專利名稱：雙膦酸鹽的陰道投遞的制作方法
本申請是基于于1999年7月28日申請的臨時申請系列號60/146,218并要求了其優先權。
本發明還涉及通過陰道內經陰道應用雙膦酸鹽和通過雙膦酸鹽經陰道釋放至總血循環治療骨質疏松、佩吉特病、轉移性骨癌和其它相關的骨和骨骼疾病，以及預防骨損壞和骨質量和骨強度丟失的方法。該新奇和獨特的使用方法為投遞藥物以預防和治療骨質疏松提供了機理，而現存的使用方式具有相當的副作用。
據估計在美國8,000,000婦女有骨質疏松，還有15,400,000婦女的骨質量降低，使她們發展成骨質疏松的危險增加。在絕經后當骨丟失率加速的時候這些危險變得更加突出。骨質疏松導致這些婦女脊柱和髖骨骨折的數目明顯增加，明顯改變了她們的生活方式，降低了其預期壽命。
在過去的十年中，用雌激素進行激素替代治療是治療絕經后婦女的主要方法。然而，最近的研究表明，該治療不適合所有的女性患者，并且使這些婦女增加了患癌癥的危險，并且一旦患有癌癥會增加其惡性程度。因為這些理由，一直在尋找用于骨質疏松的可選擇的治療方法。
有許多關于用于預防該患者團體骨質疏松的方法的建議。這些方法包括聯合使用高劑量的鈣和維生素D與雌激素結合，以及使用與雌激素受體結合的合成物質如雷洛昔芬和他莫昔芬等。
已經被建議和研究的新方法的一種是服用雙膦酸鹽。雙膦酸鹽抑制骨的再吸收，因此降低了骨折的發生率，特別是脊椎和髖骨。最近的研究表明，這些化合物用于預防絕經后婦女人群和佩吉特骨病患者的骨丟失，并增加其骨密度(Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism，82(1)265-274(1997)；Journal of Bone and MineralResearch，12(10)1700-1707(1997)；American Journal of Medicine，106(5)513-520(1997)；Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism，83(2)；396-402(1998))。
如在上述參考文獻中描述的那樣，最近的研究表明雙膦酸鹽可以抑制易患病人群的持續骨損壞，強化骨骼，增加骨質量。在一些研究中已經表明這些化合物可以明顯降低骨折。
最近幾年，雙膦酸鹽除了用于治療骨質疏松和佩吉特病，其用于臨床治療癌癥的用途也明顯增加。New England Journal of Medicine，3351785-1791(1996)報道了用雙膦酸鹽治療降低了包括具有溶骨性轉移的骨和乳房癌癥的多發性骨髓瘤病人骨骼事件的發生率。最近的臨床實驗表明用雙膦酸鹽輔助治療降低了高危婦女，主要是乳房癌的新骨和內臟轉移的發生率和轉移數目(New England Journal ofMedicine，339398-400(1998))。
在全世界現在至少有十種可以用于治療的雙膦酸鹽。但是服用它們的主要問題已經被注意到了。
口服雙膦酸鹽的主要問題涉及吸收和胃腸道耐受性。吸收不好，必須給病人服用指導，并且需要定期檢查。依替膦酸鹽、替魯膦酸鹽和利塞膦酸鹽需要在飯前或飯后兩小時服用，同時服用大量的水，在服用兩小時之內禁食奶制品和抗酸藥。阿倫膦酸鹽必須在晨起起床后以直立體位立即服用，服用后兩小時禁用任何食品或飲品。據報道口服雙膦酸鹽的病人中有15～20％有胃腸道副作用。據報道骨質疏松病人用10mg/天阿倫膦酸鹽治療，有少量會患食管炎(Drugs，58827(1999))。
因此，一般來說，口服雙膦酸鹽需要嚴格的治療方案。在多數病人中，該方案被證明是不方便和不實用的，這會導致口服用藥的失敗。
另外，許多服用這些化合物的婦女發生食管粘膜的刺激、食管反流和食管炎(Digestive Diseases and Sciences，43(9)1998-2002(1998)；Digestive Diseases and Sciences，43(5)1009-1015(1998))。
即使可以克服這些這些不便和復雜性，投遞足夠量的雙膦酸鹽仍然是一個問題，因為口服后通常只有低于1％的雙膦酸鹽被吸收(Drugs，53(3)415-434(1997))。基于這些理由，所以病人中多至35％的人在一年之內終止了雙膦酸鹽的口服治療。
因此，提供一種既能夠避免與雙膦酸鹽口服有關的問題、又仍能給病人提供治療有效量的雙膦酸鹽的可選擇的組合物和/或藥物投遞方法將是非常重要的。
服用雙膦酸鹽化合物遇到的主要難題是它們難于從胃腸道吸收、它們與其它藥物或食品相互作用會改變其吸收以及它們趨于損傷粘膜和刺激食管和胃。
由于口服應用雙膦酸鹽遇到的問題限制了它們的使用，很清楚能夠增加這些藥物的吸收和生物利用度的新的投遞機制將是極其有利的，尤其是經陰道服用的持續投遞應用以獲得和增加雙膦酸鹽的潛在治療作用。
因此，本發明的一個目的是提供通過有效劑量的雙膦酸鹽經陰道內投遞至陰道以及這些藥物通過陰道粘膜吸收后通過雙膦酸鹽經陰道運輸至總血循環治療骨質疏松、佩吉特病和其它相關的骨和骨骼疾病，或用于治療和預防癌癥的裝置、方法和組合物。
在此引用的所有參考文獻、專利和專利申請在此完整引入作為參考。
發明概述本發明的一個方面是用于經陰道投遞雙膦酸鹽至總循環以有效治療骨質疏松、佩吉特病和其它相關的骨和骨骼疾病的裝置、方法、組合物和配方。
本發明的另一個方面是含有選自以下雙膦酸鹽、經陰道內投遞的藥學可接受組合物阿倫膦酸鹽、氯屈膦酸鹽、依替膦酸鹽、帕米膦酸鹽、替魯膦酸鹽、伊拜膦酸鹽、唑來膦酸鹽、alpadronate、利塞膦酸鹽和neridronate，其配方方便有效的經陰道吸收以治療或預防骨質疏松、佩吉特病、其它骨和骨骼疾病和癌癥。
