數異丙醇(空白對照)58.991％DEET(陽性對照)4.661％DHN142.5％DHN6.335％DHN0.33上述數據再次表明所有濃度的試驗二氫荊芥內酯均具有驅蟲活性，盡管觀察到只有在5％(w/v)時才具有比1％DEET顯著高的驅蟲活性。最后，這些數據表明以所試驗的三種濃度用二氫荊芥內酯處理后，相對于用異丙醇處理后，在試驗過程中(20分鐘)顯著抑制了對薄膜的試探。在2.5％和5.0％濃度下，二氫荊芥內酯在整個觀察期間均具有驅蟲活性。在二氫荊芥內酯濃度和第一只蚊子降落并開始試探薄膜所經歷的時間之間還存在直接關系。總的來說，上述數據表明這些試驗中所使用的二氫荊芥內酯混合物是有效的驅蟲劑，盡管只有在高濃度時才觀察到與DEET相當的驅蟲活性。實施例4由反式，順式-荊芥內酯制備二氫荊芥內酯已經表明在驅逐german蟑螂中，反式，順式-荊芥內酯(4aS，7S，7aS或者E，Z-荊芥內酯)比順式，反式-(Z，E-)荊芥內酯或者未經分餾的貓薄荷香精油均更有效(Peterson，C.J.等人.(2002)HouseholdandStructuralInsects，95(2)，377-380)。因此，我們決定將反式，順式-荊芥內酯進行純化以氫化成相應的二氫荊芥內酯并對這些衍生物進行驅蟲活性試驗。許多植物是由貓薄荷Nepetaracemosa的種子(奇爾特恩種，坎布里亞郡，UK)長成而來的。將由不同植物采摘而來的樹葉浸漬于乙酸乙酯中，2小時后除去溶劑，提取物用氣相色譜分析。其油中主要生成反式，順式-荊芥內酯的植物由此鑒別出來(Clark，L.J.等人.(1997)ThePlantJournal，111387-1393)然后培育成熟。采摘這些植物的葉原料，冷凍干燥，在乙酸乙酯中提取，濃縮提取物。由濃縮提取物中先后經硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯(9∶1))和使用相同溶劑混合物的制備性薄層色譜將荊芥內酯進行純化。除去溶劑后，重新溶解于己烷，在干冰上使反式，順式-荊芥內酯結晶。GC-MS和NMR(1H和13C)分析證實該結晶物質為反式，順式-荊芥內酯。對比于表1中的化學位移，該13C化學位移如表5所示。表5與反式，順式-荊芥內酯(表1)的化學位移相對比，實施例4所制備的荊芥內酯樣本的13C化學位移在乙醇中使用ESCAT#142催化劑(Englehart)于50℃下將上述制備得到的反式，順式-荊芥內酯氫化4小時。GC-MS和NMR(1H和13C)證實反式，順式-荊芥內酯已經定量轉化成相應的二氫荊芥內酯立體異構體，其中一個明顯過量。對該主要非對映體進行NMR分析1HNMR(500MHz，CDCl3)d0.97(d，3H，J＝6.28Hz)，0.98(d，3H，J＝6.94Hz)d1.24(m，2H)，1.74(m，1H)，1.77(m，2H)，1.99(m，2H)，2.12(dd，1H，J＝6.86和13.2Hz)，2.51(m，1H)，3.78(tr，1H，J＝11.1Hz)，4.33(dd，1H，J＝5.73和11.32Hz)；13C(500MHz，CDCl3)d15.43，18.09，27.95，30.81，31.58，35.70，42.51，51.40，76.18，172.03。13CNMR譜表明該主要非對映體占產物的大約93.7％。根據所觀察到的亞甲基與內酯氧、攜帶有甲基的立體異構次甲基、甲基本身以及橋頭甲基的偶合，推定該非對映體最可能是通式4的(1S，9S，5R，6R)-5，9-二甲基-3-氧雜二環[4.3.0]壬烷-2-酮)。