治療胃腸病的方法

專利名稱：治療胃腸病的方法
技術領域：
本文中所述的發明涉及治療胃腸病。特別地，本文中所述的發明涉及用大環內酯和酮內酯抗生素治療胃腸病。
背景技術：
小腸中的大多數細菌是革蘭氏陽性的，而結腸中的細菌大多數是革蘭氏陰性的。 結腸的前一部分主要負責發酵碳水化合物，而后一部分主要分解蛋白質和氨基酸。細菌生長在具有低PH值的盲腸和升結腸中快，在具有幾乎中性pH值的降結腸中相應地慢。身體通過改變PH值、免疫系統活性和腸蠕動而保持物質的適當平衡和位置。胃炎是胃粘膜的炎癥。有許多可能的原因。胃炎可能是由過量飲酒或長期使用非類固醇抗炎藥(也稱為NSAID，如阿斯匹林或布洛芬)引起的。有時胃炎在大手術、外傷性損傷、燒傷或嚴重感染后發生。某些疾病(如惡性貧血和慢性膽汁反流或自身免疫性疾病) 也能引起胃炎。重要的是，細菌(如幽門螺桿菌)感染可引起胃炎。最常見的癥狀是腹部不適或疼痛。其它癥狀有消化不良、腹脹、惡心和嘔吐或上腹部有發漲或灼燒感。胃腸炎是同時涉及胃和小腸的胃腸道炎癥，往往導致急性腹瀉。這種炎癥最通常是由某些病毒感染引起的，但也可能由細菌或寄生蟲引起。在世界范圍內，腸胃炎治療不徹底每年使500至800萬人死亡，是嬰兒和5歲以下兒童死亡的最主要原因。類似地，腸炎是指類似原因引起的小腸炎癥。許多不同的細菌可引起胃腸炎，包括沙門氏菌、志賀氏菌、葡萄球菌、空腸彎曲菌、 梭狀芽胞桿菌、大腸桿菌、耶爾森氏菌等。一些感染來源于未妥善準備的食品、翻熱的肉菜、 海鮮、乳制品和焙烤食品。每種生物體引起的癥狀略有不同，但都導致腹瀉。也可能存在大腸的炎癥，即結腸炎。若干沙門氏菌種能夠引起胃腸炎，包括腸道沙門菌，其再分為若干血清變型。示例性例子包括傷寒血清變型(以前稱為傷寒沙門菌，它是引起傷寒癥的病原體和鼠傷寒血清變型(也稱為鼠傷寒沙門氏菌，它導致一種形式的人的胃腸炎，有時稱為沙門氏菌病。若干志賀氏菌種也引起胃腸炎。示例性例子包括鮑氏志賀菌；痢疾志賀菌，它是痢疾的主要原因；福氏志賀菌；和索氏志賀菌。導致人的胃腸炎的彎曲桿菌的一個示例性物種是空腸彎曲菌。它是世界上人的胃腸炎的最常見的原因之一。耶爾森氏菌也是造成胃腸炎的原因，示例性的例子是動物源性小腸結腸炎耶爾森氏菌。小腸結腸炎耶爾森氏菌引起的疾病稱為耶爾森氏菌病。螺桿菌的一些菌株對人是致病的，與胃潰瘍、慢性胃炎、十二指腸炎和胃癌密切相關。引起人類疾病的一個示例性物種是幽門螺桿菌。據報道，克拉霉素(CLR)是唯一已知對幽門螺桿菌體內起作用的大環內酯抗生素。盡管其它大環內酯抗生素顯示出對幽門螺桿菌的體外活性，但在低PH值下的活性往往不足以在體內起作用。此外，許多抗生素(如阿奇霉素(AZI)和泰利霉素(TEL))不能達到足夠高的組織和血液循環水平以顯示對幽門螺桿菌的療效。不受理論的約束，本文中認為高蛋白結合可能阻止其它大環內酯抗生素，使之不能具有這種體內活性。一般來說，大環內酯抗生素顯示活性有最低PH值要求。

發明內容
本文中已經意外地發現，含三唑的大環內酯(包括酮內酯)在低pH值或在PH值遠低于其它大環內酯抗生素療效所需的最低PH值的條件下顯示出高抗菌活性。本文中還已經意外地發現，本文中所述的化合物針對胃腸炎病病原體(GDP)(如幽門螺桿菌(HP))和胃炎與腹瀉疾病病原體(如空腸彎曲菌(CJ)、沙門氏菌屬(SAL)和志賀氏菌屬(SHI))具有高抗菌活性。在一個示例性實施例中，本文描述了式(I)的化合物
L ζ1
