高血壓和高尿酸血癥的制作方法
【專利摘要】本發明涉及用于在有需要的受試者中治療高血壓的方法(例如，其中所述治療不會導致所述受試者中血清尿酸水平增加，不會導致血清尿酸水平異常升高，不會導致高尿酸血癥，不會導致高于6mg/dL的血清尿酸水平，并且不會導致發展成痛風)，所述方法包括對受試者施用：a.噻嗪類利尿劑；和b.有機陰離子轉運體4(OAT4)抑制劑和高尿酸血癥。所述噻嗪類利尿劑選自氫氯噻嗪、芐氟噻嗪、苯并噻二嗪、氫氟噻嗪、氯噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、氯噻酮、美托拉宗、吲達帕胺、布美他尼、依他尼酸、呋塞米或托塞米。所述OAT4抑制劑是2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙酸或其藥學上可接受的鹽。
【專利說明】局血壓和局尿酸血癥
交叉引用
[0001]本申請要求享有2011年5月24日提交的美國臨時申請N0.61/489，597的權益，該申請通過引用并入本文。
【背景技術】
[0002]高血壓用抗高血壓劑例如噻嗪類(thiazide)利尿劑進行治療，這會使血清尿酸水平升高。
【發明內容】
[0003]在本文的某些實施方案中提供了一種用于在有需要的受試者中治療高血壓的方法(例如，其中所述治療不會導致血清尿酸水平增加，不會導致血清尿酸水平異常升高，不會導致高尿酸血癥，不會導致高于6mg/dL的血清尿酸水平，也不會導致在受試者中發展成痛風)，所述方法包括對受試者施用:
a.噻嗪類利尿劑；和
b.有機陰離子轉運體4(0 AT4)抑制劑。
[0004]在一些實施方案中，噻嗪類利尿劑選自氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、節氟噻嗪(bendrofIumethiazide)、苯并噻二嗪(benzothiadiazine)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、氯噻嗪(chlorothiazide)、甲氯噻嗪(methyc1thiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、美托拉宗(metolazone)、口引達帕胺(indapamide)、布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米(furosemide)或托塞米(torsemide)。
[0005]在某些實施方案中，0AT4抑制劑是2-(5-溴_4_(4_環丙基萘-1-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基硫代)乙酸或其藥學上可接受的鹽。
[0006]在一些實施方案中，本文所述的任何方法進一步包括對受試者施用URATl抑制劑。在特定的實施方案中，0AT4抑制劑和URATl抑制劑是相同的藥物。
[0007]在本文的一些實施方案中提供了一種用于在有需要的受試者中治療高血壓的方法，其中所述治療不會導致血清尿酸水平增加，該方法包括對受試者施用:
a.氫氯噻嗪；和
b.2- (5-溴-4- (4-環丙基萘-1-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基硫代)乙酸或其藥學上可接受的鹽。
[0008]在本文的一些實施方案中提供了一種在患有高血壓的受試者中降低血清尿酸、治療痛風或降低血清尿酸升高或痛風的發病率的方法，該方法包括施用0AT4抑制劑，例如本文所述的0AT4抑制劑。在特定的實施方案中，血清尿酸的升高或痛風是由噻嗪類藥物的施用而誘導的。在某些實施方案中，本文提供了一種通過對受試者施用2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基硫代)乙酸、其藥學上可接受的鹽或其類似物從而治療受試者中0AT4介導的病癥的方法。在特定的實施方案中，0AT4介導的病癥是0AT4介導的高尿酸血癥或0AT4介導的痛風。
[0009]在一些實施方案中，本文提供了一種在接受噻嗪類治療的患者中降低高尿酸血癥或痛風的發病率或可能性或者逆轉其診斷的方法，其包括對患者施用0AT4抑制劑。
[0010]在某些實施方案中，本文提供了一種在患有高血壓的患者中降低血清尿酸水平的方法，其包括對受試者施用有效量的0AT-4抑制劑，其中該患者正在接受噻嗪類利尿劑，并且其中(在不施用0AT-4抑制劑的情況下)噻嗪類利尿劑的施用導致血清尿酸水平升高。
[0011]在一些實施方案中，本文提供了一種組合物，其包含:
a.噻嗪類利尿劑；
b.0AT-4抑制劑；和