本發明的仍然另一個方面是含有選自以下雙膦酸鹽、以劑量單位形式用于人類女性陰道內投遞的藥學可接受組合物阿倫膦酸鹽、氯屈膦酸鹽、依替膦酸鹽、帕米膦酸鹽、替魯膦酸鹽、伊拜膦酸鹽、唑來膦酸鹽、alpadronate、利塞膦酸鹽和neridronate，以治療或預防骨質疏松、佩吉特病、其它骨和骨骼疾病或癌癥，其中所述的組合物含有有效量的雙膦酸鹽與無毒的藥學可接受的賦形劑載體、粘膜粘附性和/或滲透增加劑結合，其中所述的組合物是陰道栓劑、片劑、生物粘附性片劑、膠囊、微粒、生物粘附性微粒、霜劑、洗液、泡沫、軟膏劑型、溶液、凝膠或持續釋放凝膠、片劑或膠囊、或持續釋放栓劑，可以直接應用至陰道或者可以摻入本發明的裝置中使用。
本發明的另一方面是一種陰道內醫療裝置，如醫療棉塞、類棉塞裝置、子宮托、陰道環、陰道杯或海綿，所述的醫療裝置包括選自阿倫膦酸鹽、氯屈膦酸鹽、依替膦酸鹽、帕米膦酸鹽、替魯膦酸鹽、伊拜膦酸鹽、唑來膦酸鹽、alpadronate、利塞膦酸鹽和neridronate的雙膦酸鹽，其配方適于陰道內吸收，并且經陰道將雙膦酸鹽制劑投遞至總血循環。
本發明的另一方面是一種裝置，用于陰道內投遞有效量的選自阿倫膦酸鹽、氯屈膦酸鹽、依替膦酸鹽、帕米膦酸鹽、替魯膦酸鹽、伊拜膦酸鹽、唑來膦酸鹽、alpadronate、利塞膦酸鹽和neridronate的雙膦酸鹽，以治療骨質疏松、佩吉特病、轉移性骨癌、其它骨或骨骼疾病或癌癥，并預防骨質疏松的發展，其中所述的裝置是一種陰道環、條、陰道棉塞、能吸收的陰道棉塞、條、膠囊或含有棉塞或類棉塞裝置的栓劑。
本發明的另一方面是一種治療患有骨質疏松、佩吉特病、轉移性骨癌或其它骨或骨骼疾病或癌癥的女性患者或上述疾病的高危人群的方法，所述的方法包括將婦女患者的陰道上皮與一種組合物接觸，該組合物含有治療有效量的選自阿倫膦酸鹽、氯屈膦酸鹽、依替膦酸鹽、帕米膦酸鹽、替魯膦酸鹽、伊拜膦酸鹽、唑來膦酸鹽、alpadronate、利塞膦酸鹽和neridronate的雙膦酸鹽與生物相溶性藥學可接受賦形劑混合，以將雙膦酸鹽應用至陰道上皮，其中所述的雙膦酸鹽以藥學組合物存在，其量足以在經陰道投遞組合物以及通過陰道粘膜吸收以及通過靜脈和淋巴通道轉運至循環系統以后，使患者的血循環獲得治療有效量的雙膦酸鹽。
本發明的另一個方面是一種陰道內醫療裝置的制備方法，所述的方法包括將含有選自阿倫膦酸鹽、氯屈膦酸鹽、依替膦酸鹽、帕米膦酸鹽、替魯膦酸鹽、伊拜膦酸鹽、唑來膦酸鹽、alpadronate、利塞膦酸鹽和neridronate的雙膦酸鹽的組合物與用于陰道投遞所述制劑的裝置結合使用，其中所述的裝置是陰道內棉塞、條、膠囊或含有棉塞或類棉塞裝置的包含物、陰道條、陰道杯、陰道環、陰道托、陰道片劑、陰道栓、陰道海綿、生物粘附片劑、微粒或生物粘附微粒，其中所述的制劑可以配方成霜劑、洗液、泡沫、膏劑、溶液或凝膠。
圖2表示在給雌性白色新西蘭兔口服、靜脈或陰道應用阿倫膦酸鹽后血漿中阿倫膦酸鹽的生物利用度的百分比。
圖3是包括子宮和陰道的雌性生殖器官直立方向的剖面部分示意圖。
圖4是包括子宮和陰道的雌性生殖器官的剖面部分側面示意圖。
圖5是圖2中本發明用于藥物投遞的陰道栓劑的放置示意圖。
圖6顯示摻入環狀投遞組合物的棉塞藥物投遞在宮頸附近陰道區域的放置側視剖面圖。
圖7是圖3中本發明用于藥物投遞的棉塞的放置示意圖。
圖8是圖3中用于藥物投遞的棉塞摻入多孔泡沫遠端部分的放置示意圖。
圖9A是圖4中用于藥物投遞的棉塞摻入多孔泡沫杯遠端的放置示意圖。圖9B是圖9A實施方案中的剖面圖，其方向為圖9A中標記9B箭頭所示的方向。
圖10是圖8A所示的實施方案的可選擇的方案，其中的藥物容納在整個多孔泡沫杯中。
圖11A是圖4中用于藥物投遞的棉塞摻入遠端放置的栓劑或凝膠膠囊的放置示意圖。圖11B是圖11A實施方案中的剖面圖，其方向為圖11A中標記11B箭頭所示的方向。
圖12A是圖4中用于藥物投遞的棉塞摻入含有“手指”以包繞宮頸的遠端泡沫杯的放置示意圖。圖12B是遠端多孔泡沫杯的側視圖。
圖13是圖4中藥物投遞的棉塞摻入匙狀遠端多孔泡沫部分的放置示意圖。
圖14是圖13所示的實施方案的側視圖。
圖15是圖13所示的實施方案的前視圖。
圖16是圖4中用于藥物投遞的棉塞摻入含濃度雙膦酸鹽藥物配方的遠端纖維的放置示意圖。
圖17是圖4中用于藥物投遞的棉塞摻入含遠端開口的無吸收管的放置示意圖。
圖18是圖17在脫水、有護套的狀態下的棉塞藥物投遞系統。
圖19是圖18的棉塞藥物投遞系統，顯示棉塞的展開狀態。
定義在此所述“制劑”、“藥物”或“化合物”指選自阿倫膦酸鹽、氯屈膦酸鹽、依替膦酸鹽、帕米膦酸鹽、替魯膦酸鹽、伊拜膦酸鹽、利塞膦酸鹽、neridronate和其他現在已知或在將來將會知道與在此公開的雙膦酸鹽具有相同特性的雙膦酸鹽。
“BMD”指骨礦質密度。本發明的詳細描述本發明涉及服用雙膦酸鹽和將雙膦酸鹽投遞進入循環系統的新方法。該新使用方法包括將雙膦酸鹽經陰道內應用進陰道，并經陰道投遞雙膦酸鹽進入血循環。本發明通過將這些化合物經陰道投遞進入血循環改善了雙膦酸鹽的全身生物利用度，其投遞濃度是通過口腔投遞的10至30倍。
本發明能使在不引起不期望的副作用的情況下，投遞治療骨質疏松、佩吉特病和其它相關的骨和骨骼相關疾病需要的治療濃度的雙膦酸鹽。用雙膦酸鹽治療這些疾病在目前有局限性，是因為這些藥物通過口服使病人服用時變得很復雜的副作用，以及通過胃腸道吸收性很差的緣故。雖然這些藥物可以經靜脈應用，但經靜脈應用很不方便，因為需要去醫院或診所進行治療。
本發明是基于發明人以前的發現，即某些藥物制劑可以方便并有效地經陰道應用至陰道上皮和粘膜，并經陰道投遞至子宮和/或血循環。
陰道內投遞包括將陰道上皮和粘膜與組合物接觸，組合物包括治療有效量的制劑與載體、粘膜粘附劑、吸收增加劑或滲透增加劑混合。
陰道內投遞是或者直接將本發明組合物應用至陰道或者將本發明組合物摻入陰道裝置應用至陰道。將該組合物或裝置與陰道上皮或粘膜密切接觸或緊貼，其中所述的制劑或者從組合物中釋放或者從裝置中釋放，并且或者直接或者通過粘膜粘附化合物的作用與陰道上皮或陰道粘膜接觸或粘附，在這里它穿透陰道粘膜，經陰道投遞進子宮和/或通過陰道粘膜被吸收或轉運進血循環。這些發現見本發明人在于2000年7月11日申請的美國專利6,086,909和美國申請09/079,897中的描述，二者在此引入以供參考。