、N=包括其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、酯和前藥。在一方面，Rltl是氫或酰基。在另一方面，X是H ;Y是OR7 ；其中R7是單糖或二糖、烷基、芳基、雜芳基、酰基或C(O)NR8Ii9，其中&和1 9各自獨立地選自氫、羥基、烷基、芳基烷基、 烷基芳基、雜烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨甲酰基；或者X和Y與所連接的碳合起來形成羰基。在另一方面，V是 C(O)、C( = NR11)、CH(NR12，R13)或 N(R14)CH2，其中 N(R14)連接到式1和2的化合物的C-IO碳；其中R11是羥基或烷氧基，R12和R13各自獨立地選自氫、羥基、 akyl、芳基烷基、烷基芳基、烷氧基、雜烷基、芳基、雜芳基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基和氨甲酰基；R14是氫、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、雜烷基、芳基、雜芳基、二甲基氨烷基、酰基、磺酰基、脲基或氨甲酰基。在另一方面，W是 H、F、Cl、Br、I 或 0H。
在另一方面，A是 CH2、C (0)、C (0) 0、C (0) NH、S (0) 2、S (0) 2NH、C (0) NHS (O)20 在另一方面，B是(CH2)n，其中η是范圍在0-10的整數，或者B是2_10個碳的不飽和碳鏈。在另一
方面，C是氫、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、雜烷基、芳基、雜芳基、氨芳基、烷基氨芳基、酰基、酰氧基、磺酰基、脲基或氨甲酰基。在另一實施例中，本文描述了包含治療有效量的一種或多種式(I)的化合物或其各種亞類的組合物。藥物組合物還可包含其它藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。在另一實施例中，本文描述了治療起因于引起腸炎、胃腸炎和/或相關疾病的病原生物體群的疾病的方法。該方法包括向需要緩解由病原生物體引起的疾病或遭受由病原生物體引起的疾病的患者施用治療有效量的一種或多種本文中所述的式(I)的化合物或其各種亞類的步驟。在另一實施例中，本文描述了用于藥物制備的用途。該藥物包含治療有效量的本文中所述的一種或多種式(I)的化合物或其各種亞類或本文中所述的一種或多種組合物。 該藥物適合用于治療起因于病原生物體群的疾病，如腸炎、胃腸炎和/或相關疾病。在另一實施例中，本文描述了用于治療由幽門螺桿菌引起的疾病的化合物、組合物、方法和藥物。每個組合物、方法和藥物的實施例包含治療有效量的一種或多種含三唑的大環內酯或酮內酯，如一種或多種式(I)化合物。對需要緩解所述疾病或患有所述疾病的患者施用治療有效的量。在另一實施例中，本文描述了用于治療由幽門螺桿菌引起的疾病的化合物、組合物、方法和藥物，包括聯合施用一種或多種質子泵抑制劑，如(但不限于)奧美拉唑、埃索美拉唑(esopremazole)等。在另一實施例中，本文中所述的化合物和組合物的口服制劑包括腸溶衣。不受理論的約束，本文中據信腸溶衣可阻止質子泵抑制劑胃酸降解為非手性中間體。在另一實施例中，本文描述了治療腸炎、胃腸炎和相關疾病的化合物、組合物、方法和藥物，包括聯合施用其它抗生素，包括但不限于氟喹諾酮抗生素、甲硝唑、萬古霉素等， 以及它們的組合。在另一實施例中，本文描述了治療伴有腹瀉癥狀的腸炎、胃腸炎和相關疾病的化合物、組合物、方法和藥物，包括聯合施用減少腸道蠕動的其它化合物。應該意識到，本文中所述的大環內酯化合物也可以減少腸道蠕動。示例性腸道蠕動減少劑包括但不限于洛哌丁胺(常用于對癥治療腹瀉的阿片類似物)和次水楊酸鉍(BSS，三價鉍與水楊酸鹽的不溶絡合物)。


