一種葛根素固體分散劑的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種葛根素固體分散劑的制備方法，所述方法按照如下步驟進行：將葛根素與固相試劑混合后，置于球磨機中球磨至均勻，取出球磨粉末，過篩，得葛根素固體分散劑；所述的固相試劑為碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸鋅、碳酸鎂、碳酸氫鎂、醋酸鋅或醋酸鈣中的一種或兩種以上的任意組合；所述的葛根素與固相試劑的質量比為1:0.1～10。本發明利用機械化學效應，使原藥以超微細晶體均勻分散于固相載體中，并與其以氫鍵、范德華力等互相作用，提高了藥物的溶解度、溶出速率和口服生物利用度。
【專利說明】一種葛根素固體分散劑的制備方法
(一)【技術領域】[0001]本發明涉及醫藥【技術領域】，具體涉及一種應用機械化學技術制備葛根素固體分散劑的方法。
(二)【背景技術】
[0002]葛根素是從豆科植物野葛(Pueraria lobata (ffilld.) Ohwi)干燥根中提取分離得到的一種異黃酮化合物，化學名為4’，7- 二羥基-8-β -葡萄糖基異黃酮，具有擴張冠狀血管、降低血壓和心肌耗氧、抗心律失常和明顯限制急性心肌梗塞范圍等藥理作用。臨床上主要用于冠心病、心絞痛、心肌梗塞、缺血性腦血管病、突發性耳聾、視網膜動、靜脈阻塞等癥的治療。葛根素在水和有機溶劑中溶解度小，口服吸收差，藥物大部分以原形隨糞便排出體外，生物利用度低。目前臨床上主要以注射給藥。注射液以50%丙二醇為有機助溶劑配制而成，對人體有一定的毒副作用。中國專利CN1242217A提供了一種葛根素凍干粉針劑的制備方法，避免了丙二醇的使用，但加入了堿性試劑，使該藥物組合物PH值明顯升高，影響了葛根素的穩定性和治療效果。
[0003]將葛根素制成口服制劑，可以減少注射給藥帶來的不良反應，且使用方便，具有良好的應用前景。目前，以提高葛根素口服生物利用度為目的，研發的制劑主要有:葛根素納米混懸劑、磷脂復合物、緩釋滴丸、固體分散劑、包合物、自微乳化制劑等。常用的制備方法有溶劑法、熔融法、冷凍干燥法、噴霧干燥法等。
[0004]機械化學是研究物質在機械力誘發和作用下發生的物理化學性質和結構變化的一門學科。機械化學技術是利用機械能來改變固體物質的內結合力，使其產生新的界面，并在局部區域產生物理化學反應。將機械化學技術應用于難溶性藥物的增溶，是將原藥與固相試劑共研磨，利用機械化學效應改變藥物的物理性質或釋放性能，以增加藥物的溶解度、溶出度和生物利用度。該方法能有效改善難溶藥物的藥劑學特性，實現藥物的快速分散、溶解與增溶，具有高效、簡單、無需任何溶劑等優點。目前還未見應用機械化學技術制備葛根素固體分散劑的報道。
(三)
【發明內容】
[0005]本發明的目的是為了解決現有技術中存在的步驟多、耗時長、需要助溶劑等缺點，提供一種高效、簡單、易于工業化生產的葛根素固體分散劑的制備工藝，提高生物利用度。
[0006]本發明采用的技術方案是:
[0007]—種葛根素固體分散劑的制備方法，所述方法按照如下步驟進行:將葛根素與固相試劑混合后，置于球磨機中球磨至均勻，取出球磨粉末，過篩，得葛根素固體分散劑；所述的固相試劑為碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸鋅、碳酸鎂、碳酸氫鎂、醋酸鋅或醋酸鈣中的一種或兩種以上的任意組合；所述的葛根素與固相試劑的質量比為1:0.1~10。
[0008]進一步，本發明優選的固相試劑為碳酸鎂、碳酸氫鎂或碳酸鈣中的一種或兩種以上的任意組合。[0009]本發明所述的球磨機通常為行星式球磨儀、振動式球磨儀、滾筒式球磨儀或攪動式球磨儀。
[0010]本發明優選葛根素與固相試劑的質量比為1:1~4。
[0011]本發明所述的球磨機的轉速為100~700rpm,優選為200~400rpm。球磨時間通常為30~240min，優選為60~120min。
[0012]本發明所述的球磨粉末一般過60~300目篩，優選過80目或100目篩。