本發明涉及一個特別發現，即在口服雙膦酸鹽時遇到的問題可以通過將雙膦酸鹽經陰道通過陰道粘膜投遞入血循環而克服。雙膦酸鹽通過陰道粘膜經陰道投遞明顯改善了其全身生物利用度，大大增加了雙膦酸鹽在血漿中的濃度。
另外，本發明還涉及以下發現即使用含有以栓劑、片劑、膠囊、微膠囊、凝膠、泡沫、膏劑或霜劑形式的雙膦酸鹽的藥學組合物或使用醫療棉塞、類棉塞裝置、陰道環、海綿、杯、托、或任何其它適于陰道內和經陰道應用的藥物投遞的方法可以將雙膦酸鹽方便地投遞至循環系統中。
1.雙膦酸鹽的陰道投遞因此，本發明涉及將雙膦酸鹽投遞進血循環中。這些化合物經陰道內應用進入陰道，并經陰道通路通過陰道粘膜轉運。以前已經描述過其它藥物的經陰道吸收，如美國申請09/079,897中描述的，其對許多藥物的直接攝入等同于靜脈應用。
經陰道方法允許雙膦酸鹽可以以凝膠、霜劑、泡沫、膏劑、片劑、膠囊、微膠囊、液體、粉末或栓劑組合物的形式使用，或者直接應用或者摻入釋放組合物的陰道內裝置中應用，優選以持續時間的投遞方式。根據雙膦酸鹽的電荷，通常雙膦酸鹽連接至親脂載體或親水載體，并且與粘膜粘附劑結合配方以增加投遞化合物與陰道粘膜的粘附性，確保其與陰道粘膜接觸。為了增加雙膦酸鹽通過陰道粘膜的吸收，利用用于陰道內使用化合物的吸收(吸收)增加劑或滲透促進劑作為另一種配方制劑。
A.雙膦酸鹽的特性雙膦酸鹽構成了最近開發的在多種骨和鈣代謝疾病中使用的一類藥物。迄今為止，如下所述，有三代雙膦酸鹽。
雙膦酸鹽是焦磷酸的合成類似物，其特征是磷-碳-磷主鏈使其對抗水溶解作用。雙膦酸鹽的特性根據磷-碳-磷主鏈上的碳原子上的不同的取代基的變化而改變。
一組最近已知的雙膦酸鹽包括阿倫膦酸鹽、氯屈膦酸鹽、依替膦酸鹽、帕米膦酸鹽、替魯膦酸鹽、伊拜膦酸鹽、唑來膦酸鹽、alpadronate、利塞膦酸鹽和neridronate。其化學結構式如下。 1.雙膦酸鹽的臨床用途雙膦酸鹽是焦磷酸的類似物，因此雙膦酸鹽類似于焦磷酸可以與骨表面的羥磷灰石強烈結合。雙膦酸鹽很穩定，并減少和抑制成骨細胞的活性、細胞吸收和去除骨性組織的功能。
雙膦酸鹽的臨床用途基于其抑制骨再吸收的能力。因此，其用途的主要指征涉及高骨重塑的疾病，如骨的佩吉特病、骨質疏松、轉移性骨疾病和惡性和非惡性的的高鈣血癥。
雙膦酸鹽的主要作用是通過細胞機制抑制骨的再吸收，使成骨細胞附著到骨上、成骨細胞前體分化和成骨細胞存活。雙膦酸鹽的抗吸收作用也是通過對成骨細胞的作用而調節的。
通過調節骨表面、改善骨的微環境、抑制特異性酶通路及誘導成骨細胞和腫瘤細胞凋亡，雙膦酸鹽似乎也能調節抗癌作用。雙膦酸鹽作為抗癌制劑的作用在繼續擴大，更多強有力的雙膦酸鹽被引入臨床實踐。
但是，由于其較差的吸收率和潛在的胃腸道刺激癥狀，顯示抑制骨再吸收的雙膦酸鹽劑量難于通過口服獲得。因此，其口服用途非常局限。
盡管其口服應用遇到了困難，當雙膦酸鹽以治療劑量投遞時仍然是非常有效的藥物。它們具有獨特的效力范圍和作用機制。祖代化合物依替膦酸鹽最先用于多中心實驗以治療原發性骨質疏松，并顯示可以成功增加骨密度，控制骨折率。最近推出的藥物阿倫膦酸鹽比依替膦酸鹽的作用更強，更明顯增加骨密度，減少骨折的數目和嚴重性。口服和靜脈應用帕米膦酸鹽對骨密度有相似的正向作用。關于替魯膦酸鹽、利塞膦酸鹽和氯屈膦酸鹽的研究顯示具有與治療制劑相似的作用。
2.口服應用雙膦酸鹽的副作用如上在背景部分所述，對口服應用雙膦酸鹽來說，盡管它能潛在治療骨的疾病，但是由于嚴重的副作用、缺少效力以及服用時治療方案不方便，其全部治療潛能還沒有完全獲得。副作用包括食管和胃的刺激癥狀、潰瘍或炎癥。缺少效力的證據是雙膦酸鹽通過腸道吸收較差，導致其生物利用度低于口服劑量的1％。口服雙膦酸鹽需要的嚴格條件的治療方案對病人來說帶來了更大的不方便，導致許多病人放棄該治療方案。
除非這些關于口服應用的問題能夠解決，雙膦酸鹽將不會是治療和預防骨質疏松和相關骨疾病的選擇藥物。通過將這些藥物經陰道投遞至血液，本發明提供了相對于口服應用可選擇的方法，其在血中的數量比口服投遞高15倍。
3.雙膦酸鹽的經陰道投遞經陰道方法消滅了局部胃腸道刺激癥狀和隨后的食管及胃潰瘍，比口服更有效，不會影響飲食，也不具有時間限制，而這對口服投遞來說是必需的。
成功經陰道服用雙膦酸鹽依賴于其特異特性，如pH，通過粘膜吸收、有效性和無刺激及毒性。在這一方面，已經發現雙膦酸鹽化合物的pK對陰道的pH值水平是理想的。如已經發現雙膦酸鹽與吸收增加劑和粘膜粘附劑是相容的，而已經證明吸收增加劑和粘膜粘附劑與其它化合物一起成功促進藥物投遞至血管系統。已經發現這些制劑對增加雙膦酸鹽的吸收同樣有效。
經陰道投遞雙膦酸鹽具有巨大的潛在治療效果，少量就獲得圓滿的治療作用。已經發現陰道投遞的雙膦酸鹽比口服應用雙膦酸鹽的效率高至少15倍。
用于陰道投遞的本發明方法包括配制藥物活性成分，在這種情況下，雙膦酸鹽的一種是以儲存庫的形式每日投遞大約0.001mg至大約2000mg/天劑量的所選擇的雙膦酸鹽，通常與載體結合，優選親脂載體、粘膜粘附劑、增溶劑和/或增加滲透劑。由于此優良的經陰道吸收，雙膦酸鹽可以根據目的用途每天、每周、每月或甚至每季度服用。
B.雙膦酸鹽的類型一般地，所有的雙膦酸鹽對骨折和骨形成發揮特異的作用。已經對已知的雙膦酸鹽進行了研究，并描述了以下特性。
1.阿倫膦酸鹽雙膦酸鹽是以產品名為FOSAMAX的雙磷酸鈉從Merck&Co.Inc.Rahway，NJ購買的。
a.阿倫膦酸鹽的治療效果阿倫膦酸鹽增加了骨礦質密度(BMD)，抑制了低骨質的絕經后婦女的X線限定的(形態測定法)脊椎骨折，并正向影響形態測定和臨床上明顯的骨折。
b.口服應用的缺點當口服應用時，阿倫膦酸鹽通過胃腸道吸收不好，其生物利用度低于1％。當晚間很晚和白天第一頓飯之前2小時給婦女應用劑量為5-40mg時，發現其生物利用度低至0.7％。男性服用時，據報道該值甚至更低，為0.59％。