通式4所觀察到偶合值與根據Karplus方程(參見SpectrophotometricIdentificationofOrganicCompounds，第四版，RobertM.Silverstein，G.ClaytonBassler和TerenceC.Morill，1981，第208-210頁)計算得到的上述結構中相鄰碳原子上質子之間的二面角是相一致的。實施例5通過氫化反式，順式-荊芥內酯制得的二氫荊芥內酯的驅蟲活性試驗基本上按照實施例3所述的那樣，測試根據實施例4制備得到二氫荊芥內酯(主要由1S，9S，5R，6R-5，9-二甲基-3-氧雜二環[4.3.0]壬烷-2-酮；通式4)對于Aedesaegypti蚊子的驅蟲活性。試驗設計匯總在表6中，所列出的數據來源于五次重復試驗。表6用于測量驅蟲活性的試驗設計目的化合物濃度空白對照異丙醇100％陽性對照異丙醇和DEET1.0％(w/v)試驗樣本異丙醇和二氫荊芥內酯1.0％(w/v)0.5％(w/v)0.2％(w/v)表7顯示了二氫荊芥內酯濃度對于雌性Aedesaegyptii蚊子首次試探各薄膜之前所經歷時間的影響。表7二氫荊芥內酯濃度對于“首次試探”之前平均時間的影響驅蟲劑濃度平均時間(分鐘)異丙醇(空白對照)8.01％DEET(陽性對照)14.81％DHN16.00.5％DHN10.40.2％DHN8.4發現1％濃度的二氫荊芥內酯阻止蚊子“首次試探”的時間為大約16分鐘，比相同濃度的DEET略好(但在統計學上不存在差別)，后者首次試探的平均時間是14.8分鐘。發現濃度更低的二氫荊芥內酯(0.5％和0.2％w/v)阻止首次試探的時間分別平均為10.4和8.4分鐘。分析了雌性Aedesaegypti蚊子在經二氫荊芥內酯處理過的薄膜上降落密度對時間的分布情況，如圖7的圖表所示。發現1.0％濃度的二氫荊芥內酯完全可以在10分鐘之內避免蚊子降落，而DEET(1％w/v)允許蚊子降落的時間為8分鐘。另外，發現低濃度的二氫荊芥內酯(0.5％和0.2％w/v)也具有驅蟲活性(與空白對照相對比)，但是驅蟲水平低于陽性對照(1％w/v的DEET)。測量了試驗過程中每張薄膜允許降落蚊子的總數目，其結果匯總在表8中。表8根據驅蟲劑和濃度在2秒的觀察期間內允許降落的數目驅蟲劑濃度平均降落數異丙醇(空白對照)18.171％DEET(陽性對照)4.81％DHN4.00.5％DHN16.20.2％DHN23.2這些數據再次表明1％濃度的二氫荊芥內酯具有與1％DEET相當的驅蟲活性。最后，這些數據表明以所試驗的三種濃度用二氫荊芥內酯處理后，相對于用異丙醇處理后，在試驗過程中(20分鐘)顯著抑制了對薄膜的試探。在所有測試濃度下，二氫荊芥內酯在整個觀察期間均具有驅蟲活性。在二氫荊芥內酯濃度和第一只蚊子降落并開始試探薄膜之前所經歷的時間之間還存在直接關系。總的來說，上述數據表明由氫化反式，順式-荊芥內酯衍生而來的二氫荊芥內酯是有效的驅蟲劑，并且在這些試驗中與DEET效力相當。權利要求1.驅蟲組合物，含有下述通式所示的二氫荊芥內酯或者二氫荊芥內酯立體異構體混合物2.權利要求1的組合物，其中二氫荊芥內酯立體異構體是由(7S)-荊芥內酯衍生而來的(9S)-二氫荊芥內酯立體異構體。3.權利要求1的組合物，它含有1S，9S，5R，6R-5，9-二甲基-3-氧雜二環[4.3.0]壬烷-2-酮。4.權利要求1的組合物，它含有含量為組合物總重量的至少大約0.001重量％的二氫荊芥內酯。5.權利要求1的組合物，它含有含量為組合物總重量的大約0.001重量％至大約80重量％的二氫荊芥內酯。6.權利要求1的組合物，它含有含量為組合物總重量的大約0.01重量％至大約50重量％的二氫荊芥內酯。7.