[0013]具體地，推薦本發明所述的葛根素固體分散劑的制備方法按照如下步驟進行:將葛根素與固相試劑按質量比為1:1~4混合后，置于滾筒式球磨儀或行星式球磨儀中以200~400rpm的轉速球磨60~120min，取出球磨粉末，過80目或100目篩，得葛根素固體分散劑；所述的固相試劑為碳酸鎂、碳酸氫鎂或碳酸鈣中的一種或兩種以上的任意組合。
[0014]與現有技術相比，本發明的有益效果主要體現在:
[0015](I)利用機械化學效應，使原藥以超微細晶體均勻分散于固相載體中，并與其以氫鍵、范德華力等互相作用，提高了藥物的溶解度、溶出速率和口服生物利用度；
[0016](2)固體分散劑pH值近中性，藥物較穩定，刺激性小；
[0017](3)制備過程無需溶劑參與，實用性強；
[0018](4)效率高、制備方法簡單、工藝路線短、成本低、易于工業化生產。
(四)【具體實施方式】
[0019]通過以下具體實例對本發明作進一步說明，但不作為對本發明的限制。
[0020]實施例1
[0021]取葛根素lg，加入碳酸鎂lg，混合后置于滾筒式球磨儀，200rpm轉速下球磨90min，粉末過100目篩，即得葛根素固體分散劑。測得葛根素Ig與碳酸鎂Ig的物理混合物中葛根素在水中的溶解度為29.6g/l，45min溶出度為54.7% ;而制得的固體分散劑中葛根素在水中的溶解度為63.9g/l，45min溶出度為98.4%。
[0022]為了比較本發明制備的葛根素固體分散劑與葛根素原藥的溶解度和溶出度，分別進行了溶解度和溶出度試驗。葛根素的檢測條件及計算方法為:
[0023]以市售的葛根素標準品為對照，進行高效液相色譜分析，出峰時間與標準品基本一致。產品中葛根素的溶解度和溶出度是以葛根素標準品繪制的標準曲線(峰面積與濃度之間的關系)計算。
[0024]為了研究本發明的葛根素固體分散劑的生物利用度，分別測定了口服葛根素原藥及實施例1制備的固體分散劑、靜脈注射葛根素原藥后大鼠體內的藥代動力學參數。方法是:將18只雄性Sprague Dawley大鼠隨機分為三組,每組6只，按單劑量葛根素40mg/kg分別灌胃給予葛根素、葛根素固體分散劑以及靜脈注射給予等劑量的葛根素溶液。在O~Sh內，每隔一定時間取大鼠眼眶靜脈血400μ 1，分離血漿。取血漿200μ 1，加入甲醇沉淀處理后制備得供試品溶液。取供試品溶液50 μ I注入高效液相色譜儀進行檢測。高效液相色譜條件為:色譜柱:Agilent Zorbax SB-C18Column (150mmX 4.6mm, 5 μ m);流動相:乙腈-甲酸(10.2:89.8, v/v);柱溫:30°C ;檢測波長:250nm ;流速:1.0ml/min ;所用儀器為AgilentllOO高效液相色譜儀。試驗結果表明，灌胃給予葛根素0.56h時達到最大血藥濃度(0.34mg/l),而灌胃給予葛根素固體分散劑后0.25h時達到最大血藥濃度(0.77mg/l)。葛根素與葛根素固體分散劑的絕對生物利用度分別為3.87%、15.21%。以上數據表明本發明的葛根素固體分散劑作用速度快于葛根素，且較葛根素有更高的血藥濃度和生物利用度。
[0025]實施例2
[0026]取葛根素lg，分別加入碳酸氫鈣和碳酸鈣各lg，混合后置于振動式球磨儀，500rpm轉速下球磨45min,粉末過300目篩，即得葛根素固體分散劑。測得葛根素Ig與碳酸氫鈣和碳酸鈣各Ig的物理混合物中葛根素在水中的溶解度為27.4g/l，45min溶出度為49.4% ;固體分散劑中葛根素在水中的溶解度為52.2g/l，45min溶出度為82.5%。
[0027]實施例3
[0028]取葛根素lg，加入碳酸鈣4g，混合后置于滾筒式球磨儀，400rpm轉速下球磨60min，粉末過100目篩，即得葛根素固體分散劑。測得葛根素Ig與碳酸鈣4g的物理混合物中葛根素在水中的溶解度為12.lg/l,45min溶出度為25.3% ;固體分散劑中葛根素在水中的溶解度為40.7g/l，45min溶出度為59.9%。
[0029]實施例4