如果所述的化合物在白天第一頓飯之前30-60分鐘服用的話，其吸收率和生物利用度甚至又降低40％。如果飯時服用或飯后兩小時服用，其吸收率和生物利用度都可以忽略。而且咖啡和橙汁的攝入也會導致吸收率再下降60％。除了較差的吸收率和生物利用度以外，阿倫膦酸鹽還引起上消化道粘膜的嚴重刺激，特別是食管，發展成經常出血和潰瘍。通過在飯前至少60分鐘服用，以及每片引用至少兩杯水可以減少這些癥狀。然而，可以理解對劑量服用的病人來說這是困難和不方便的。而病人也被告知不要咀嚼藥片，因為口腔或咽的潰瘍。與阿司匹林和其他NSAID同時服用似乎會增加胃腸道的癥狀和潰瘍。
據報道，由于其副作用，在一年期的高度控制的臨床實驗中，多至10％的病人停止服用FOSAMAX。已經證明在非治療方案的基礎上，該藥物的實際臨床應用中治療中斷率更高(＞50％)。
由上述證據可以知道，雖然對治療骨質疏松和佩吉特病來說阿倫膦酸鹽是非常好的藥物制劑，但由于其較差的吸收率和生物利用度，如果不是發展成嚴重的健康綜合征的話，其應用受到限制。
C.阿倫膦酸鹽治療配方的經陰道投遞本發明提供了適于經陰道服用的阿倫膦酸鹽藥物組合物，或者以陰道栓劑、泡沫、陰道霜劑、陰道片劑、陰道膠囊、陰道軟膏劑型、陰道凝膠或陰道微膠囊的形式直接服用或通過經陰道內裝置間接服用。阿倫膦酸鹽的每日劑量為大約1至大約40mg/天，根據劑量，可以每天服用一次、兩次或多次，每周、月或每季度一次。優選地，該配方是緩釋劑型，以便提供從配方中連續的持續釋放藥物。然而，為了提供每天的藥物供給，該藥物也可以配制成迅速釋放和經陰道吸收。
2.氯屈膦酸鹽氯屈膦酸鹽可以商業購買。目前，氯屈膦酸鹽可以經靜脈或口服給藥。
a.氯屈膦酸鹽的治療作用已經表明，氯屈膦酸鹽可以抑制由于絕經和制動期間增加的骨吸收并抑制骨丟失。短期和長期的研究表明，氯屈膦酸鹽可以抑制有脊椎骨質疏松的病人的腰椎的骨丟失。用氯屈膦酸鹽治療可以導致骨質好轉，特別是脊柱。即使是高劑量的氯屈膦酸鹽也不能損害骨的礦質化，這使得它適合骨質疏松的長期治療。
已經表明氯屈膦酸鹽治療能降低骨的周轉，并減輕癌癥相關的骨的發病率。另外，氯屈膦酸鹽在不明顯影響患有乳腺癌復發的婦女的骨質的情況下增加骨密度。
b.口服用藥的缺點如上所述，氯屈膦酸鹽是治療骨質疏松和佩吉特病有效的藥劑。然而，與其它的雙膦酸鹽一樣，其吸收較差及生物利用度較低以及對食管有刺激作用，因此，由于副作用，其應用受到局限。
c.氯屈膦酸鹽治療制劑的經陰道投遞本發明提供了適于陰道內使用的氯屈膦酸鹽藥物組合物，或者直接以陰道組合物的形式直接應用，如以陰道栓劑、霜劑、泡沫、片劑、膠囊、膏劑、凝膠或微膠囊的形式，或者以摻入本發明的陰道內裝置的組合物形式間接經所述的陰道內裝置使用。氯屈膦酸鹽的每日劑量是約100至約1600mg/天，根據需要可以每天、每周、每月或每季度一次、兩次或多次。優選的配方是以持續釋放的形式，從藥劑中連續持續的投遞藥物。然而，為了提供每天的藥物供給，該藥物也可以配制成迅速投遞和經陰道吸收。
3.依替膦酸鹽依替膦酸鹽可以從Procter&Gamble公司商業購買。
a.依替膦酸鹽的治療作用依替膦酸鹽適用于治療由皮質類固醇誘導的骨質疏松的病人，因為它抑制了這些病人脊椎骨密度的丟失。用環依替膦酸鹽加麥角骨化醇治療抑制了絕經后婦女使用糖皮質激素治療時出現的糖皮質激素誘導的骨丟失，甚至增加了腰椎和股骨頸的BMD。
在一年的開放標記治療后，以前用依替膦酸鹽治療的病人能維持骨的質量，與其它研究期相比所有組別脊椎骨折率都降低。三年間歇性的環依替膦酸鹽治療會使脊椎和髖骨的骨密度明顯增加，高危骨折的病人的脊椎骨折率明顯下降。繼續用環依替膦酸鹽治療一年可以觀察到骨的質量繼續保持，并降低骨折率。
b.口服用藥的缺點雖然使用依替膦酸鹽沒有觀察到嚴重的副作用，而且也發現依替膦酸鹽是抑制和治療骨質疏松和低脊椎骨密度的有效的藥劑，但與其它的雙膦酸鹽一樣，其從胃腸道吸收較差及生物利用度較低，因此，其應用受到局限，改善其生物利用度將會改善其治療效果。
c.依替膦酸鹽治療制劑的經陰道投遞本發明提供了適于陰道內使用的依替膦酸鹽藥物組合物，或者直接以陰道組合物的形式直接應用，如以陰道栓劑、霜劑、片劑、膏劑、凝膠或微膠囊的形式，或者通過選擇的陰道內裝置間接使用，如下所述。依替膦酸鹽的每日劑量是約7.5至約750mg/天，根據需要可以每天、每周、每月或每季度一次、兩次或多次。優選的配方是以持續釋放的組合物形式，從組合物中連續和持續的釋放藥物。然而，為了提供每天的藥物供給，該藥物也可以配制成迅速釋放和經陰道吸收。
4.帕米膦酸鹽帕米膦酸鹽(氨基羥基propylidine雙膦酸鹽)可以從瑞士Novartis公司商業購買。
a.帕米膦酸鹽的治療作用帕米膦酸鹽是治療骨佩吉特病的有效的制劑，它對治療骨質疏松也很有效。與安慰劑相比，長期用帕米膦酸鹽口服應用治療克服了骨丟失，增加了骨質量，并且適于治療風濕性關節炎的病人。長期不間斷的口服帕米膦酸鹽治療骨質疏松的病人可以增加腰椎的骨礦質含量(BMC)，對骨組織也有附加的治療效果。
給具有過度破骨再吸收的病人服用抑制劑量的帕米膦酸鹽后血漿鈣水平有短暫下降，甲狀旁腺激素(PTH)濃度增加。因此，慢性帕米膦酸鹽治療會刺激PTH分泌，以前已經顯示PTH有刺激骨骼合成作用。
b.口服用藥的缺點已知在治療的病人中帕米膦酸鹽可以引起食管炎，雖然同其它的雙膦酸鹽一樣，它是有效的預防和治療佩吉特病、骨質疏松和增加骨質量的藥物，但是其吸收較差，生物利用度較低，刺激食管產生潰瘍，因此，由于這些副作用，其用途受到限制。
c.帕米膦酸鹽治療制劑的經陰道投遞本發明提供了適于陰道內使用的帕米膦酸鹽藥物組合物。該組合物或者直接以陰道栓劑、霜劑、片劑、膠囊、膏劑、凝膠或微膠囊的形式直接應用，或者通過陰道內裝置間接使用。帕米膦酸鹽的每日劑量是約1至約20mg/天，根據需要可以每天、每周、每月或每季度一次、兩次或多次。優選的配方是以持續釋放形式，從組合物中連續和持續的釋放帕米膦酸鹽。然而，為了提供每天的帕米膦酸鹽供給，該藥物也可以配制成迅速釋放和經陰道吸收。
5.替魯膦酸鹽替魯膦酸鹽(替魯酸二鈉鹽)是從Sanofi，france購買的。