權利要求1的組合物，它含有一種或多種選自輔劑、載體和非二氫荊芥內酯驅蟲化合物的物質。8.權利要求7的組合物，其中輔劑選自增稠劑、緩沖劑、螯合劑、防腐劑、芳香劑、抗氧化劑、膠凝劑、穩定劑、表面活性劑、軟化劑、著色劑、蘆薈液、蠟以及治療活性成分或化妝用活性成分。9.權利要求7的組合物，其中載體選自硅酮，凡士林，羊毛脂，液態烴類，農業噴淋油，石蠟油，松漿油，液態萜烯烴類以及萜烯醇類，脂肪族和芳香族醇類、酯類、醛類、酮類，礦物油，高級醇，粉碎的有機和無機固態材料。10.權利要求7的組合物，其中載體含有適合于通過壓縮氣體使二氫荊芥內酯分散于空氣中的氣霧劑組合物。11.權利要求7的組合物，其中非二氫荊芥內酯驅蟲化合物選自二苯乙二酮；苯甲酸芐酯；2，3，4，5-雙(丁-2-烯基)四氫糠醛；丁氧基聚丙二醇；N-丁基乙酰苯胺；6，6-二甲基-5，6-二氫-1，4-吡喃酮-2-羧酸正丁酯；己二酸二丁酯；鄰苯二甲酸二丁酯；琥珀酸二正丁酯；N，N-二乙基-間-甲苯酰胺；卡百酸二甲酯；鄰苯二甲酸二甲酯；2-乙基-2-丁基-1，3-丙二醇；2-乙基-1，3-己二醇；異辛可部酸二正丙酯；2-苯基環己醇；對烷-3，8-二醇以及N，N-二乙基琥珀酰胺酸正丙酯。12.權利要求1的組合物，它驅逐各種昆蟲，包括咬嚙型昆蟲、鉆木類昆蟲、有毒昆蟲以及家居害蟲。13.權利要求1的組合物，它驅蚊。14.權利要求1的組合物，它具有至少等于最低有效揮發速率的皮膚表面揮發速率。15.權利要求1的組合物，它在至少5小時內具有至少等于最低有效揮發速率的皮膚表面揮發速率。16.權利要求1的組合物，它為古龍香水、洗液、噴劑、乳膏、凝膠、軟膏、沐浴或淋浴凝膠、起泡制品、化妝品、除臭劑、香波、頭發光潔劑或潤發劑或者個人肥皂的形式。17.為驅蟲制品形式的權利要求1的組合物。18.權利要求17的制品，它被施用于人或動物寄主。19.權利要求17的制品，它選自空氣清新劑、蠟燭、加香制品、纖維、被單、布料、紙張、油漆、墨水、粘土、木材、家具、地毯、衛生用品、塑料以及聚合物。20.制造驅蟲組合物或驅蟲制品的方法，所述方法包括提供下述通式所示的二氫荊芥內酯或者二氫荊芥內酯立體異構體混合物作為該組合物或制品，或者將下述通式所示的二氫荊芥內酯或者二氫荊芥內酯立體異構體混合物合并入該組合物或制品中21.賦予、增加或增強制品驅蟲效果的方法，包括將下述通式所示的二氫荊芥內酯或者二氫荊芥內酯立體異構體混合物合并入該制品中的步驟22.根據權利要求20的方法，其中二氫荊芥內酯立體異構體是由(7S)-荊芥內酯衍生而來的(9S)-二氫荊芥內酯立體異構體。23.根據權利要求20的方法，其中制品選自古龍香水、洗液、噴劑、乳膏、凝膠、軟膏、沐浴或淋浴凝膠、起泡制品、化妝品、除臭劑、香波、頭發光潔劑或潤發劑、個人肥皂組合物、空氣清新劑、蠟燭、加香制品、纖維、被單、布料、紙張、油漆、墨水、粘土、木材、家具、地毯、衛生用品、塑料以及聚合物。24.根據權利要求23的方法，其中制品被施用于人或動物寄主。25.驅蟲方法，它包括使昆蟲曝露于下述通式所示的二氫荊芥內酯或者二氫荊芥內酯立體異構體混合物中26.下述通式所示的二氫荊芥內酯或者二氫荊芥內酯立體異構體混合物作為驅蟲劑的應用全文摘要已經證實貓薄荷(荊芥屬)例如土荊芥的香精油的微量天然成分－二氫荊芥內酯可作為有效的驅蟲化合物。通過氫化貓薄荷香精油的主要成分－荊芥內酯可以合成得到二氫荊芥內酯。同時還具有芳香性的這種化合物由于其驅蟲性能因而可在商業上使用。文檔編號A01N43/16GK1642420SQ03806553公開日2005年7月20日申請日期2003年3月20日優先權日2002年3月20日發明者D·L·哈拉汗申請人:納幕爾杜邦公司