預防肥胖的嬰幼兒營養組合物的制作方法

專利名稱：：預防肥胖的嬰幼兒營養組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及通過給予3歲以內的非肥胖嬰幼兒特定的營養組合物，以預防將來發生肥胖(obesity)。
背景技術：
：母乳喂養是優選的喂養嬰兒方法。然而，存在不能進行母乳喂養或不太希望母乳喂養的情況。在這些情況中，嬰兒配方奶粉是一種良好的替代品。現代嬰兒配方奶粉的成分經調適為符合嬰幼兒快速生長和發育的許多特殊營養需求。盡管如此，關于嬰兒配方奶粉的組成似乎仍可以進行改良。例如，關于嬰兒配方奶粉的成分對于將來發生肥胖的作用的了解還很少。本發明涉及這種將來健康領域。WO2005063050描述了一種增加嬰幼兒肌肉體重(leanbodymass)及降低體脂含量(fatbodymass)的方法，其通過給予足月兒或早產兒一種營養配方奶粉而進行，所述營養配方奶粉包含DHA和ARA來源。WO2006057551涉及包含至少一種蛋白酶抑制劑的嬰兒配方奶粉，制備這種嬰兒配方奶粉的方法及這種嬰兒配方奶粉在治療和/或預防兒童肥胖及得自兒童肥胖的次生疾病的應用。WO03005836描述了嬰幼兒、兒童和成人營養食品，其具有適當水平和比率的中鏈脂肪酸與Q)-多不飽和脂肪酸。食用這些食品可有助于預防發育中個體的肥胖發生，且可以降低試圖減輕或降低體脂含量的個體(例如肥胖個體)的體脂含量。WO2006069918描述了通過給予嬰兒一種營養組合物而持續降低嬰兒生命前幾個月內胰島素樣生長因子l(IGF-l)的循環水平的方法，所述組合物含有低于2.25g蛋白質/100kcal。已知IGF-1是生長的營養調節的關鍵控制點，由此可以提供一種降低將來發生肥胖的風險的方法。Aillaudetal，2006，ProgressinLipidresearch45:203-206論述了n-6多不飽和脂肪酸在過多脂肪組織產生中的作用及與肥胖的關系。發明概述在嬰幼兒期間，體脂、特別是皮下脂肪具有維持適當體溫及貯存能量的重要作用。因此，通常不希望降低嬰幼兒的體脂含量，因為這會妨礙良好的生長和發育。因此，本發明的主要目的是設計一種給予嬰幼兒的營養品，其保證在幼年期間的正常身體組成、生長和發育，并降低將來(later-in-life)(即嬰幼兒期之后)、優選在青春期和/或成年期間過量體脂含量的堆積。本發明人經實驗表明早期給予亞油酸(LA)脂質成分相對較低且亞油酸/a-亞麻酸(LA/ALA)比率較低的營養品可以降低將來的脂肪堆積，特別是降低內臟脂肪堆積。在這些實驗中，實驗小鼠在早期接受特定營養品(低LA含量及低LA/ALA比率)，對照組不接受所述特定營養品。在后期，實驗動物組接受高飽和脂肪的相同飲食。令人驚奇地，在幼年階段觀測到對生長和總體脂含量無影響，但是與對照組相比較，在幼年期間喂食這種實驗營養品的小鼠在青春期和成年期間觀測到總體脂含量降低，特別是內臟脂肪含量減少。實驗結果表明本發明的嬰幼兒營養組合物對于將來、特別是在36個月之后即孩童時期(3-12歲)、青春期(13-18歲)和成年期(18歲以上)發生肥胖有作用。本發明因此涉及一種預防36個月以上的嬰幼兒發生肥胖的方法，即預防在將來發生肥胖的方法，所述方法包括給予年齡低于36個月的嬰幼兒包含脂質、蛋白質和可消化的碳水化合物成分的營養組合物，所述組合物中脂質成分包含亞油酸(LA)和a-亞麻酸(ALA)，LA/ALA重量比為2-7;基于總脂肪酸低于15wt.。/。的LA;及基于總脂肪酸至少lwty。的ALA。本發明還描述了包含脂質、蛋白質和可消化的碳水化合物成分的組合物在生產給予年齡低于36個月的(非肥胖)嬰幼兒以預防肥胖的營養組合物中的應用，其中所述脂質成分包含(i)亞油酸(LA)和a-亞麻酸(ALA)，LA/ALA的重量比為2-7;(ii)基于總脂肪酸低于15wt。/。的LA;及(iii)基于總脂肪酸至少lwt.%的ALA。本發明優選描述給予年齡低于36個月的非肥胖人類以預防在所述人類年齡超過36個月時發生疾病特別是肥胖的組合物，所述組合物包含脂質、蛋白質和可消化的碳水化合物成分，其中所述脂質成分包含亞油酸(LA)和ot-亞麻酸(ALA)，LA/ALA的重量比為2-7;基于總脂肪酸，低于15wt,o/。的LA;及基于總脂肪酸，大于lwt.Q/。的ALA。然而，給予低LA含量的配制品可導致營養缺乏。為了降低或消除由于減少給予LA可能導致的脂肪缺乏，本發明人發現在給予年齡低于36個月的嬰幼兒的低LA含量的本發明組合物中包含中鏈脂肪酸(MCFA)是有利的。LA是一種必需脂肪酸，其不能在機體內合成。本發明的組合物包含相對較低的LA含量，重要的是本發明組合物中包含的LA不轉化為能量(通過脂肪氧化作用)，并因此不可為合成代謝所利用。為了降低本發明低LA含量的組合物中LA的氧化，可適當加入MCFA。MCFA易于在血流中動員以提供長期持久的能量而不是作為脂肪被貯存，從而降低了LA的氧化。另外，令人驚奇地發現富含中鏈脂肪酸(MCFA)的組合物也降低將來的總體脂含量，而不影響嬰幼兒期間的身體組成和生長。然而，MCFA不是特異性降低內臟脂肪堆積，而是使得將來的總脂肪含量降低。因此，組合物中包含MCFA可防止LA缺乏并且對預防將來的肥胖發生具有有利作用。因此，本發明組合物中包含限量的MCFA。