c.藥學上可接受的賦形劑或載體。
[0012]在特定的實施方案中，本文提供了一種組合物，其包含:
a.氫氯噻嗪；
b.2- (5-溴-4- (4-環丙基萘-1-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基硫代)乙酸或其藥學上可接受的鹽；和
c.藥學上可接 受的賦形劑或載體。
援引并入
[0013]本說明書中提及的所有出版物和專利申請均通過引用并入本文，其程度猶如特別地且單獨地指出每個單獨的出版物或專利申請通過引用而并入。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0014]本發明的新特征在隨附的權利要求中具體闡述。通過參考以下對在其中利用到本發明原理的說明性實施方案加以闡述的詳細描述和附圖，將會獲得對本發明的特征和優點的更好的理解，在附圖中:
[0015]圖1表示氫氯噻嗪(HCTZ)誘導的高尿酸血癥的兩種機制的圖示；a)直接的一HCTZ對0AT4引起的尿酸攝取的增強；和幻間接的一HCTZ增強0AT4刺激性蛋白質(NHE3)。
[0016]圖2表示在用(a)缺少0AT4的對照質粒(pCMV)或(b)0AT4瞬時轉染的HEK293T細胞中與50 μ M Lesinurad(黑色)或賦形劑(vehicle)(淺灰色)孵育的6_羧基熒光素(CF)底物的0AT4轉運活性。
[0017]圖3表示與6-羧基熒光素(CF)底物和不同量(0、0.5、l、2nM)的冷尿酸孵育的、用0AT4 (灰色)或缺少0AT4的對照質粒(pCMV，黑色)瞬時轉染的HEK293T細胞，其表明尿酸鹽充當CF的針對0AT4的競爭性底物(EC50~900 μ Μ)。
[0018]圖4表不在不同量的LesinuracK )和苯溴馬隆(benzbromarone) (A)的存在下0AT4尿酸鹽轉運的量(cpm)。Lesinurad的0AT4IC5(I=5 μ M ;而苯溴馬隆=10 μ Μ。
[0019]圖5表示不同濃度的Lesinurad在表達URATl和/或0ΑΤ4的293Τ細胞中對UA轉運的抑制百分比，其表明Lesinurad以類似的效力抑制URATl和0ΑΤ4。
[0020]圖6表示在ImM氫氯噻嗪(HCTZ)的存在(——)或不存在(——)下以及不同濃度的Lesinurad下，穩定表達0ΑΤ4的293Τ細胞中的3H-硫酸雌酮(ES)轉運百分比，其表明HCTZ對Lesinurad介導的對0ΑΤ4轉運體活性的抑制沒有影響。
[0021 ] 圖7表示在表達0ΑΤ4的ΗΕΚ293細胞中，在賦形劑、Lesinurad,奧昔嘌醇(oxypurinol)或別嘌呤醇(allopurinol) (100 μ M -孵育5min)的存在下，(a)6_羧基突光素(CF - 5 μ M)和(b) 14C-尿酸(UA - 100 μ Μ)底物的0ΑΤ4轉運活性，其表明奧昔嘌醇和別嘌呤醇不會抑制0ΑΤ4轉運活性。
[0022]圖8表示在注射了多種不同濃度的Lesinurad(25、50、100yM-外部；22、44、444 μ M -內部)或賦形劑的表達0ΑΤ4的卵母細胞中3H-硫酸雌酮(ES)的攝取百分比，其表明Lesinurad主要從胞外(頂)側抑制0ΑΤ4。
[0023]圖9表示注射了 Lesinurad (50nL)并孵育30分鐘后，表達0AT4的卵母細胞內部和外部14C標記的Lesinurad的量(通過閃爍計數測得)，其表明Lesinurad在實驗期間保留于經注射的卵母細胞內部。
[0024]圖1OA表不2期臨床研究設計的不意圖。
[0025]圖1OB表示血清尿酸(sUA)水平低于6mg/dL的患者的比例，這些患者針對Lesinurad的多種不同劑量被分為接受利尿劑的患者(黑色)和未接受利尿劑的患者(淺灰色)，并且表明接受利尿劑的患者對Lesinurad應答良好。
【具體實施方式】 [0026]雖然本文已經顯示并描述了本發明的某些實施方案，但對于本領域技術人員來說顯而易見的是，這些實施方案僅以示例的方式提供。在不偏離本發明的情況下，本領域技術人員將會想到眾多更改、改變和替換。應當理解，在一些情況下，在實踐本發明的過程中可采用本文所述的實施方案的各種替代方案。以下權利要求旨在限定本發明的范圍，從而涵蓋這些權利要求的范圍內的方法和結構及其等效方案。
[0027]本文中使用的章節標題僅出于編排目的，不能將其視為限制所描述的主題。本申請中引用的所有文件或文件的部分，包括但不限于專利、專利申請、文章、書籍、手冊和論文，特此出于任何目的明確地通過引用而整體并入。
利尿劑和高尿酸血癥