a.替魯膦酸鹽的治療作用已經表明替魯膦酸鹽可以有效減少多種代謝性骨疾病中的骨吸收，而不引起骨礦質化形成的缺陷。替魯膦酸鹽用于治療骨的佩吉特病的臨床應用表明替魯膦酸鹽等同的適用于骨質疏松。骨質疏松是替魯膦酸鹽的主要的適應癥。
b.口服用藥的缺點正如上述的證據一樣，雖然替魯膦酸鹽是治療骨質疏松和佩吉特病的很好的藥物，但是由于其吸收較差，生物利用度較低，以及其副作用不是最低，因此，其用途受到限制。
c.替魯膦酸鹽治療制劑的經陰道投遞本發明提供了適于陰道內使用的替魯膦酸鹽藥物組合物。該組合物或者直接以陰道栓劑、霜劑、片劑、膏劑、凝膠或微膠囊的形式直接應用，或者通過將所述的組合物摻入本發明的陰道內裝置間接使用。替魯膦酸鹽的每日劑量是約2至約400mg/kg，根據需要可以每天、每周、每月或每季度一次、兩次或多次。優選的配方是以持續釋放形式，從組合物中連續和持續的投遞藥物。然而，為了提供每天的藥物供給，該藥物也可以配制成迅速釋放和經陰道吸收。
6.伊拜膦酸鹽伊拜膦酸鹽可以商業獲得。
a.伊拜膦酸鹽的治療作用一種新的、第三代雙膦酸鹽伊拜膦酸鹽優選用于只絕經后的骨質疏松。伊拜膦酸鹽治療以劑量依賴的形式可以增加所有骨骼區域的骨的質量，2.5mg/天是最有效的劑量。伊拜膦酸鹽治療將骨的周轉減低到絕經前的水平，并且更易耐受。
b.口服用藥的缺點正如上述的證據一樣，雖然伊拜膦酸鹽是治療骨質疏松和佩吉特病的有效的藥物，但是由于其吸收較差和生物利用度較低，因此其用途受到限制。
c.替魯膦酸鹽治療制劑的經陰道投遞本發明提供了適于陰道內使用的伊拜膦酸鹽藥物組合物，該組合物或者直接以陰道栓劑、霜劑、片劑、膏劑、凝膠或微膠囊的形式直接應用，或者通過陰道內裝置間接使用。伊拜膦酸鹽的每日劑量是約0.5mg至約50mg/天，根據需要可以每天、每周、每月或每季度一次、兩次或多次。優選的配方是以持續釋放形式，從組合物中連續和持續的釋放藥物。然而，為了提供每天的藥物供給，該藥物也可以配制成迅速投遞和經陰道吸收。
7.那里膦酸鹽那里膦酸鹽可以經商業購買。
a.那里膦酸鹽的治療作用那里膦酸鹽是第三代氨基雙膦酸鹽，可以有用的治療和預防骨質疏松以及膠原病。
b.口服用藥的缺點雖然那里膦酸鹽是治療骨質疏松和膠原相關性疾病的有效的藥物，但是由于其吸收較差，生物利用度較低，因此，其用途受到限制。
c.那里膦酸鹽治療制劑的經陰道投遞本發明提供了適于陰道內使用的那里膦酸鹽藥物組合物。該組合物或者直接以陰道栓劑、霜劑、片劑、膏劑、凝膠或微膠囊的形式直接應用，或者經陰道內裝置間接使用。優選的那里膦酸鹽的每日劑量是約0.01至約0.7mg/kg/天，根據需要可以每天、每周、每月或每季度一次、兩次或多次。優選的配方是以持續釋放形式，從組合物中連續和持續的釋放藥物。然而，為了提供每天的藥物供給，該藥物也可以配制成迅速投遞和經陰道吸收。
8.利塞膦酸鹽利塞膦酸鹽可以從procter&gamble作為商品ACTONEL購買。
a.利塞膦酸鹽的治療作用利塞膦酸鹽是第三代雙膦酸鹽，可以有用地用于治療和預防骨質疏松。
b.口服用藥的缺點雖然利塞膦酸鹽是用于治療骨質疏松和相關疾病的有效的藥物，但是由于其迅速吸收導致不可預知的生物利用度，其用途受到限制。
c.利塞膦酸鹽治療制劑的經陰道投遞本發明提供了適于陰道內使用的利塞膦酸鹽藥物組合物。該組合物或者直接以陰道栓劑、霜劑、片劑、膏劑、凝膠或微膠囊的形式直接應用，或者通過陰道內裝置間接使用。利塞膦酸鹽的每日劑量優選是約1至約80mg/天，根據需要可以每天一次、兩次或多次。優選的配方是以持續釋放的形式，從配方中連續和持續的釋放藥物。然而，為了提供每天的藥物供給，該藥物也可以配制成迅速或緩慢釋放進和經陰道吸收。
另外兩種雙膦酸鹽，即唑來膦酸鹽和alpadronate目前正在研發，與上述的其它雙膦酸鹽有相同的治療用途。
C.雙膦酸鹽陰道投遞的藥物動力學應用兔模型研究了阿倫膦酸鹽的經陰道投遞。當經口服應用時，阿倫膦酸鹽，一種有效的抗破骨雙膦酸鹽的全身生物利用度一般低于1％，該研究的目的是測定阿倫膦酸鹽經陰道粘膜投遞是否能夠明顯改善該藥的全身生物利用度。
在給麻醉的雌性白色新西蘭兔經靜脈、陰道和口服應用阿倫膦酸鹽(劑量＝0.14-0.22mg/kg)后，測定血漿阿倫膦酸鹽的藥物動力學。為了分析的目的，每一劑量添加痕量的[14C]阿倫膦酸鹽。24小時后收集阿倫膦酸鹽的血漿濃度，使用WinNonlin形式計算獨立模型的藥物動力學參數。結果見圖1和2和表1。
表1在給新西蘭兔經靜脈、陰道和口服應用阿倫膦酸鹽后的藥物動力學參數
使用WinNonlin模型獨立分析模式從血漿藥物濃度計算藥物動力學參數。
表1列出了在白色新西蘭兔經靜脈、陰道和口服應用阿倫膦酸鹽后在血漿中觀察到的藥物動力學參數，靜脈應用的劑量為0.15mg/kg，陰道應用的劑量為0.14mg/kg，口服應用的劑量為0.22mg/kg。表1進一步顯示了最大血漿濃度(c最大)，單位為ng/hr/ml-1的曲線下面積(AUC)，明顯的半衰期(T1/2/hr)和生物利用度(F)。
如表1所示，在靜脈應用阿倫膦酸鹽生理鹽水溶液后，阿倫膦酸鹽從血管系統中迅速消失，最終的半衰期為13.4小時。這與早期在多種其它種屬觀察到的結果一致，是由于該藥與骨的高親和力所致。
當使用配方為25％(w/w)TRANSCUTOL的栓劑經陰道投遞時，阿倫膦酸鹽的血漿濃度迅速增加，0.5小時左右到達最大值，如圖1所示。從血漿濃度時間曲線下面積(AUC)可以看出，用該服用新方法計算的平均絕對生物利用度是30.1％。經陰道服用后阿倫膦酸鹽的終末半衰期接近20小時。但是在統計學置信區間之內，該值與經靜脈應用后數據計算的相應的終末半衰期數據沒有明顯差異。
在比較中，口服應用后兔的阿倫膦酸鹽的平均絕對生物利用度僅為2％。這與已出版的狗和猴模型中觀察到的數據一致。