另外，本發明人意識到設計低LA含量及低LA/ALA比率的嬰幼兒營養品以預防將來發生肥胖，可能影響神經組織膜如腦和視網膜中LA和n-6長鏈多不飽和脂肪酸(LC-PUFA)的生物利用度和摻入，n-6長鏈多不飽和脂肪酸(LC-PUFA)是從LA、特別是從花生四烯酸(AA)中生物合成的。這種摻入在嬰幼兒中是極其重要的，特別是對于視覺系統和腦的發育特別重要，并且與將來的智力和認知能力的提升相關。因此，在預防低LA含量組合物的副作用的另一種方式中，發現在給予年齡低于36個月的嬰幼兒的組合物中摻入n-6LC-PUFA、特別是摻入AA是有利的。還發現富含n-3LC-PUFA如二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)的營養品也導致總體脂含量降低，而未示出嬰幼兒階段總體脂含量和生長的差異。因此，在組合物中摻入n-3LC-PUFA對于減少將來肥胖的發生也是有利的。本發明另一方面提供了一種低LA含量組合物，其產生低胰島素應答。優選的實施方案詳述本發明提供了包含脂質、蛋白質和可消化的碳水化合物成分的組合物在生產給予年齡低于36個月(非肥胖)嬰幼兒以預防肥胖的營養組合物中的應用，其中所述脂質成分包含(i)亞油酸(LA)和a-亞麻酸(ALA)，LA/ALA的重量比為2-7;(ii虔于總脂肪酸低于15wt,。/。的LA;(iii)基于總脂肪酸至少lwt。/。的ALA;其中所述組合物進一步包含選自如下的至少一種成分(a)基于總脂肪酸，3-50wt/。的中鏈脂肪酸(MCFA)，及(b)重量比低于1.5的n-6長鏈多不飽和脂肪酸(LC-PUFA)與n-3LC-PUFA;基于總脂肪酸0.02-0.8wt。/。的n-6LC-PUFA和基于總脂肪酸至少0.2wt。/。的n-3LC-PUFA。歷本發明的組合物給予年齡低于36個月、優選低于18個月、更優選低于12個月、更優選低于6個月的非肥胖人類嬰幼兒。優選地本發明組合物給予年齡低于36個月、優選低于18個月、更優選低于12個月、更優選低于6個月的非超重人類。嬰幼兒肥胖和/或超重的存在與否可以由醫生確定。典型地，年齡低于36個月的非肥胖嬰幼兒的性別特異性體重身高百分位數(Genderspecificweight-for-lengthpercentiles)低于95%，更優選低于85%。性別特異性體重身高百分位數由疾病控制和預防中心(CDC)于2000年公布。同樣，年齡超過36個月的人類對象中肥胖和/或超重的存在與否也可以由醫生和/或根據CDC公布的性別特異性體重身高百分位數容易地確定。健康相關問題與稱作向心性肥胖的特殊肥胖形式特別相關。優選所述組合物用于預防將來的向心性肥胖。術語"向心性肥胖"是指一種內臟脂肪增加的狀況。成年男性腰圍大于102cm或者成年女性腰圍大于88cm為向心性肥胖。對于3-19歲的孩子們，適當的年齡和性別依賴性腰圍截止值(cutoff)可見Tayloretal,2000AmJClinNutr72:490-495所述。爍丄j會量資合激在本文LA是指亞油酸(18:2n6)，ALA是指a-亞麻酸(18:3n3)，LC-PUFA是指長鏈多不飽和脂肪酸和/或在脂酰鏈中包含至少20個碳原子且具有2或多個不飽和鍵的酰基鏈，DHA是指二十二碳六烯酸(22:6，n3);EPA是指二十碳五烯酸(20:5n3)，ARA是指花生四烯酸(20:4n6)，DPA是指二十二碳五烯酸(22:5n3)，DHGLA是指二聚同源Y(dihomogamma)亞麻酸(20:3n6)。中鏈脂肪酸(MCFA)是指鏈長度為6、8或10個碳原子的脂肪酸和域酰基鏈。MCFA也可以稱作中鏈甘油三酯(MCT)。本發明人發現具有低LA/ALA比率及低LA含量的特定組合物防止肥胖、特別是向心性肥胖的發生。特別地，給予包含如下成分的營養組合物可以減少將來發生肥胖(i)LA/ALA的重量比為2-7，及(ii)低LA含量(基于總脂肪酸，<15wt.%)。本發明的組合物包含脂質。LA應以足夠量存在以促進健康生長和發育，但也應是盡可能少的量以預防將來的肥胖的發生。因此，所述組合物包含基于總脂肪酸低于15wt，。/。的LA，優選5-14.5wt.%,更優選6-12wt，。的LA。基于所述組合物的總干重，本發明的組合物優選包含1.5-5wty。的LA。當以液體例如即飲品(ready-to-drink)形式存在時，LA含量優選是每100ml所述液體組合物含有0.2-0.55gLA。LA優選提供本發明組合物的4-8%的總熱量。ALA應以足夠量存在以促進嬰幼兒的健康生長和發育。因此，本發明的組合物包含基于總脂肪酸至少1.0wt/。的ALA。優選所述組合物包含基于總脂肪酸至少1.6wt.%、更優選至少2.0wt/。的ALA。優選所述組合物包含基于總脂肪酸低于10wt.%、更優選低于5.Owt，o/。的ALA。基于所述組合物的總干重，本發明的組合物優選包含至少0.10wt.%、優選0.10-0.8wt。/。的ALA。當以液體例如即飲品形式存在時，ALA含量優選為每100ml所述液體組合物含有至少30mg的ALA，優選每100ml所述液體組合物含有50-150mg的ALA。LA/ALA的重量比應是平衡的，以預防肥胖、特別是向心性肥胖，同時又能保證正常生長和發育。本發明人發現了其適當的比率。本發明的組合物包含的LA/ALA重量比是2-7，更優選是3-6，更優選是4-5。液體成分包含基于總脂肪酸低于15wtQ/。的LA，且LA/ALA比率是2-7。發現n-3LCPUFA也降低將來發生的肥胖和向心性肥胖，也發現MCFA僅降低將來的一般肥胖。