圖1，基于在pH值調節的肉湯中的MIC測定，金黃色葡萄球菌ATCC 25923和單核細胞增生李斯特菌E⑶對CEM-101、TEL、AZI和CLR的比較易感性。圖2，在肉湯中(左面；pH值7. 4)或在THP-I巨噬細胞吞噬之后(右面)CEM-101 和AZI對金黃色葡萄球菌(ATCC 25923)的短期時間-殺滅效果。兩種藥物的細胞外使用濃度為0. 7mg/升(上面)或^ig/升(下面)。CEM-101和AZI的MIC分別是0. 06mg/升和0. 5mg/升。所有的值均為三次獨立實驗的平均值士標準偏差(SD)(當不明顯時，SD條比符號小)。圖3，在肉湯中(左面)和在THP-I巨噬細胞吞噬之后(右面)CEM-101、TEL、CLR 和AZI對金黃色葡萄球菌(ATCC 2592 的濃度-效果關系。縱坐標顯示出與初始接種體相比，在Mh時每ml (肉湯)或每mg的細胞蛋白(THP-1巨噬細胞)的CFU變化(Alog CFU)。橫坐標顯示出抗生素的濃度如下(i)上面，在肉湯中(左)或在培養基(右)中的重量濃度(mg/升)，和(ii)下面，如在pH值為7.4的肉湯中測定的MIC的倍數。所有的值均為三次獨立實驗的平均值士標準偏差SD)(當不明顯時，SD條比符號小)。基于曲線擬合參數整體分析的統計分析(單向方差分析)；唯一顯著的差別在肉湯中的CEM-IOl與AZI 之間(P = 0. 04)。相關藥理學描述符的數值以及它們的差異的統計分析示于表1。圖4，CEM-101和AZI對內吞噬性單核細胞增生李斯特菌(EOT株，左面)和嗜肺軍團菌(ATCC 33153株，右面)的濃度-效果關系。縱坐標顯示出與初始的吞噬后接種體相比，在Mh(單核細胞增生李斯特菌)或48h(嗜肺軍團菌)時的每mg細胞蛋白中的CFU變化(AlogCFU)。橫坐標顯示出抗生素的濃度如下(i)上面，重量濃度(mg/升)；(ii)下面，PH值為7. 4時肉湯中測定的MIC的倍數。所有的值均為三次獨立實驗的平均值士標準偏差(SD)(當不明顯時，SD條比符號小)。圖5，37°C下在THP-I細胞中與比較物相比的CEM-101累積(所有藥物細胞外濃度是IOmg/升)㈧累積的動力學(AZI) ；Ce，細胞內濃度；Ce，細胞外濃度)；⑶培養基的pH 值對CEM-101 (實心符號和實線)和AZI (空心符號和虛線)的累積(30分鐘)的影響；(C) 莫能菌素(50 μ M ；2-h培育)、維拉帕米(150 μ M ；24-h培育)或吉非貝齊(250 μ M ；24-h培育)對AZI和CEM-101的細胞累積的影響。所有的值均為三次獨立實驗的平均值士標準偏差(SD)(當不明顯時，SD條比符號小)。圖6，細胞內活性與其它抗葡萄球菌劑的比較研究。抗生素在THP-I巨噬細胞中對抗細胞內金黃色葡萄球菌(ATCC 25923株)的比較劑量-靜態響應。條表示MIC(mg/L) 或細胞外靜態劑量。圖7，CEM-101與AZI、CLR和TEL比較的細胞內活性，以從時間0至24小時的log
CFU對log劑量的劑量響應曲線表達。
具體實施例方式在一個實施例中，本文描述了治療至少部分地由GDP菌株引起的疾病的組合物、 方法和藥物，其中所述組合物、方法和藥物包括治療有效量的本文中所述含三唑的大環內酯或酮內酯化合物。在另一實施例中，本文描述了治療CLR-抗性(CLR-R)胃病的組合物、 方法和藥物，其中的組合物、方法和藥物包括治療有效量的本文中所述含三唑的大環內酯或酮內酯化合物。在另一實施例中，本文描述了細胞內活性的化合物。本文中還已經發現，含三唑的大環內酯的細胞內累積和細胞內活性不受Pgp或多抗藥性蛋白(MRP)抑制劑的影響。因此， 據信本文中所述的化合物不是P-糖蛋白(血漿或滲透性糖蛋白，PgP)的底物或者是P-糖蛋白的較差底物。應當理解Pgp是流出物機制，其可導致一些生物體針對某些抗生素的抗性，如在巨噬細胞中對AZI和ERY報道的那樣，其中兩種抗生素都是P-糖蛋白的底物。因此，已經意外地發現，本文中所述的化合物在細胞內累積。除了細胞內累積外，還已經意外地發現，本文中所述的含三唑的大環內酯和酮內酯的化合物具有高的細胞內活性。本文中還已經意外地發現，在較低的PH值下，如在見于細菌感染(包括但不限于膿腫)的pH值下， 本文中所述的化合物與通常的大環內酯相比具有較低的蛋白結合性。