從這些結果中可以清楚的看出，阿倫膦酸鹽的經陰道投遞較口服投遞明顯有效。在經陰道應用后，為了獲得與口服用藥后測得的藥物濃度等同的阿倫膦酸鹽的血漿濃度，僅應用約7％的口服劑量對陰道應用來說就足夠了。由于經陰道投遞后吸收到循環系統中的藥物增加了20-30％，陰道內投遞的雙膦酸鹽可以每天一次、兩天一次、每周一次、每月一次或甚至每季度一次，這對病人來說將具有實質性的益處。阿倫膦酸鹽的經陰道投遞可以明顯減少為雙膦酸鹽類藥物特征的嚴重副作用。
圖1顯示在給雌性白色新西蘭兔陰道和口服應用單一劑量的0.14-0.22mg/kg阿倫膦酸鹽后血漿中阿倫膦酸鹽的濃度時間概貌。所有的研究都重復一次，給的值為平均值±標準差(SEM)。
如圖1所示，當給予每公斤體重0.22mg口服應用時，24小時內不引起阿倫膦酸鹽血漿濃度(μg/ml)的升高，或者升高很有限，僅在第一個6小時之內發生，導致阿倫膦酸鹽僅有約2％的生物利用度。陰道應用導致血漿阿倫膦酸鹽濃度的迅速升高，在應用后1小時之內到達峰值，24小時內緩慢下降，到達約30％的生物利用度值。與口服應用阿倫膦酸鹽后觀察的血漿阿倫膦酸鹽相比，陰道投遞后血漿存在和獲得的阿倫膦酸鹽的水平為前者的15倍。
這些結果是意料不到和另人驚訝的，并且肯定經陰道投遞更有效，同時還減少了口服應用時觀察到的副作用，對應用雙膦酸鹽來說，陰道投遞是更好的方法。
圖2是分別經口服、陰道和靜脈應用0.22、0.14和0.15mg/kg的阿倫膦酸鹽劑量后觀察到的阿倫膦酸鹽的生物利用度，口服(2％)、陰道(30％)和靜脈(接近100％)。從上述結果可以看出，陰道投遞明顯優于口服投遞，并且減少了伴隨口服應用的所有副作用。由于其獨特配方是由粘膜粘附劑、滲透增加劑和藥物特異的載體構成，克服了通過胃腸道粘膜的較差的吸收，通過陰道粘膜，治療有效量的雙膦酸鹽直接投遞到血液循環。
根據本發明，與女性的陰道粘膜和上皮接觸的雙膦酸鹽增加了藥物的生物利用度。雙膦酸鹽的陰道內和經陰道投遞方法明顯適用于與年齡相關的骨質疏松、佩吉特病、其它骨和骨骼疾病、由多種癌癥引起的骨折和骨轉移。
II用于陰道投遞的組合物、配方和裝置本發明的主要目的是增加生物利用度較差、胃腸道毒性較高的一系列雙膦酸鹽的全身投遞，用以治療和預防骨質疏松和骨和骨骼的相關疾病。藥物投遞系統的實施例是含有雙膦酸鹽的組合物單獨使用或摻入一種裝置使用，所述的含雙膦酸鹽的組合物包括生物粘附性微粒、霜劑、洗劑、泡沫、膏劑、溶液和凝膠，所述的裝置包括陰道環、陰道托、片劑、陰道栓劑、陰道海綿、生物粘附性片劑。
A.雙膦酸鹽的陰道內和經陰道投遞的組合物用于陰道內和經陰道應用和投遞的組合物一般包括大約0.001至大約2000mg的雙膦酸鹽藥物，其劑量依賴于特定的雙膦酸鹽，約40～95％、優選60～85％(w/w)的親脂或親水載體，優選親脂載體，約5～25％、優選約3～10％、最優選5～10％(w/w)的粘膜粘附劑，約5～25％、優選約3～15％的增溶劑，5～25％，優選5～20％、最優選約10～約20％濃度(w/w)的滲透增加劑或吸收促進劑。
其它賦形劑，如添加劑、填料、著色劑或其它藥學可以接受和/或治療有效量的化合物也可以加入到本發明的組合物中。
1.藥物制劑適于陰道內投遞的藥物制劑是任何已知或以后發現的能與本發明藥物投遞系統配方的雙膦酸鹽。
本發明中使用的藥物制劑可以通過陰道粘膜吸收進循環系統。該藥物制劑優選自以下雙膦酸鹽阿倫膦酸鹽、利塞膦酸鹽、氯屈膦酸鹽、帕米膦酸鹽、依替膦酸鹽、替魯膦酸鹽、neridronate和伊拜膦酸鹽。
2.賦形劑和載體用于陰道內應用的組合物一般包括用于配方雙膦酸鹽的合適的生物相容性賦形劑，該賦形劑包括親脂載體、親水載體粘膜粘附劑和滲透增加劑。
為了獲得期望的藥物釋放，將活性成分即雙膦酸鹽加入到賦形劑中(即工具或載體)，藥物與載體具有低親和力。因此，親水藥物摻入親脂載體中，親脂藥物摻入到親水載體中。
與親水性藥物一起使用的優選的親脂性載體包括不飽和脂肪酸的半合成甘油酯，特別是8～18個碳的脂肪酸，如SUPPOCIREAS2(Gattefosse，Westwood，NJ)和其它合適的硬脂和載體。
促進協同性藥物投遞的優選的親水載體包括聚乙烯甘油或其混合物，如PEG6000/PEG1500，或PEG6000/PEG1500/PEG400，或PEG6000/PEG400(Sigma/Aldrich，St.Louis，MO)。
本發明的系統優選還包括粘膜粘附劑，以將溶液中待釋放的藥物與粘膜表面延長并密切地接觸。粘膜粘附劑優選是一種聚合物，如藻酸鹽、果膠或纖維素衍生物。羥丙基甲基纖維素特別優選用于本發明。
本發明系統還另外包括滲透增加劑或吸收促進劑以增加藥物經子宮粘膜屏障的穿透性。優選的吸收促進劑包括非離子表面活性劑、膽鹽、有機溶劑、酯交換石油，特別是可以作為TRANSCUTOL從Gettefosse購買的乙氧基二甘油，和作為LABRAFILM1944CS從Gettefosse購買的酯交換石油。
另外，組合物還可以包含增溶劑，如吐溫、聚氧乙烯海貍香油衍生物、環糊精(cyclodextrine)、聚氧乙烯烷基酯、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、poloxamer、聚羥亞烴硬脂酸聚氧乙酯和山梨醇酯。
B.藥物投遞系統本發明的藥物投遞系統提供了經陰道上皮持續和控制投遞的藥物。
3.投遞系統的類型投遞系統可以是固體目的投遞系統如棉塞、類棉塞裝置、陰道環、杯、托、片劑或栓劑。可選擇地，它可以是糊狀、霜狀、膏狀或凝膠狀形式的組合物，并具有足夠的厚度以便與陰道上皮保持延長時間的接觸。可選擇地，它可以是栓劑壁的涂層或浸有例如含有溶液、洗液或生物粘附微粒懸浮液的液體藥物的海綿或其他吸收材料。將治療制劑有效投遞至陰道上皮的任何形式的藥物投遞系統都被包括在本發明的范圍之內。
為了簡化本發明說明的目的，而不是限制本發明，以下將描述棉塞和栓劑藥物投遞系統，應該理解所有有效的藥物投遞系統都包括在本發明的范圍之內。