這個發現使得可以進一步研制優化的組合物，其優選包含MCFA(但不過量，即基于脂肪酸總重量3-50wt。/o)和/或LC-PUFA，所述LC-PUFA包括n-6LCPUFA，但是n-6LC-PUFA/n-3LC-PUFA的比率低。中鏈脂肪酸(MCFA)是鏈長度為6、8或IO個碳原子的脂肪酸和/或酰基鏈。本發明人還發現MCFA有助于降低將來的體脂含量。LA是一種必需脂肪酸，其在機體內不能被合成。本發明的組合物包含相對較低的LA含量，重要的是本發明組合物中包含的LA不轉化為能量(通過脂肪氧化作用)，并因此不可為合成代謝所利用。為了降低本發明低LA含量的組合物中LA的氧化，可適當加入MCFA。MCFA易于在血流中動員以提供長期持久的能量而不是作為脂肪被貯存，從而降低了LA的氧化。因此，本發明的組合物優選包含基于總脂肪酸重量至少3wt。/。的MCFA，更優選至少10wt%、更優選至少15wt.Q/。的MCFA。本發明人發現MCFA降低體脂堆積，對于中心性脂肪堆積無偏好性(preference)。因此，本發明的低LA含量及低LA/ALA比率的組合物優選包含基于總脂肪酸低于50wt/。的MCFA，更優選低于40wt.%、更優選低于25wtQ/。的MCFA。。本發明的組合物優選包含LC-PUFA。本發明人發現LC-PUFA降低將來的肥胖、優選向心性肥胖的發生。更優選地，本發明的組合物包含n-3LC-PUFA，更優選EPA、DPA和/或DHA，更優選DHA。發現這些n-3LC-PUFA降低肥胖。由于低濃度的DHA、DPA和/或EPA是有效的且正常生長和發育是重要的，因此本發明的組合物中n-3LC-PUFA的含量基于總脂肪酸優選不超過15wt.%，優選不超過10wt.%，更優選不超過5wt.%。優選地本發明的組合物包含基于總脂肪酸至少為0.2wt.%、優選至少為0.5wt.%、更優選至少為0.75wt。/。的n-3LC-PUFA。出于同樣原因，EPA含量優選不超過總脂肪酸的5wt.%，更優選不超過lwt.%，但是優選為總脂肪酸的至少0.025wt.%，更優選至少為0.05wt.%。DHA含量優選不超過總脂肪酸的5wt.%，更優選不超過lwt.%，但是優選至少為總脂肪酸的0.1wt.%。DPA含量優選不超過總脂肪酸的lwt.%，更優選不超過0.5wt.%，但是優選至少為總脂肪酸的0.01wt.%。作為n-3LC-PUFA單細胞油的來源，優選使用海藻油、真菌油脂和/或微生物油脂，因為這些油脂具有較低的EPA/DHA比率，可以增加抗肥胖效力。更優選地本發明的組合物包含魚油(更優選是金槍魚魚油)。魚油具有有利的較高EPA濃度，因為EPA是具有額外抗肥胖效力的二十酸(eicosanoids)的前體。由于n-6脂肪酸、特別是花生四烯酸(AA)和作為其前體的LA的基團與n-3脂肪酸、特別是DHA和EPA及作為它們的前體的ALA的基團反作用，因此本發明的組合物包含相對少量的AA。n-6LC-PUFA含量基于總脂肪酸優選不超過5wt.%，優選不超過0.8wt.%，更優選不超過0.75wt.%，更優選不超過0.5wt.%。由于AA對于嬰幼兒的功能膜、特別是神經組織膜的最佳功能是重要的，因此n-6LC-PUFA的量優選為基于總脂肪酸的至少0.02wt.%，更優選至少為0.05wt.%，更優選至少為0.1wt.%，更優選至少為0.25wt.%。本發明的組合物優選含有基于總脂肪酸低于1%的AA(重量)。LA含量較低的組合物中AA的存在是有利的，因為其補償LA的缺乏。給予6個月以內的嬰幼兒的營養品中AA的存在、優選少量的存在是有益的，因為這些嬰幼兒的配制品通常是嬰幼兒獲得營養的唯一來源。本發明的嬰幼兒營養品中n-6LC-PUFA/n-3LC-PUFA的重量比優選較低，以預防將來的肥胖。優選所述組合物包含的n-6LC-PUFA/n-3LC-PUFA重量比低于1.5，優選低于1.0，更優選低于0.6。優選LA、ALA、MCFA和/或LC-PUFA以游離脂肪酸、甘油三酯形式、甘油二酯形式、甘油一酯形式、磷脂形式，或者上述多種形式之一或多種的混合物的形式提供。優選地本發明的組合物含有甘油三酯和/或磷脂形式的LC-PUFA，更優選是磷脂形式，因為磷脂形式的LC-PUFA被更好地摻入膜。優選地本發明的組合物含有甘油三酯形式的MCFA。表1提供了本發明組合物的脂質成分的優選特性。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>優選地本發明的組合物包含至少一種、優選至少兩種選自如下的脂質來源亞麻子油、菜籽油(包括菜子油(colzaoil)、低芥酸菜子油和canola油)、鼠尾草油、紫蘇油、馬齒莧油、越橘油、沙棘油、大麻籽油、高油酸葵花籽油、高油酸紅花油、橄欖油、海產油(marineoil)、微生物油、黑加侖油、藍薊油、乳脂、椰子油和棕櫚油。優選地本發明的組合物包含選自亞麻子油、菜籽油、椰子油、高油酸葵花籽油、乳脂和海產油的至少一種、優選至少兩種脂質來源。錄凝、由于LA是必需脂肪酸且n-6LC-PUFA是重要的膜(包括神經組織膜)成分，因此本發明的組合物中存在的少量LA及任選n-6LC-PUFA優選盡可能有效地摻入神經細胞膜。這可以通過在低LA含量的組合物中提供脂質膜成分而實現，所述成分包括膽固醇、磷脂和/或鞘脂。這些成分的存在提高了膜中PUFA包括LA和n-6LC-PUFA的摻入，從而防止氧化。