應意識到，用抗菌劑 (包括其它大環內酯和酮內酯)通常觀察到的缺少細胞內活性可歸因于高的蛋白結合性和 /或歸因于細胞內隔室的相對較低的PH值(如膿腫中所存在的)。然而，即使在沒有被活性流出物除去的時候，其它抗菌劑(包括其它大環內酯和酮內酯)在巨噬細胞中的濃度也可能不會有效地治療疾病，因為溶酶體隔室的PH值低。例如，吞噬溶酶體占優勢的酸性環境(其中金黃色葡萄球菌在其細胞內階段期間停留)可削弱抗生素(如AZI、CLR和TEL)的活性。已經意外地發現，本文中所述的化合物在低pH值條件下保持它們的抗菌活性。應意識到，本文中所述的化合物的細胞內活性對于快速和完全根除以及也可能防止目標生物體中的抗性來說可能是重要的決定因素。缺乏有效的抗微生物治療導致細菌在細胞內存活，這仍然是細菌傳播、危及生命的治療失敗和產生慢性、復發感染的主要原因。在由許多引起胃腸病的生物體(包括幽門螺桿菌、空腸彎曲菌、沙門氏菌和志賀氏菌)導致的感染過程中可觀察到這些情形。雖然已經報道抗生素的細胞內累積表明了對細菌的有效活性，但對大系列的常用抗生素的藥效評價顯示出，其它參數(如細胞內生物利用度和感染隔室中的活性調節)也很重要。與已知的大環內酯和酮內酯(如TEL、AZI和CLR)相比，由于本文中所述的含三唑的大環內酯顯示出意外的差別性行為的原因，本文中所述的觀察結果證實并延伸了前面就此用大環內酯得到的觀察結果。意外地發現，含三唑的大環內酯累積到比比較物(包括AZI)大得多的程度，并且一致地表達較高的藥力(降低的E5tl和Cs值)，同時顯示出與比較物相似的最大療效(Emax)。 不受理論的約束，據信這表明由在CEM-101中引入結構修改產生的改進涉及藥代動力學性質和內在活性的調節(包括其對感染隔室中占優勢的物理化學條件的易感性的降低)而不是涉及其作用方式的變化。因此，含三唑的大環內酯顯示出大環內酯的基本抑菌特征，但在細胞內環境中和在比比較物低得多的細胞外濃度條件下將其表達得更好。不受理論的約束，據信含三唑的大環內酯(如CEM-101)的細胞累積起因于對所有大環內酯設想的弱有機堿的質子捕獲的一般機制，因為通過暴露于酸性PH值或質子離子載體莫能菌素，與AZI同時，累積幾乎受到完全的抑制。基于弱堿在酸性膜結合的隔室中的擴散/分離的一般模型，通過可離子化基團的數目以及藥物的未離子化形式的膜滲透系數與藥物的離子化形式的膜滲透系數之間的比例確定累積。雖然CEM-101具有兩個可離子化的官能團，但計算的氨苯基三唑的PKa小于4，表明在中性pH值以及甚至在溶酶體pH值 ( 5)條件下，分子主要是單陽離子性的(類似于CLR和TEL)。相反，AZI具有兩個可離子化的官能團，PKaS > 6，因此是細胞內雙陽離子性的。然而，CEM-101在2位置具有氟取代基，這應當使之比CLR或TEL更親脂。不受理論的約束，據信為確定弱有機堿的細胞累積水平，與CLR或TEL相比，CEM-101的未離子化形式與離子化形式的滲透常數比可能與可離子化官能團的數目同樣重要。不受理論的約束，據信CEM-101的較大的細胞累積可部分地歸因于其缺少對Pgp-介導的流出物(在我們的培養條件下由THP-I巨噬細胞表達)的易感性，這與AZI形成對比。已經觀察到許多已知的大環內酯具有大量的分布，據信這與它們能夠通過在酸性隔室(即溶酶體及相關液泡)中擴散/分離而累積在真核細胞內有關。結果，已知的大環內酯已經被考慮作為用于治療在這些隔室局部感染的候選物。因此可以推斷大環內酯適合治療由典型的細胞內病原體引起的感染。然而，使用兼性細胞內病原體(如金黃色葡萄球菌或單核細胞增生李斯特菌)直接定量比較細胞內活性與細胞外活性表明，已知的大環內酯在細胞內僅表達它們的抗菌潛力的最小部分，特別是考慮到它們有大的細胞內累積。這種針對在吞噬溶酶體和相關液泡中復制的生物體的最小化抗菌潛力據信與酸性PH值有關， 已知酸性PH值降低已知大環內酯的活性。