2.藥物投遞的控制投遞控制投遞的藥物投遞系統必須能在幾小時或更長的時間內控制藥物投遞進入陰道。例如，在月經周期期間，陰道的pH有變化，設計投遞系統時必須考慮這一事實。用緩沖液增加藥物吸收的藥物投遞系統也包括在本發明的范圍之內。該投遞系統必須能在存在月經血的情況下發揮作用。另外，該系統(例如棉塞)能被容易的去除，例如連接到線或條上。
對于控制投遞系統來說，優選固相藥物載體，因為能溶解或可以被稀釋的載體可以被月經血沖掉。固相載體的優點包括1)放置整潔；2)在月經血存在的情況下載體不會促進細菌過度生長；3)載體可以被清洗或再利用(如陰道環)。
3.生物粘附系統生物粘附微粒構成了另外一種適于本發明應用的陰道內藥物投遞系統。
生物粘附系統使用羥丙基纖維素和聚丙酸。一旦它們被放置進合適的配方，它們可以投遞多至5天時間。該系統代表多相液體或半固體制劑，它們不會象多數目前的栓劑配方那樣從陰道滲出。該微粒粘附到陰道壁上，在超過幾小時的時間內投遞藥物。這些系統的多數被設計用來鼻部應用，如美國專利4,756,907的描述，在此全部引入作為參考，但可以容易的改造用于陰道。生物粘附系統可以包括填充有雙膦酸鹽的微球體，并且可以含有表面活性劑以增加藥物的攝入。微球體具有10～100μm的直徑，可以根據已有技術從淀粉、明膠、白蛋白、膠原或葡聚糖制備。
C.配方本發明的配方是特別用于本發明的組合物的經陰道投遞。因此，此配方涉及從組合物的陰道內投遞藥物的特定需要，用于將藥物帶至陰道上皮或粘膜附近或與陰道上皮或粘膜接觸，并用于促進滲透吸收，通過陰道粘膜轉移或運輸藥物。
因此，所述的組合物可以與適于選擇的雙膦酸鹽的親脂或親水載體和能增加其與陰道上皮接觸并使藥物或藥物載體復合物與陰道粘膜粘附的粘膜粘附劑配方。另外，由于本發明控制了雙膦酸鹽到循環系統的滲透、吸收、轉移或轉運，所以所述的組合物還可以與滲透增加劑或吸收增加劑配方以使這些滲透、吸收、轉移或轉運能通過粘膜。
3.代表性配方已經制備和測試了以下所列的配方，但僅僅是為了闡明本發明組合物的目的。它們無意以任何方式限制，上述所列的范圍內的配方都在本發明的范圍之內。
在本發明的一個實施方案中，本發明的陰道內配方包括大約0.01-10wt％的雙膦酸鹽和大約90-99wt％的賦形劑，所述的賦形劑包括大約60-90wt％的親脂載體、大約5-25wt％粘膜粘附劑和大約5-25wt％的滲透增加劑。
在本發明的另一個實施方案中，該配方包括大約0.01-10wt％的雙膦酸鹽和大約90-99wt％的賦形劑，所述的賦形劑包括大約60-90wt％的親水載體、大約5-25wt％粘膜粘附劑和大約5-wt％的滲透增加劑。
在本發明的另一個實施方案中，該配方包括以JERGENS為商標的洗液購買的標準無香味洗液與大約0.01-5％的雙膦酸鹽結合。
在另一個實施方案中，該配方包括大約0.01-5wt％的雙膦酸鹽和生物相溶性賦形劑，如甘油、礦物油、聚卡波菲、卡波姆934P、氫化棕櫚油、甘油酯、氫氧化鈉、山梨酸和純凈水。
在本發明的另一個實施方案中，該配方包括大約0.01-5wt％的配方進陰道栓劑的雙膦酸鹽，其中包括75％的親脂載體SUPPOCIREAS2，10％的粘膜粘附羥丙基甲基纖維素和15％的滲透增加劑TRANSCUTOL。
2.其他配方雙膦酸鹽可以摻入霜劑、洗液、泡沫、糊劑、膏劑和凝膠中，然后使用應用器應用到陰道。制備以霜劑、洗液、泡沫、糊劑、膏劑和凝膠方式的藥物的方法可以通過文獻發現。合適系統的實例是含有甘油、神經酰胺、礦物油、凡士林、paraben、香料和水的標準無香料洗液制劑，如以商標JERGENS(Andrew Jergens Co.，Cincinnati，OH)出售的產品。該配方見文摘號97,051，北美經期科學(NorthAmerican Menopause Society，Boston，MA，9月(1997)用于雌二醇和黃體酮的經皮投遞。
其它用于本發明組合物中的合適的無毒藥物可接受系統對本發明技術人員來說是顯而易見的。這包括在Remington’s PharmaceuticalSciences，第19版A.R.Gennaro編輯(1995)，The Theory andPractice of Industrial Pharmacy，Lachman，Lieberman和Kanig和Pharmaceutical Dosage Forms，Liberman和Lachman描述的所有藥學配方和實施例。
合適載體的選擇依賴于需要的特定陰道劑量形式的準確屬性，如活性成分是否配方進霜劑、洗液、泡沫、膏劑、糊劑和凝膠中，以及活性成分的鑒定。
3.制備雙膦酸鹽配方的方法在一般制備包括親水性藥物的配方中，親脂性載體在45-50℃的加熱的試管中熔化。邊攪拌邊將粘膜粘附劑加入到載體中。優選的親水性藥物溶解在吸收促進劑中，將藥物/吸收促進劑溶液加入到載體/粘膜粘附劑溶液中。將最終的試劑倒入具有期望大小和形狀的模具中，然后放入4-6℃的冰箱中。
優選的親脂藥物配方包括約50-90％之間的親水性載體、約5-25％之間的粘膜粘附劑和約5-25％的吸收促進劑。
在一種制備包括親脂性藥物的配方的一般性方法中，親水性載體在使用的特定的PEG合適的溫度在加熱的試管中熔化。邊攪拌邊將粘膜粘附劑加入到載體中。優選的親脂性藥物溶解在吸收促進劑中，將藥物/吸收促進劑溶液加入到載體/粘膜粘附劑溶液中。將最終的試劑倒入具有期望大小和形狀的模具中，然后放入4-6℃的冰箱中。
D.經陰道投遞藥物的裝置本發明的裝置例如可以以棉塞類裝置、陰道環、托、片劑、糊劑、栓劑、陰道海綿、生物粘附性片劑、生物粘附性微粒的形式摻入含有雙膦酸鹽的組合物中。以下將討論這些系統。
1.棉塞或類棉塞裝置在一個實施方案中，本發明提供了一種用于將藥物制劑投遞到子宮的棉塞裝置，包括具有近端和遠端的吸收性陰道棉塞。在遠端的多孔杯形泡沫部分與宮頸相配，并含有投遞到宮頸的藥物制劑。該裝置還包括具有遠端開口的不吸收中軸管，通過多孔泡沫杯延伸到棉塞中，以便將血流至吸附材料中。還包括可以回退的連接到棉塞裝置上的線或膠條。吸附陰道棉塞可以包含上述的任何藥物，并可以用作醫用棉塞以單獨用藥或結合投遞用藥。