[0030]取葛根素lg，加入碳酸氫鎂0.5g，混合后置于行星式球磨儀，700rpm轉速下球磨30min，粉末過100目篩，即得葛根素固體分散劑。測得葛根素Ig與碳酸氫鎂0.5g的物理混合物中葛根素在水中的溶解度為23.2g/l，45min溶出度為46.7% ;固體分散劑中葛根素在水中的溶解度為49.5g/l，45min溶出度為84.1%。
[0031]實施例5
[0032]取葛根素lg，加入醋酸鈣6g，混合后置于行星式球磨儀，500rpm轉速下球磨120min，粉末過200目篩，即得葛根素固體分散劑。測得葛根素Ig與醋酸鈣6g的物理混合物中葛根素在水中的溶解度為28.lg/l,45min溶出度為49.6% ;固體分散劑中葛根素在水中的溶解度為42.3g/l，45min溶出度為79.4%。
[0033]實施例6
[0034]取葛根素lg，加入醋酸鋅10g，混合后置于振動式球磨儀，300rpm轉速下球磨150min，粉末過80目篩，即得葛根素固體分散劑。測得葛根素Ig與醋酸鋅IOg的物理混合物中葛根素在水中的溶解度為13.6g/l，45min溶出度為38.1% ;固體分散劑中葛根素在水中的溶解度為20.8g/l，45min溶出度為69.2%。
[0035]實施例7
[0036]取葛根素lg，加入碳酸鋅0.lg，混合后置于攪動式球磨儀，IOOrpm轉速下球磨240min，粉末過60目篩，即得葛根素固體分散劑。測得葛根素Ig與碳酸鋅0.1g的物理混合物中葛根素在水中的溶解度為5.7g/l,45min溶出度為29.8% ;固體分散劑中葛根素在水中的溶解度為15.9g/l，45min溶出度為46.8%。
【權利要求】
1.一種葛根素固體分散劑的制備方法，其特征在于所述方法為:將葛根素與固相試劑混合后，置于球磨機中球磨至均勻，取出球磨粉末，過篩，得葛根素固體分散劑；所述的固相試劑為碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸鋅、碳酸鎂、碳酸氫鎂、醋酸鋅或醋酸鈣中的一種或兩種以上的任意組合；所述的葛根素與固相試劑的質量比為1:0.1~10。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述固相試劑為碳酸鎂、碳酸氫鎂或碳酸鈣中的一種或兩種以上的任意組合。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述葛根素與固相試劑的質量比為1:1~4。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述的球磨機的轉速為100~700rpm,球磨時間為30~240min。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述的球磨機的轉速為200~400rpm,球磨時間為60~120min。
6.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述球磨粉末過60~300目篩。
7.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述球磨粉末過80目或100目篩。
8.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述的球磨機為行星式球磨儀、振動式球磨儀、滾筒式球磨儀或攪動式球磨儀。
9.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述方法按照如下步驟進行:將葛根素與固相試劑按質量比為1:1~4混合后,置于滾筒式球磨儀或行星式球磨儀中，以200~400rpm的轉速球磨60~120min，取出球磨粉末，過80目或100目篩，得葛根素固體分散劑；所述的固相試劑為碳酸鎂、碳`酸氫鎂或碳酸鈣中的一種或兩種以上的任意組合。
【文檔編號】B02C17/00GK103520109SQ201310418529
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年9月13日 優先權日:2013年9月13日
【發明者】王平, 謝捷, 蘇為科, 朱興一 申請人:浙江工業大學