另一因素是，一些生物體(如幽門螺桿菌、空腸彎曲菌、沙門氏菌和志賀氏菌)實際上可以在其它亞細胞隔室中復制。此外，某些大環內酯 (如AZI)經受來自巨噬細胞的活性流出物，這進一步促成了次優的細胞內活性。相反，使用已開發用于研究抗生素的細胞內藥效的模型，本文中所述的含三唑的化合物的細胞累積和細胞內活性的提高基本上超過了已知的大環內酯(包括酮內酯)。因此，與TEL、AZI和CLR相比，本文中所述的化合物保持它們的MIC的最大療效，并顯示出針對(例如)引起胃腸病的生物體(包括幽門螺桿菌、空腸彎曲菌、沙門氏菌和志賀氏菌)的細胞內形式的較大藥力。不受理論的約束，據信本文中所述的含三唑的化合物的這種細胞內藥力的提高起因于針對引起胃腸病的生物體(包括幽門螺桿菌、空腸彎曲菌、沙門氏菌和志賀氏菌)的較高內在活性連同在低PH值下保留的活性以及分布到許多細胞內隔室的能力的組合。在另一實施例中，含三唑的大環內酯和酮內酯化合物具有細胞內活性，如針對引起胃腸病的生物體(包括幽門螺桿菌、空腸彎曲菌、沙門氏菌和志賀氏菌)的細胞內活性。 金黃色葡萄球菌在真核細胞內的存活對感染的持久性是至關重要的。應當意識到，通常僅針對細胞外細菌進行常規的易感性測試，因此在針對細胞內生物體預測療效時可能會誤導。在另一實施例中，本文描述了治療至少部分地由細胞內幽門螺桿菌、空腸彎曲菌、沙門氏菌和/或志賀氏菌引起的疾病的化合物、組合物、方法和用途。在另一實施例中，由葡萄球菌感染引起的疾病是胃腸病。應當進一步意識到，幽門螺桿菌、空腸彎曲菌、沙門氏菌和/ 或志賀氏菌可包括強毒菌株，因此用抑菌劑處理可能無效。例如，當處理這種菌株時，復發可能會是一個問題。本文中已經意外地發現，本文中所述的化合物也具有殺菌性，因此適用于治療由幽門螺桿菌、空腸彎曲菌、沙門氏菌和/或志賀氏菌這類菌株引起的疾病。在另一實施例中，本文中所述的化合物、方法和藥物包括治療有效量的一種或多種本文中所述的化合物，其中治療有效量是有效顯示出細胞內抗菌活性的量。在另一實施例中，本文描述具有殺菌性的化合物。在另一實施例中，本文中所述的化合物、方法和藥物包括治療有效量的一種或多種本文中所述的化合物，其中治療有效量是有效顯示出殺菌活性(包括體內殺菌活性)的量。已經報道大環內酯一般是抑菌性的。 抑菌化合物不殺滅細菌，而是(例如)在不殺滅它們的情況下抑制其生長和繁殖；殺滅由殺菌劑完成。應當理解的是，抑菌劑必須與免疫系統一同起作用以清除體內的微生物。抑菌抗生素可通過多種機制限制細菌的生長，如通過干擾細菌蛋白的產生、DNA復制或細菌細胞代謝的其它方面。相反，殺菌抗生素殺滅細菌；抑菌抗生素僅減緩它們的生長或繁殖。青霉素是殺菌劑，頭孢菌素也是，都屬于內酰胺抗生素類。它們通過破壞細胞壁前體導致溶解的殺菌方式起作用。此外，氨基糖甙抗生素通常被認為是殺菌的，雖然它們對一些生物體可以是抑菌的。它們通過不可逆地結合至30s核糖體亞單位、降低翻譯精確度導致蛋白質合成不準確的方式起作用。此外，它們由于mRNA與核糖體蛋白之間的復合體過早分離而抑制蛋白質合成。最后的結果是細菌的細胞死亡。其它殺菌抗生素包括氟喹諾酮、硝基呋喃、 萬古霉素、單內酰胺類、增效磺胺甲基異噁唑和甲硝唑。在另一實施例中，本文中所述的化合物、組合物、方法和藥物包括治療有效量的一種或多種本文中所述的化合物，其中所述治療有效量是有效顯示出針對一種或多種引起胃腸病的生物體(包括幽門螺桿菌、空腸彎曲菌、沙門氏菌和志賀氏菌)的殺菌活性的量。不受理論的約束，本文中據信使用抑菌劑治療這些疾病在兩個方面可能是不成功的。首先，簡單地用抑菌劑停止疾病惡化可能是不夠的，因為免疫系統可能不會以必要的水平介入以協助疾病的治療。例如，一些細菌生物體未被免疫系統殺滅，因為它們存留在細胞內的間隔中。因此，在治療過程結束后，可能導致疾病的快速復發。第二，因為細菌群的一些部分可能被消除，則剩余的群可能會選擇產生抗性。