本發明中所用術語磷脂特別是指磷酸甘油酯。磷酸甘油酯是從脂肪酸中形成的一類脂質，脂肪酸與主鏈甘油部分的碳-1和碳-2上的羥基基團酯化，負電荷的磷酸基團通過酯鍵附著于所述甘油部分的碳-3，且任選地膽堿基團(在磷脂酰膽堿的情況中)、絲氨酸基團(在磷脂酰絲氨酸的情況中)、乙醇胺基團(在磷脂酰乙醇胺的情況中)、肌醇基團(在磷脂酰肌醇的情況中)或甘油基團(在磷脂酰甘油的情況中)附著于磷酸基團。優選地本發明的組合物含有磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酰絲氮酸、磷脂酰肌醇和/或磷脂酰乙醇胺，更優選至少含有磷脂酰膽堿。優選的磷脂、特別是PC的來源是大豆卵磷脂、卵脂(egglipid)和/或脫奶油乳脂(buttermilkfat)。因此，本發明的組合物優選包含大豆卵磷脂、卵脂和/或脫奶油乳脂，更優選包含大豆卵磷脂和/或脫奶油乳脂。優選地本發明的組合物包含基于總脂質0.5-20wt。/。的磷脂，更優選l-10wt.%、更優選4-8wtQ/c的磷脂。本發明人發現口服給予包含磷脂和/或鞘脂和/或膽固醇的組合物具有進一步的益處，其降低餐后胰島素應答(見實施例2所述)。高胰島素水平刺激脂肪組織中的葡萄糖攝取，導致脂肪組織體積增加。在嬰幼兒中，高胰島素水平還導致內臟脂肪細胞增殖增加，至少部分是由于葡萄糖攝取增加所致。因此，降低嬰幼兒將來的肥胖的本發明組合物優選包含磷脂、鞘脂和/或膽固醇，更優選包含磷脂。優選地本發明的組合物包含基于總脂質0.5-20wtn/。的鞘脂，更優選l-10wt.%、更優選4-8wtM的鞘脂。本發明中所用術語鞘脂特別是指具有氨基醇鞘氨醇的糖脂。所述鞘氨醇主鏈O-連接于(通常地)帶電荷的頭基如乙醇胺、絲氨酸或膽堿主鏈。所述主鏈也是與脂肪酰基團連接的酰胺。鞘脂包括鞘磷脂、神經酰胺及鞘糖脂。優選地本發明的組合物含有鞘磷脂和/或鞘糖脂。鞘糖脂是具有與在1-羥基位置的J3-糖苷鍵結合的一或多個糖基的神經酰胺。鞘糖脂可以進一步分為腦苷脂、紅細胞糖苷脂和神經節苷脂。腦苷脂在1-羥基位置具有一個葡萄糖或半乳糖，而神經節苷脂則具有至少三個糖，其中一個必須是唾液酸。鞘磷脂具有一個磷酰膽堿或者磷酸乙醇胺，酯化為神經酰胺的l-羥基基團。優選地本發明的組合物含有神經節苷脂。優選地本發明的組合物包含鞘脂，更優選包含鞘磷脂和/或神經節苷脂。優選地本發明的組合物包含至少選自GM3和GD3的至少一個神經節苷脂。優選地本發明的組合物包含基于總脂質0.5-20wt,/。的鞘脂加磷脂，更優選l-10wt.°/。、更優選4-8wt。/。的鞘脂加磷脂。飲食中膽固醇通過刺激脂肪酰基鏈的延長而調節脂質代謝(磷脂、游離脂肪酸；甘油二酯和甘油三酯)。通過影響必需脂肪酸轉化為其LC-PUFA后繼者，必需的膜構建模塊的產生得以增加，并因此增加腦中神經細胞膜的合成和功能。因此，用于能量代謝的必需脂質被降低。另外，膽固醇是細胞膜的一種基本構建模塊，并且是增加細胞膜合成所必需的。因此在低LA含量的組合物中包含膽固醇可有利地預防配制品中低LA含量的副作用。此外，嬰幼兒階段的飲食膽固醇抑制內源膽固醇合成，并使內源膽固醇合成水平降低。因此，實現將來血液膽固醇水平降低。這導致在青春期和成年期間血液中LDL-膽固醇值降低而HDL膽固醇值增加。因此，本發明還提供了包含脂質、蛋白質、易消化的碳水化合物和膽固醇的組合物在生產給予年齡低于36個月的嬰幼兒以預防將來的心血管疾病、動脈硬化癥和/或高血液膽固醇水平的營養組合物中的應用。這種營養組合物優選具有本申請描述的至少一部分的營養需求，例如有利地包含不易消化的寡糖、乳糖和/或脂質成分。優選的膽固醇來源是乳脂、脫奶油乳脂、奶油乳清脂肪和卵脂(egglipids)。因此，本發明的組合物優選包含脫奶油乳脂，奶油乳清脂肪和/或卵脂。本發明的組合物優選包含基于總脂肪至少0.005wt。/o的膽固醇，更優選至少0.01wt.%、0.05wt.%、0.1wt.。/。的膽固醇。優選膽固醇的量不超過10wt.%，更優選不超過5wt.%，更優選不超過總脂質的lwt.%。最優選的膽固醇的量為總脂質的0.5-0.7wt.%。優選膽固醇的量不超過總脂質的lwt.%，更優選不超過0.5wt.%。滯鵬滅或者，本發明的低LA含量的組合物包含尿苷和膽堿來源。在接受本發明的低LA含量的組合物的人中，膜合成的增強優選通過提供腦中磷脂酰膽堿或者其它主要的膜磷脂的兩種主要前體，即尿苷和膽堿的來源而實現。尿苷代謝成為胞苷，隨后經磷酸化為CTP;膽堿代謝成為磷酸膽堿。隨后，CTP和磷酸膽堿導致CDP-膽堿形成，這是磷脂生物代謝途徑的一個關鍵步驟。因此，組合尿苷和膽堿的來源剌激磷脂生物合成。由于補充尿苷和膽堿引起的磷脂合成增加也增強了花生四烯酸及其它LC-PUFA摻入腦中的主要磷脂中，使其特別適于消除本發明低LA含量組合物的副作用。優選所述組合物包含尿苷和膽堿來源。優選膽堿以氯化膽堿形式加入。本發明的組合物優選包含氯化膽堿。本發明的組合物優選包含基于組合物干重至少0.035wty。的膽堿，更優選至少0.045wt.%的膽堿。優選地本發明的組合物包含基于組合物總干重不超過lwt。/。的膽堿，更優選低于0.5wt.%、更優選低于0.1wt.y。的膽堿。膽堿的存在可有利地氧化脂肪，使得肌肉體重增加，且增強血液中脂肪清除至細胞中。膽堿具有的另外益處是其是一種極佳的甲基供體。在快速生長階段，如在嬰幼兒節段，足量的甲基供體對于維持分化和調節是重要的，且從而通過DNA甲基化而導致正確的代謝印記。