[0028]高血壓在痛風患者中普遍存在，他們常常用抗高血壓藥例如從二十世紀五十年代起即已知可升高血清尿酸水平的噻嗪類利尿劑進行治療(Healey等人，NEJM, 1959，261，1358)。例如，一項研究表明，以25mg/天或更高的劑量使用噻嗪類利尿劑與顯著增加的開始抗痛風治療的風險相關(Gurwitz等人，J Clin.Epidemiol.1997，50(8)，953)。
[0029]同時，一般認為降低尿酸鹽的治療在同時接受利尿劑的患者中有效性較低(Reyes, Cardiovasc.Drugs Ther., 2003, 17 (5-6), 397)。該作用被認為是由通過兩種不同機制激活0AT4(參見圖1)而引起的增強的尿酸重吸收而介導的；這兩種機制是:噻嗪類增強0AT4引起的尿酸攝取的直接機制(Hagos等人，J.Am.Soc.N印hrol.，2007，18，430);或通過噻嗪類增強0AT4刺激性蛋白質(鈉/氫交換體3 ；NHE3)的間接機制(Nijenhuis等人，J.Clin.1nvest.2005，115，1651)。
[0030]除了 URATl之外，有機陰離子轉運體4(0AT4)也被認為是一種重要的尿酸鹽排泄調節物。有機陰離子轉運體4(0AT4)是一種尿酸鹽轉運體，其還參與抗高血壓藥物例如噻嗪類利尿劑的腎臟分泌。在一些情況下，0AT4使這些藥物與尿酸鹽發生交換，從而增強尿酸的重吸收，導致其高尿酸血效應。已經假定0AT4可能是導致與一些利尿劑相關的高尿酸血癥的原因。
[0031]在一些情況下，利尿劑的使用與痛風風險增加和血清尿酸水平升高相關(Arch.1ntern.Med.2005;165:742 - 8)。實際上，除了替尼酸(它是促尿酸藥，并且降低血清尿酸鹽)，所有髓袢利尿劑和很多噻嗪型利尿劑都使血清尿酸鹽升高。鈉通道阻滯劑(例如阿米洛利(amiloride)和氨苯蝶唳(triamterene))和醒固酮受體阻斷劑(例如螺內酯(spironolactone)和依普利酮(eplerenone))也使血清尿酸鹽水平升高,盡管每種藥物類別的機制可能不同。在用利尿劑治療的受試者中，尿酸鹽的分級排泄(fractionalexcretion)降低(J.Am.Soc.Nephrol.18:3101, 2007) ?在一些情況下，可以解釋這些現象的機制包括利尿劑的可能存在的體積效應、近端小管(NPT)中對尿酸鹽分泌轉運體的抑制以及 0AT4(SLC22A11)和 URATl 的直接或間接激活(Reyes, Cardiovascular Drugs andSerum Uric Acid, Cardiovascular Drugs and Therapyl7:397，2004)。
[0032]在一些情況下，利尿劑作為平衡離子底物發揮功能，由0AT4分泌到尿液中，這促進了尿酸的重吸收。例如，氫氯噻嗪(J.Am.Soc.Nephrol.18:430, 2007)和托拉塞米(torasemide) (J.Am.Soc.Nephrol.18:3101，2007)使 0AT4 尿酸轉運活性增加。
[0033]遺傳證據支持0AT4和URATI在痛風、高尿酸血癥和0AT4利尿劑誘導的高尿酸血癥中的作用，其中兩項關聯研究顯示了不依賴于0AT4的關聯(Circ.Cardiovasc.Genet.2010; 3; 523-530和Kolz等人，2009.Vol5:6)，而另一項研究表明0AT4與利尿劑誘導的高尿酸血癥相關(McAdams presentation ACR Arthritis&Rheumatism,第 63 卷，2011年11月文摘增刊)。
[0034]在一些情況下，流體體積改變是利尿劑通過對鈉轉運體的阻斷產生的主要作用，并且尿酸鹽的吸收與近端小管的NaCl吸收并行。尿酸鐵和血清尿酸水平與體積狀態很好地相關。通過對經利尿劑`治療的患者加載(loading)鹽可以消除高尿酸血癥，這與發揮重要作用的體積狀態一致(在鹽限制量~20meqU/天與鹽加載量為250mEqu/天的高血壓患者之間，SUA降低2mg/dl,而在鹽剝奪(salt-deprived)的患者中存在高尿酸血癥)。在一些情況下，利尿劑導致尿酸鹽的分級排泄減少，其中對sUA的體積效應可能是由于近端小管細胞中鈉與質子平衡的改變，這導致URATl和0AT4的激活(Am.J.Physiol.1996Nov; 271 (5Pt2):F1093-9, Nijenhuis 等人，J.Clin.1nvest.115:1651, 2005; J.Am.Soc.Nephrol.18:3101 - 3109，2007)。