據信細胞內活性劑和/或細胞內活性及殺菌劑能有效地治療這類疾病。在一個示例性實施例中，本文中所述的化合物達到20X靶向細菌的MIC的細胞內濃度。據報道，大多數(如果不是全部)大環內酯抗生素雖然是體外殺菌的，但只是體內抑菌的。例如，如下文所述，當化合物的最后劑量之間的時間延長時，對于本文中所述的含三唑的化合物來說，生物負荷減少保持相同的水平，顯示出殺菌反應。相反， 當延長時間間隔時，TEL和CLR劑量組顯示生物負荷的增加。因此，后兩種大環內酯/酮內酯試劑顯示出更經典的抑菌反應。在另一示例性實施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中X和Y與所連接的碳合起來形成C(O)基團。在另一實施例中，X是H，Y是0R7，其中R7是單糖基，如二脫氧甲基己糖基(cladinosyl)。在另一實施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中W是氟。在另一實施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中A與B合起來形成亞烷基(alkylene)，包括但不限于亞丙基、亞丁基和亞戊基。在另一實施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中A與B 合起來形成亞丁基。在另一實施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中A與B合起來形成亞戊基。在另一實施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中A與B合起來形成亞丁基，且C 是2-吡啶基或氨苯基，如3-氨苯基。在另一實施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中A 與B合起來形成亞丙基、亞丁基或亞戊基；且C是氨苯基，如3-氨苯基。在另一實施例中， 本文描述了式(I)的化合物，其中A與B合起來形成亞戊基，且C是3-吡啶基或苯并三唑。 在另一實施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中C是任選地取代的芳基或雜芳基。在另一實施例中，本文描述了式(I)的化合物，其中V是羰基。在另一實施例中，本文描述了式 ⑴的化合物，其中Rltl是氫。在另一實施例中，X是H，Y是0R7，其中R7是單糖基，如二脫氧甲基己糖基，且C是3-吡啶基或苯并三唑基。在另一實施例中，C是任選地取代的苯基(如苯基、鹵代苯基、鹵代烷基苯基、氨苯基等)、任選地取代的吡啶基(如2-吡啶基和3-吡啶基)、任選地取代的苯并三唑等。在另一實施例中，A與B合起來形成亞丁基或亞戊基，且X和Y與所連接的碳合起來形成C(O)基團。在另一實施例中描述了其中V是C(O)的任一前述實施例中所述的化合物。在另一實施例中描述了其中W是H或F的任一前述實施例中所述的化合物。在另一實施例中描述了其中A是CH2、B是(CH2)n的任一前述實施例中所述的化合物，η是2-4的整數。在另一實施例中描述了其中C是芳基或雜芳基的任一前述實施例中所述的化合物。在另一實施例中描述了其中C是3-氨苯基或3-吡啶基的任一前述實施例中所述的化合物。在另一實施例中描述了其中Rltl是氫的任一前述實施例中所述的化合物。在另一實施例中，在任一前述實施例所述的化合物中，A與B合起來形成亞丁基或亞戊基，且X和Y與所連接的碳合起來形成C(O)基團。在另一實施例中，在任一前述實施例所述的化合物中，A與B合起來形成亞丁基或亞戊基，X和Y與所連接的碳合起來形成C (0)基團，且W是F。在另一實施例中，本文描述了抗菌組合物，其中所述組合物包含有效量的一種或多種本文中所述的化合物和藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑或其組合。