正確的代謝印記對于預防將來的肥胖是重要的。因此，本發明的組合物優選包含膽堿。在一個優選的實施方案中，本發明的組合物包含核苷酸、核苷和/或堿基形式的尿苷。優選所述組合物包含基于本發明組合物干重0.001-0.1wt.。/o的尿苷，更優選0.002-0.05wt.%、最優選0.002-0.025wt。/。的尿苷。更優選地，所述組合物包含核苷形式的尿苷。所述尿苷優選是一磷酸核苷、二磷酸核苷或三磷酸核苷形式，更優選是一磷酸核苷形式。所述尿苷可以是單體、二聚體或多聚體(包括RNA)形式。所述核苷優選以游離酸或者鹽的形式存在，更優選是單鈉鹽。優選地，本發明的組合物包含5'-—磷酸尿苷和/或其鹽(統簡寫作UMP)，特別是其單鈉鹽。優選所述組合物包含基于本發明組合物干重0,001-0.1wt.。/o的UMP，更優選0.002-0.05wt.%、最優選0.002-0.025wt/。的UMP。UMP優選以核苷混合物的形式加入組合物中。優選地本發明的組合物含有酵母RNA作為UMP來源。優選所述組合物包含UMP和膽堿。優選所述組合物包含尿苷、膽堿和磷脂的來源。優選所述組合物包含UMP、膽堿和磷脂。這種組合進一步刺激膜形成，且因此特別適于包含在本發明低LA含量的組合物中。不^^眾游寡瀞如上所述，高血液胰島素水平刺激脂肪組織攝取葡萄糖，導致脂肪組織體積增加。在嬰幼兒中，高胰島素水平導致脂肪細胞增殖增加，至少部分是由于葡萄糖攝取增加所致，因此增加了將來的肥胖的機會。因此，本發明的組合物優選保持低胰島素水平。發現可以發酵的不易消化的寡糖(NDO)(特別是半乳糖寡糖)具有血液胰島素調劑(tempering)作用，因此可降低將來的肥胖的機會。另外，也意識到人工喂養與母乳喂養比較，前者情況中嬰幼兒攝取更多的熱量。除了本發明所述的脂質成分的組成特征之外，其效果可通過減少熱量的攝入而改善。然而，限量的營養組合物對于嬰幼兒不是切實可行的選擇。本發明人發現組合物中包含不易消化的寡糖對于這方面是有利的。這些不易消化的寡糖、優選半乳糖寡糖的發酵進一步導致腸道內乙酸鹽形成，其被吸收并進入血液循環和肝臟中，從而有利地作為脂質延長前體和/或有利地剌激LA轉變為AA。因此，本發明的組合物優選包含本發明的脂質成分及可以發酵的不易消化的寡糖。所述脂質成分與不易消化的寡糖的組合協同降低將來的肥胖的發生。優選地本發明的組合物包含聚合度(DP)在2-60之間的不易消化的寡糖。所述組合物優選防止胰島素抗性的發生。所述不易消化的寡糖優選選自果寡糖(包括菊糖(inulin))、半乳糖寡糖(包括反式半乳糖寡糖)、葡萄糖寡糖(包括寡糖(gentio)-、黑(nigem)-寡糖和環糊精-寡糖)、阿拉伯寡糖、甘露聚糖寡糖(mannan-oligosaccharides)、木寡糖、巖藻糖寡糖、阿拉伯半乳糖寡糖、葡萄糖甘露糖寡糖、半乳糖甘露糖寡糖、包含唾液酸的寡糖(sialicacidcomprisingoligosaccharide)及糖醛酸寡糖。優選地本發明的組合物包含果寡糖、半乳糖寡糖和/或半乳糖糖醛酸寡糖，更優選半乳糖寡糖，最優選反式半乳糖寡糖。在一個優選的實施方案中，所述組合物包含反式半乳糖寡糖與果寡糖的混合物。優選地本發明的組合物包含DP為2-10的半乳糖寡糖和/或DP為2-60的果寡糖。所述半乳糖寡糖優選選自反式半乳糖寡糖、乳(lacto)-N-四糖(tetraose)(LNT)、孚L(lacto)-N-新四糖(neotetraose)(新(neo)-LNT)、巖藻糖基-乳糖、巖藻糖化LNT及巖藻糖化新-LNT。在一個特別優選的實施方案中，本發明的方法包括給予反式半乳糖寡糖([半乳糖]n-葡萄糖；其中n是1-60之間的一個整數，即2、3、4、5、6.....59、60;優選n選自2、3、4、5、6、7、8、9或10)。反式半乳糖寡糖(TOS)的銷售商標例如是Vivinal(BorculoDomoIngredients,Netherlands)。優選反式半乳糖寡糖的糖是P-連接的。果寡糖是包含卩連接的果糖單位的NDO，DP或平均DP為2-250，優選10-100。果寡糖包括菊糖、果聚糖和/或混合類型的多聚果糖。特別優選的果寡糖是菊糖。適用于本發明組合物中的果寡糖也可以商購，例如購自RaftilineHP(Orafti)。糖醛酸寡糖優選得自果膠的降解。因此，本發明的組合物優選包含果膠降解產物，DP為2-100。優選果膠降解產物是從蘋果、甜菜和/或柑橘的果膠中制備的。優選所述組合物包含反式半乳糖寡糖、果寡糖及果膠的降解產物。所述反式半乳糖寡糖:果寡糖:果膠降解產物的重量比優選為20-2丄l-3，更優選為12-7:1:1-2。繼胰島素敏感性的維持可通過在本發明組合物中包含低血糖指數的碳水化合物、優選乳糖而進一步改善。因此，本發明的組合物除了包含所述脂質成分之外，優選包含不易消化的寡糖和/或乳糖。本發明的組合物優選包含可消化的碳水化合物成分，其中至少35wt.%、優選至少50wt.%、75wt.%、卯wt.%、最優選至少95wt.%是乳糖。每100g干重的本發明組合物優選包含至少25g乳糖，優選包含至少40g乳糖/100g本發明組合物。擅縱顏優選地本發明的組合物包含水解的酪蛋白和/或水解的乳清蛋白。發現給予其中蛋白質包含水解的酪蛋白和水解的乳清蛋白的組合物與給予包含完整酪蛋白和完整乳清蛋白的組合物相比較，前者降低胰島素和葡萄糖二者的餐后水平。