[0035]一項研究(Arthritis&Rheumatism,第 63 卷，2011 年 11 月文摘增刊，Abstractsof the Am Coll of Rheumato1gy/Assoc of Rheumatology Health ProfessionalsAnnual Scientific Meeting)得出以下結論:僅在具有血清尿酸鹽水平升高的較高遺傳風險評分的那些受試者中觀察到與高血壓受試者中利尿劑的使用相關的痛風風險增加，這提示了尿酸鹽基因與利尿劑之間的相互作用(urate gene-by-diuretic interaction),闡述了影響尿酸鹽代謝和處理的遺傳性狀與高血壓受試者中利尿劑使用的重要相互作用。
Lesinurad
[0036]Lesinurad 是 2_ (5-溴 _4_ (4-環丙基萘-1-基)-4H-1, 2，4_ 三唑 _3_ 基硫代)乙酸的通用名，其化學結構為:
【權利要求】
1.一種用于在有需要的受試者中治療高血壓的方法，其中所述治療不會導致血清尿酸水平增加，該方法包括對該受試者施用: (i)噻嗪類利尿劑；和 (ii)0AT4抑制劑。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述0AT4抑制劑是2-(5-溴-4- (4-環丙基萘-1-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基硫代)乙酸或其藥學上可接受的鹽。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述噻嗪類利尿劑選自氫氯噻嗪、芐氟噻嗪、苯并噻二嗪、氫氟噻嗪、氯噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、氯噻酮、美托拉宗、吲達帕胺、布美他尼、依他尼酸、呋塞米或托塞米。
4.如權利要求1所述的方法，其進一步包括施用URATl抑制劑。
5.如權利要求4所述的方法，其中所述0AT4抑制劑和所述URATl抑制劑是相同的藥物。
6.如權利要求5所述的方法，其中所述藥物是2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基硫代)乙酸或其藥學上可接受的鹽。
7.一種用于在有需要的受試者中治療高血壓的方法，其中所述治療不會導致血清尿酸水平增加，該方法包括對該受試者施用: ⑴氫氯噻嗪；和 (ii)2- (5-溴-4- (4-環丙基萘-1-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基硫代)乙酸或其藥學上可接受的鹽。
8.一種用于在接受噻嗪類治療的患者中降低高尿酸血癥或痛風的發病率或可能性或者逆轉其診斷的方法，其包括對該患者施用0AT4抑制劑。
9.如權利要求8所述的方法，其中所述0AT4抑制劑是2-(5-溴-4- (4-環丙基萘-1-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基硫代)乙酸或其藥學上可接受的鹽。
10.如權利要求8所述的方法，其中所述噻嗪類治療是用氫氯噻嗪、芐氟噻嗪、苯并噻二嗪、氫氟噻嗪、氯噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、氯噻酮、美托拉宗、吲達帕胺、布美他尼、依他尼酸、呋塞米或托塞米進行的治療。
11.一種用于在接受氫氯噻嗪的患者中減輕高尿酸血癥或痛風或者逆轉其診斷的方法，其包括施用2- (5-溴-4- (4-環丙基萘-1-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基硫代)乙酸或其藥學上可接受的鹽。
12.一種用于在患有高血壓的患者中降低血清尿酸水平的方法，其包括對受試者施用有效量的0AT-4抑制劑， 其中所述患者正在接受噻嗪類利尿劑，并且 其中該噻嗪類利尿劑的施用導致血清尿酸水平升高。
13.如權利要求12所述的方法，其中所述0AT4抑制劑是2-(5-溴-4- (4-環丙基萘-1-基)-4Η-1，2，4-三唑-3-基硫代)乙酸或其藥學上可接受的鹽。
14.一種組合物，其包含: (i)噻嗪類利尿劑； (ii)0AT-4抑制劑；和 (iii)藥學上可接受的賦形劑或載體。
15.一種組合物，其包含: (i)氫氯噻嗪； (ii)2- (5-溴-4- (4-環丙 基萘-1-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基硫代)乙酸或其藥學上可接受的鹽；和 (iii)藥學上可接受的賦形劑或載體。
【文檔編號】A01N37/44GK103702986SQ201280036513
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2012年5月22日 優先權日:2011年5月24日
【發明者】杰弗里·邁納 申請人:阿迪亞生命科學公司