如本文所用，術語“組合物，，一般指包含指定量的指定成分的任何產品，以及直接或間接由指定量的指定成分的組合得到的任何產品。作為例示，組合物可以包含一種或多種載體、稀釋劑和/或賦形劑。本文中所述的化合物可以按本文中所述的方法以治療有效的量配制成常規劑型，包含一種或多種載體、稀釋劑和/或賦形劑。可以利用本領域中認可的產品，通過本文中所述方法的多種常規途徑以多種劑量形式施用這種制劑組合物。一般可參見 Remington's Pharmaceutical Sciences (第 16 版，1980 年)。應當理解的是，可由本文中所述的分離的化合物或者由本文中所述的化合物的鹽、溶液、水合物、溶劑化物及其它形式來制備本文中所述的組合物。還應當理解的是，可以由本文中所述的化合物的各種無定形、非無定形、部分結晶、結晶和/或其它形態形式制備組合物。如本文所用，術語“治療有效量”指在由研究者、獸醫、醫生或其它臨床醫師在被檢查的組織系統、動物或人中誘導出生物學或藥物反應(包括正在接受治療的疾病或病癥的癥狀減輕)的活性化合物或試劑的量。在一方面，治療有效量是可以按適用于任何醫學治療的合理利益/風險比進行治療或者減輕疾病或疾病的癥狀的量。然而應當理解的是，本文中所述的化合物和組合物的總日用量可以由主治醫生在合理的醫學判斷范圍內決定。對任何特定患者的具體治療有效劑量水平取決于多種因素，包括治療的病癥和病癥的嚴重程度；使用的具體化合物的活性；采用的具體組成；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；施用時間、施用途徑和使用的具體化合物的排泄率；治療持續期間；與使用的具體化合物組合使用或同時使用的藥物；以及醫藥領域中熟知的類似因素。在一個實施例中，以約1至約10mg/kg、約2至約8mg/kg或約4至約6mg/kg患者體重的劑量給人口服施用本文中所述的化合物。在另一實施例中，每日成人劑量是約100 至約1，OOOmg,其可以qd、bid、tid等方式施用。在另一實施例中，每日成人劑量是約400 至約600mg，其可以qd、bid、tid等方式施用。可以每天一次、每天兩次或每天三次施用這種劑量。示例性口服單位劑量是50mg、100mg、200mg和400mg (單次的或分次的)。不受理論的約束，據信這種示例性劑量足以達到約1 μ g/mL的血漿水平，其可足以觀察本文中所述的化合物的殺菌活性(如對幽門螺桿菌、空腸彎曲菌、沙門氏菌和志賀氏菌)。應當意識到，如本文所述，本文中所述的化合物(包括CEM-101)在組織(如肺組織)中達到高濃度。 不受理論的約束，本文中據信本文中所述的化合物(包括CEM-101)可以達到菌株MIC的至少約10倍的組織水平，所述菌株包括對大環內酯為抗性的菌株，如但不限于幽門螺桿菌、 空腸彎曲菌、沙門氏菌和志賀氏菌，包括對大環內酯或酮內酯(如AZI、TEL和/或CLR)為抗性的生物體。可以如本文中所述或根據美國專利申請公開第2006/0100164號和PCT國際公開第WO 2009/055557號(它們的公開內容以引用的方式全文并入本文)制備本文中所述的化合物。簡言之，含三唑的酮內酯的合成始于已知的由克拉霉素(2)兩步制備12-酰基-咪唑中間體4 (方案I)。中間體4通過與相應的3-、4_或5-碳連接的氨基醇反應被轉化成11，12-環氨基甲酸酯fe-c。用甲苯磺酰氯處理fe-c得到甲苯磺酸酯6a_c。用NaN3 置換甲苯磺酰基得到相應的疊氮基化合物7a_c。通過用MeOH中的HCl處理實現7a_c的克拉定糖裂解成8a-8c。8a_c的3-羥基的斯文氧化得到相應被保護的酮內酯9a_c，其隨后用甲醇脫保護以分別得到所需的疊氮基酮內酯lOa-c。