胰島素和葡萄糖這二者水平的升高表示嬰幼兒配制品中胰島素抗性形式，確信其可導致將來發生肥胖。本發明的組合物優選包含基于蛋白質干重至少25wtQ/。的鏈長度為2-30個氨基酸的肽。鏈長度為2-30個氨基酸的肽的量可例如deFreitasetal，1993，J.Agric.FoodChem.41:1432-1438所述確定。本發明的組合物優選包含酪蛋白水解產物和/或乳清蛋白水解產物，更優選包含酪蛋白水解產物和乳清蛋白水解產物，因為牛酪蛋白的氨基酸成分與人乳蛋白中發現的氨基酸成分更相似，并且乳清蛋白更易于消化且在人乳蛋白中以更高比率發現。本發明的組合物優選包含基于蛋白質總重量至少50wt.%、優選至少80wt.%、更優選大約100wt，o/。的蛋白質水解產物。本發明的水解產物優選包含水解程度為5-25%、更優選7.5-21%、最優選10-20%的蛋白質。所述水解程度是以由于酶水解破壞的肽鍵的百分比表示，100%是指存在的全部潛在的肽鍵均被破壞。游鈔本發明組合物中優選存在酪蛋白，因為其通過在胃中形成凝乳而增加胃排空時間，從而增加飽腹感。由于飽腹感是非常希望的(如上述)，因此本發明的組合物優選包含酪蛋白。當所述組合物是液體形式時，例如即飲液體形式，所述組合物優選包含至少0.5g酪蛋白/100ml，優選0.5-5g酪蛋白/100ml。優選所述組合物包含基于干重至少4°/。的酪蛋白。優選所述酪蛋白是完整和/或未水解的。優選所述組合物包含鈣。飲食中鈣的增加可降低脂肪細胞中胞內鈣濃度，由此可降低脂肪細胞晚期分化和脂質充填。優選鈣與作為平衡陰離子的碳酸鹽、氫氧化物、氯化物、磷酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽和/或檸檬酸鹽的形式添加。優選所述組合物包含基于組合物干重至少0.1wt.%、優選至少0.25wt.%、更優選至少0.4wt.。/。的鈣。優選所述組合物包含基于組合物干重低于5wt/。的鈣，優選包含低于2wt.。/。、更優選包含低于lwt，。的鈣。營泰邀合笏本發明的組合物特別適用于為年齡低于36個月、特別是低于24個月、更優選低于18個月、最優選低于12個月的嬰幼兒提供日常營養需求。因此，本發明的組合物包含脂質、蛋白質和可消化的碳水化合物成分，其中所述脂質成分提供優選35-55%的總熱量，所述蛋白質優選提供5-15%的總熱量，及所述可消化的碳水化合物成200680051306.3說明書第18/24頁分優選提供30-60%的總熱量。優選地本發明的組合物包含提供40-50%總熱量的脂質成分、提供6-12%總熱量的蛋白質成分及提供40-50%總熱量的可消化的碳水化合物成分。當所述組合物是液體形式，例如即飲液體形式時，每100ml所述組合物優選包含2.1-6.5g脂質，更優選包含3.0-4.0g脂質。基于干重，本發明的組合物優選包含12.5-40wto/。的液體，更優選19-30wt.。/。的脂質。飽和脂肪酸的量優選低于基于總脂肪酸的58wt.%，更優選低于45wt.%。單不飽和脂肪酸的濃度優選為基于總脂肪酸重量17-60%。本發明的組合物不是人乳。本發明的組合物優選包含(i)植物脂質(vegetablelipid)和/或動物(非人)月旨肪；和/或(ii)植物蛋白和/或動物(非人)乳蛋白。所述動物乳蛋白的例子是牛乳的乳清蛋白及山羊奶的蛋白質。本發明的組合物優選不包含蛋白酶抑制劑，優選不包含胰蛋白酶抑制劑、糜蛋白酶抑制劑或者彈性蛋白酶抑制劑。本發明的組合物不是人乳。本發明的組合物優選包含基于總蛋白質至少50wt/。的衍生自非人乳的蛋白質，更優選包含至少卯城.％的衍生自非人乳的蛋白質。優選地本發明的組合物包含基于總蛋白質至少50wt。/。的牛乳衍生的蛋白質，更優選至少90wt。/。的牛乳衍生的蛋白質。優選本發明的組合物包含糖巨肽濃度降低的酸性乳清和/或甜乳清。優選地本發明的組合物包含衍生自P-酪蛋白和/或a-乳白蛋白的蛋白質。本發明的組合物優選包含酪蛋白和乳清蛋白，酪蛋白與乳清蛋白的重量比為IO:卯至90:10，更優選為20:80至80:20。本發明中所用術語蛋白質是指蛋白質、肽與游離氨基酸的總和。本發明的組合物優選含有1.5-3.0g蛋白質/100kcal，優選1.8-2.25g/100kcal，更優選1.8-2.0g/100kcal。本發明的組合物優選以液體形式給予。為了符合嬰幼兒的熱量需求，所述組合物優選包含50-200kcal/100ml液體，更優選60-卯kcal/100ml液體，更優選60-75kcaV100ml液體。這種熱量密度保證了水與熱量消耗之間的最佳比率。本發明的組合物的滲透壓優選為150-420mOsmo1/1，更優選為260-320mOsmo1/1。低滲透壓目的在于降低胃腸道應激。應激可誘導肥胖。優選地本發明的組合物是液體形式，在Brookfidd粘度計中在2(TC以100s"剪切速率測量粘度低于35cps。適當地，本發明的組合物是粉末形式，其可以用水重建形成液體，或者是應用水加以稀釋的液體濃縮形式。當所述組合物是液體形式時，優選每日給予的體積為大約80-2500ml，更優選為大約450-1000ml。在一生的前36個月以及(更有限)青春期期間，脂肪細胞包括內臟脂肪細胞增殖。脂肪細胞的量是決定將來的肥胖程度的重要因素。因此，本發明的組合物在一生的前3年期間給予嬰幼兒。發現在一生的前12個月(內臟)脂肪細胞的增殖占優勢(在圍產期脂肪細胞的增殖最佳)。因此，特別優選地本發明的組合物基于這個時期的嬰幼兒。因此，本發明的組合物優選給予0-24個月、更優選0-18個月、最優選0-12個月的嬰兒。本發明的目的特別在于預防將來的肥胖，且優選不是治療肥胖。因此，本發明的組合物優選給予未發生肥胖或兒童期肥胖的嬰幼兒，特別優選給予非肥胖嬰幼兒、更優選給予未超重的嬰幼兒。本發明的組合物優選經口服給予所述嬰幼兒。越本發明的目的還在于預防年齡超過36個月人的發生肥胖，特別是預防超過8歲、超過15歲、特別是超過18歲的人發生肥胖。優選地本發明的組合物用于預防肥胖，更優選用于預防向心性肥胖，因為向心性肥胖與如心血管疾病、高血壓和糖尿病等疾病相關。在本文及權利要求書中，動詞"包含"以其非限制性含義應用，是指包括該術語之后的條款，但不除外未特別提及的條款。另外，不定冠詞"一個"的含義除非特別指出則不除外存在多于一個的可能性。不定冠詞"一個"因此通常是指"至少一個"。實施例實施例l:飲食中脂質對于成人脂肪組織的程序作用將C57/BL6母小鼠的后代在出生后第2天標準化為每個母小鼠6只幼崽(4只雄性和2只雌性)。從第2天開始直至斷奶給予母小鼠實驗飲食。小鼠乳汁的脂質成分反映了飲食的脂肪成分。在斷奶后，將雄性小鼠成對圈養，持續給予實驗飲食直至第42天，此時所有幼崽均喂食含有豬油和額外膽固醇(1%)的相同飲食。所用實驗飲食如下1)LC-PUFA飲食(金槍魚油)，2)低LA含量、低LA/ALA飲食(黃油，低canola油，高Trisun80，無棕櫚油)，3)MCFA飲食，4)對照飲食(相似量的canola油、椰子油和棕櫚油)。飲食中脂肪酸成分在表2中示出。在第42天直至第98天，所有小鼠均轉變為"自助式(cafeteria)飲食"，包含10wt.。/。脂質(3wt，/。豬脂肪和lwt.%膽固醇)。對小鼠一周稱重兩次。在整個實驗期間，每周確定一次食物攝取情況。為了確定身體組成(即體脂含量(FM)和去脂體重(FFM))，分別在出生后42、70禾B98天、在6、10和14周齡，在全身麻醉下進行DEXA掃描(DualEnergyX-rayAbsorbiometry)，利用PIXImus顯影儀(GELunar,Madison,WI，USA)通過光密度分析法進行。在14周齡，處死雄性小鼠，取其血槳、附睪脂肪、腎臟脂肪、胰腺、肝臟和腎臟并稱重。結果在實驗期間觀測到對于這兩組的生長和食物攝取無作用(數據未示出)。另外，在第42天(飲食干預期結束時)，體脂含量的發生無差異(利用DEXA確定)。然而，隨后在第42-98天對所有組均用自助式飲食(飽和脂肪酸含量較高)處理，導致在實驗結束時(第98天)身體組成明顯不同，見表3所示。在早期接受LC-PUFA、MCFA或者低LA含量、低LA/ALA飲食的幼崽，其體脂含量與對照飲食組幼崽相比降低。此外，早期飲食對于機體脂肪分布具有明顯作用。結果示出在第98天成年小鼠皮下脂肪與內臟脂肪的比率(分別通過附睪與腎臟脂肪測量)，與對照組相比在LC-PUFA組增加14°/。，在低LA含量組增加32%，但是在MCFA組中無增加，見表3所示。這表明在早期給予高LC-PUFA和/或低LA和/或低LA/ALA飲食明顯降低將來的內臟脂肪量。因此，推斷這些脂肪成分程序化(program)和/或印記(imprint)于機體內，以在將來獲得更健康的機體脂肪成分。因此，推斷這些脂肪成分程序化和/或印記于機體內以預防將來發生肥胖。表2:飲食中脂肪酸成分<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表3:總體重的脂肪％進展的時間及皮下(附睪)脂肪與中心(腎臟)脂肪的比率<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>實施例2:磷脂有益地影響胰島素敏感性營養組合物使用可商購的Lactalis的脫奶油乳脂/奶油乳清脂肪濃縮物作為原料生產額外添加了磷脂(0.2g/100ml)的完全嬰幼兒配制品。具有相應成分、但不添加磷脂的嬰幼兒配制品用作對照。添加的磷脂的濃度基于實驗配制品中總脂質為大約6.3wt.%，基于對照配制品總脂質為大約0.75wt.%。所述實驗組合物包含基于總脂質大約1.4wt.c/。的鞘脂及基于總脂質大約4wty。的膽固醇。對照組中鞘脂與膽固醇的量可以忽略不計。方法將20只成年雄性Wistar大鼠(在開始實驗時年齡為IO周)單獨圈養。禁食4小時后，對10只動物喂食2ml組合物。以交叉實驗設計法(間隔一周實驗)測試三種不同的組合物i)標準嬰幼兒配方，ii)包含磷脂的配方。隨后，在喂食t=0、5、10、15、30、60天后，取血樣(200pl)收集在肝素化冷卻試管中。隨后，通過離心(IO分鐘，5000rpm)分離血漿，貯存在-20。C直至進行分析。通過放射免疫分析(RIA，LincoResearch),根據廠商指導加以如下調整測量血漿胰島素所有分析體積均降低4倍。結果胰島素的曲線下面積(AUC)在喂食含有磷脂的配制品的大鼠中低于喂食標準配制品的大鼠(表4)。給予包含磷脂、鞘脂和/或膽固醇的配制品導致餐后胰島素水平和動力學更類似于對先前喂食人乳的大鼠觀測到的那些結果。胰島素水平降低表示胰島素敏感性增加，確信這樣可預防將來的肥胖、特別是向心性肥胖的發生。表4:<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>實施例3:血液葡萄糖/胰島素與不易消化的寡糖動物和處理在第1天經胃管給予成熟雄性Wistar大鼠(7只)GOS纖維、纖維素或水。