在碘化銅的存在下使這些疊氮基化合物與末端取代的炔在60°C甲苯中反應，以區域選擇性地得到相應的4-取代-[1，2，3]-三唑 lla-18a、llb-18b 和 llc_18c。通過與取代的乙炔進行環加成反應將中間體lOa-c的疊氮化物轉化成4_取代-[1，2，3]-三唑。可以通過疊氮化物與炔之間的Huisgen 1+3環加成反應形成三唑環，產生1，4_和1，5_區域異構體的化合物，如方案II的途徑A中所述。作為另外的選擇，可按照Rostovtsev等的程序8，向反應物中添加CuI催化劑以選擇性地或唯一性地產生1，4-區域異構體，如方案Π的途徑B中所述。三唑環側鏈也被并入克拉霉素環系統。在一個實施例中選擇丁基烷基側鏈。.應當意識到，酮內酯系列中的許多丁基側鏈類似物具有提高的抗菌活性(基于體外MIC結果)。 中間體7b經與末端取代乙炔的銅催化環化反應直接轉化成4-取代-[1，2，幻-三唑，如方案III所示。用甲醇中的LiOH除去19a-e的乙酸酯保護基以得到相應的4-取代_[1，2， 3]-三唑 20a_e。2-位氫的氟取代通過使用Selectfluor 的9b的親電氟化作用(方案IV)完成。 將中間體22的疊氮基經標準條件轉化成4-取代_[1，2，3]_三唑23a-b系列。方案I
權利要求
1.治療有效量的化合物在制備治療胃腸病的藥物中的用途； 其中所述化合物為下式的化合物
2.如權利要求1所述的用途，其中R7是氨基糖或鹵代糖。
3.如權利要求1所述的用途，其中R7是4-硝基-苯乙酰基或2-吡啶乙酰基。
4.如權利要求1所述的用途，其中B是亞烯基。
5.如權利要求1所述的用途，其中V是-C(O)-。
6.如權利要求1所述的用途，其中W是H或F。
7.如權利要求1所述的用途，其中X和Y與所連接的碳合起來形成羰基。
8.如權利要求1所述的用途，其中W是F。
9.如權利要求1所述的用途，其中X和Y與所連接的碳合起來形成羰基；且W是F。
10.如權利要求1所述的用途，其中A是CH2,B是(CH2)n，且η是2-4的整數。
11.如權利要求1所述的用途，其中C是芳基或雜芳基。
12.如權利要求10或11所述的用途，其中C是3-氨苯基或3-吡啶基。
13.如權利要求1所述的用途，其中Rltl是氫。
14.如權利要求1所述的用途，其中R7是氨基糖或鹵代糖。
15.如權利要求1所述的用途，其中R7是4-硝基-苯乙酰基或2-吡啶乙酰基。
16.如權利要求1所述的用途，其中所述胃腸病是腸炎或胃腸炎或其組合。
17.如權利要求1所述的用途，其中所述胃腸病是至少部分地由選自以下的生物體引起的沙門氏菌、志賀氏菌、葡萄球菌、彎曲桿菌、螺桿菌、梭狀芽胞桿菌、大腸桿菌和耶爾森氏菌及其組合。
18.如權利要求1所述的用途，其中所述胃腸病是至少部分地由幽門螺桿菌引起的。
19.如權利要求1所述的用途，其中所述胃腸病是至少部分地由空腸彎曲菌引起的。
20.如權利要求1所述的用途，其中所述胃腸病是至少部分地由沙門氏菌引起的。
21.如權利要求1所述的用途，其中所述胃腸病是至少部分地由志賀氏菌引起的。
22.—種抗菌組合物，其包含有效量的權利要求1至15中任一項所述的化合物和藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑或其組合。
23.—種抑制細菌生長的方法，所述方法包括施用有效量的根據權利要求1至15中任一項所述的化合物或抗菌組合物的步驟。
24.一種殺菌方法，所述方法包括施用有效量的任一前述權利要求中所述的化合物或根據權利要求1至15中任一項所述的抗菌組合物的步驟。
全文摘要
本文描述了大環內酯和酮內酯抗生素、藥物組合物及其用于治療胃腸病的方法和用途。
文檔編號A01N43/04GK102245022SQ200980149557
公開日2011年11月16日 申請日期2009年10月24日 優先權日2008年10月24日
發明者P·B·費爾南德斯 申請人:森普拉制藥公司