推注等于其每日纖維攝入量50。/。的6ml上述溶液；所用GOS纖維是得自Elix，or(BorculoDomo)的反式半乳糖寡糖。將所述纖維溶解于水中。大約24小時后(第2天)，進行口服葡萄糖耐量試驗，在灌胃注入碳水化合物(2g/kg體重)之后監測120分鐘餐后葡萄糖和胰島素進程。為此，經頸靜脈導管重復抽取末端血樣。在第1天灌胃注入水或纖維素溶液的動物作為對照組。由于所述GOS纖維制品包含50%易消化的碳水化合物(主要是乳糖)，因此與兩種對照注射一同給予碳水化合物以校正。結果用GOS纖維預處理顯然降低分泌的胰島素量，導致增加的AUC值顯著降低(p0.05)。血液葡萄糖水平不受明顯影響。用纖維素或水預處理不調節胰島素分泌，見表5示出。表5:大鼠中胰島素和葡萄糖水平預處理AUC胰島素(plVP30分鐘)AUC葡萄糖(mM"0分鐘)水41±769±10纖維素46±875±9GOS22±474±15實施例4:嬰幼兒營養品本發明的嬰幼兒營養品包含提供48%總熱量的液體成分，提供8%總熱量的蛋白質成分及提供44%總熱量的可消化的碳水化合物成分；(i)所述液體成分包含基于總脂肪酸，14wt。/。的LA、2.6wt.%的ALA、3.7wt。/。的MCFA、0.2wt.。/。的DHA、0.05wt.。/。的EPA、0.02wt.。/。的DPA、0.35wt.。/。的AA、0.03wt.。/。的DHGLA。基于總脂肪，本發明的組合物包含大約0.75\^.%的大豆磷脂和>0.005wt。/。的膽固醇。(ii)所述碳水化合物成分包含50.9g乳糖/100g粉末，5.22gDP2-6的半乳糖寡糖及0.58gDP7-60的果寡糖；(iii)所述蛋白質成分包含牛乳蛋白質，包括酪蛋白。另外，每100g干重的本發明組合物包含73mg膽堿和5.6mgUMP。每100g干重的本發明組合物包含364mg鈣。根據EU指導方針，本發明的組合物還包含維生素和礦物質。這種嬰幼兒營養品的包裝標簽上指出了所述營養品預防肥胖的發生。權利要求1.一種包含脂質、蛋白質和可消化的碳水化合物成分的組合物在生產給予年齡小于36個月的非肥胖嬰幼兒以預防肥胖的營養組合物中的應用，其中所述脂質成分包含(i)亞油酸(LA)和α-亞麻酸(ALA)，LA/ALA重量比為2-7；(ii)基于總脂肪酸低于15wt.％的LA；及(iii)基于總脂肪酸至少為1wt.％的ALA，其中所述組合物進一步包含至少一種選自如下的成分(a)基于總脂肪酸3-50wt.％的中鏈脂肪酸(MCFA)，(b)重量比低于1.5的n-6長鏈多不飽和脂肪酸(LC-PUFA)和n-3LC-PUFA，基于總脂肪酸0.02-0.8wt.％的n-6LC-PUFA和基于總脂肪酸至少0.2wt.％的n-3LC-PUFA。2.權利要求1的組合物的應用，其中所述組合物包含(i)基于總脂肪酸3-50wt,/。的中鏈脂肪酸(MCFA);(ii)重量比低于1.5的n-6長鏈多不飽和脂肪酸(LC-PUFA)與n-3LC-PUFA;(iii)基于總脂肪酸0.02-0.8wt/。的n-6LC-PUFA;(iv)基于總脂肪酸至少0.2wt。/。的n-3LC-PUFA。3.，用于預防將來發生肥胖和/或預防當所述嬰幼兒年齡超過36個月時發生肥胖的前述任一項權利要求的應用。4.前述任一項權利要求的應用，其中所述組合物進一步包含(a)基于總脂肪0.5-20饑％的磷脂；(b)基于總脂肪0.5-20饑％的鞘脂；(c)基于總脂肪0.005-10wt/o的膽固醇；禾口/或(d)基于組合物的干重0.035-lwt。/。的膽堿，和基于組合物的干重0.001-0.1wt。/o的尿苷。5.前述任一項權利要求的應用，其中所述脂質成分提供35-55%的總熱量，蛋白質成分提供5-15%的總熱量，可消化的碳水化合物成分提供30-60%的總熱量。6.前述任一項權利要求的應用，其中所述組合物提供60-90kcal簡ml。7.，用于預防當所述人類超過12歲時發生肥胖的前述任一項權利要求的應用。8.前述任一項權利要求的應用，其中所述營養組合物給予年齡小于12個月的嬰兒。9.前述任一項權利要求的應用，其中所述組合物進一步包含基于所述組合物干重至少0.5wt.Q/。的至少一種可溶的、不易消化的寡糖。10.前述任一項權利要求的應用，其中所述組合物包含至少0.5wt。/。的至少一種可溶的、不易消化的寡糖，所述寡糖選自果寡糖(包括菊糖)、半乳糖寡糖(包括反式半乳糖寡糖)、葡萄糖寡糖(包括龍膽-寡糖、黑-寡糖和環糊精-寡糖)、阿拉伯寡糖、甘露聚糖寡糖、木寡糖、巖藻糖寡糖、阿拉伯半乳糖寡糖、葡萄糖甘露糖寡糖、半乳糖甘露糖寡糖、包含唾液酸的寡糖及糖醛酸寡糖組成的組。11.前述任一項權利要求的應用，其中所述組合物包含半乳糖寡糖。12.前述任一項權利要求的應用，其中所述組合物進一步包含果寡糖013.前述任一項權利要求的應用，其中所述組合物包含基于所述組合物干重至少0.3wtc/。的鈣。全文摘要本發明涉及一種通過給予0-36個月的嬰幼兒特定的營養組合物以預防將來發生肥胖的方法。所述組合物包含亞油酸和α-亞麻酸。文檔編號A23L1/29GK101389227SQ200680051306公開日2009年3月18日申請日期2006年12月22日優先權日2005年12月23日發明者G·伯姆,J·W·C·西耶本,R·M·L·茨維吉森申請人:紐崔西亞公司