在棉塞裝置的另一個實施方案中，遠端多孔泡沫杯有一個環繞宮頸的邊緣。邊緣具有高濃度的藥物，離月經期間從宮頸直接流出的血流較遠。
在棉塞裝置的另一個實施方案中，遠端多孔泡沫杯有一個環繞宮頸的邊緣。所述的邊緣有伸展到宮頸周圍穹隆部位的指狀物，指端具有高濃度的藥物，離月經直接血流較遠。
在棉塞裝置的另一個實施方案中，遠端多孔泡沫部分是匙形，它僅僅部分環繞宮頸。多孔泡沫匙有一個尖頭樣形狀，該形狀被設計用來將其自身楔入后穹隆中。多孔泡沫匙被設計以將藥物沿著多孔泡沫匙的全長投遞到陰道壁上。
在另一個實施方案中，棉塞裝置被插入一個薄的、柔軟的無孔材料中，如塑料膜或有涂層的紗布中，它以裙狀環繞吸附棉塞材料，當它與陰道環境接觸時象一個傘一樣張開。一圈理想地懸浮在體溫下融化的臘樣載體中的藥物環繞著插入的棉塞。與陰道分泌液或月經血接觸會引起棉塞膨脹，壓迫裙形象傘樣張開，并將其緊緊地壓迫到陰道壁上，在有效抑制藥物被吸收到棉塞的同時使藥物與陰道粘膜接觸。
在棉塞裝置的另一個實施方案中，與宮頸接觸的棉塞的遠端纖維具有較高的藥劑濃度，以將制劑投遞到宮頸組織。
在棉塞裝置的另一個實施方案中，棉塞裝置有一個有孔的外管，外管與中軸管同心。該裝置有一個遠端多孔泡沫部分，在無水狀態時它緊緊地環繞在外管周圍。一個球囊位于多孔泡沫的近端，里面裝滿了液態藥物制劑。球囊與外管接觸。外鞘覆蓋了棉塞。該鞘在球囊的遠端有一個環狀構件，使得棉塞通過鞘的遠端展開會引起球囊中的液體通過有孔外管在遠端被擠出，進入多孔泡沫。
在棉塞裝置的另一個實施方案中，棉塞裝置的環狀投遞組合物環繞著遠端。該組合物與陰道上皮接觸以投遞制劑。不吸收的中軸管在遠端開口，并延伸進入棉塞，以使血流進入多孔泡沫近端的吸附材料。環狀組合物可以是栓劑、泡沫、糊劑或凝膠。
本發明的實施方案可以包括標準長度的棉塞裝置，或者可以比標準棉塞長，以利于棉塞裝置與宮頸更近，或與宮頸接觸。
本發明的裝置在圖3-21中得到闡明。
圖3是女性生殖器官的剖面圖，包括直立方向的子宮和陰道，圖4是其側面的剖面圖。子宮2是包繞宮腔4的肌肉組織，通過宮頸管或宮頸口6開口在宮頸5。陰道8是由從小陰唇12和大陰唇14至宮頸5的肌肉管10限定的。與陰道8壁相關的局部血管系統與子宮肌肉血管和淋巴系統相連(沒有說明)。
圖5是圖3的剖面圖，顯示藥物投遞系統16放置在在陰道8a位置，通過陰道血管和淋巴系統將藥物經陰道內引導至子宮2。該概念在生理上已有記載，并經這里報告的動物實驗證實。
現在看圖6-14。已經描述了多種棉塞類裝置的實施方案，可以用于投遞藥物以治療根據本發明的痛經。如果使用棉塞類裝置，有多種可以將藥物引入裝置的方法。例如，可以將藥物引入裝置尖端上的類凝膠生物粘附庫中，或以條狀形式連接到棉塞上。可選擇地，藥物可以以粉末材料的形式位于棉塞的尖端。藥物也可以被吸收進棉塞尖端的纖維中，例如，通過在藥學可接受載體上溶解和吸收藥物溶液到棉塞纖維上。藥物也可以溶解在應用到棉塞尖端的涂層材料中。可選擇地，藥物可以引入可插入的栓劑中，放置在棉塞的尖端。
可以構建棉塞類裝置以改善藥物投遞。例如，可以控制棉塞的形狀以適應陰道后穹隆和恥骨聯合位置，可以構建棉塞以使其開口有最大接觸表面積，以利于藥物投遞。如果裝置是以裝置表面庫的形式，裝置的形狀應該能夠使得庫的形狀朝向保持在朝向陰道粘膜形狀，以便有最好的可以預測的藥物投遞特性。
也可以構建棉塞裝置，以便具有可變的吸收概貌。例如，棉塞裝置頂端的藥物面積可以與更近端的藥物面積不同，以迫使藥物彌散到組織中，以與棉塞的吸附部分相反。可選擇地，在宮頸周圍1厘米左右可以有一個不吸收通道，以便于月經血流沖走的藥物組合物減少到最低化。
可以控制藥物從棉塞裝置中的投遞時間，以便在使用棉塞裝置的通常長的時間內提供合適的子宮藥物濃度。通常是1-8小時內。
圖6顯示本發明棉塞藥物投遞系統的第一個實施方案中的緊鄰宮頸5的陰道區域的剖面圖。棉塞裝置22包括一種包括纖維材料如棉的吸附圓柱棉塞24，在其遠端26環繞著環狀投遞組合物28。棉塞裝置22將負載在棉塞裝置22的遠端26周圍的環狀投遞組合物28放置在陰道8和后穹隆20的上皮18上，以通過環狀組合物28接觸的陰道表面投遞。環狀組合物28可以是由合適的投遞成分構成的環狀栓劑、泡沫、糊劑或凝膠。在月經期間，子宮的排出物被棉塞24吸收，以防止帶走治療組合物。
圖7顯示本發明棉塞藥物投遞系統的第二個實施方案中的緊鄰宮頸5的陰道區域的剖面圖。在該實施方案中，棉塞裝置32包括與宮頸口6相連的無孔管34，用于從宮頸口排出月經排出物至吸附圓柱棉塞36中，吸附圓柱36棉塞包括纖維如棉以吸附排出物。管34抑制了排出物與環狀藥物投遞組合物38的接觸。
圖8顯示本發明棉塞藥物投遞系統的第三個實施方案中的緊鄰宮頸5的陰道區域的剖面圖。在圖8中，棉塞裝置42包括在伸展狀態是杯狀形的遠端有孔泡沫部分43。在有孔泡沫部分43的中心是無孔管44，它將血流導至有孔泡沫部分43近端的吸附棉塞45中。有孔泡沫優選是柔軟的、重量較輕的生理上無活性聚胺酯、聚酯、聚醚泡沫材料(如美國專利號4,309,997描述的那些)或其他材料如膠原(如在美國專利號5,201,326描述的那些)。中軸管優選是不吸附的生理無活性材料，如橡膠或塑料，并且可以在其內表面用抗凝劑涂層。管44的遠端46有一個塑料環47，線48可以與環47相連用于去除棉塞裝置42。杯形有孔泡沫部分43放置在子宮2的宮頸5周圍，并且含有可以投遞至宮頸組織的藥物。
圖9A顯示本發明棉塞藥物投遞系統的第四個實施方案中的緊鄰宮頸5的陰道區域的剖面圖。在圖9A中，棉塞裝置52包括遠端多孔泡沫杯54和近端吸附棉塞56。多孔泡沫杯54有一個環繞宮頸5的邊緣58，并且含有高濃度的藥物。多孔泡沫杯54的邊緣58區域遠離直接的血流。棉塞裝置52包括線59以去除棉塞裝置52。圖9B是圖9A顯示的實施方案的剖面圖，表示的方向為圖9A中標記9B箭頭的方向。如圖9B所示，邊緣58區域形成含有高濃度藥物的環。可選擇地，如圖10所示，整個多孔泡沫杯55可以含有藥物，并不僅僅在靠近宮頸5的環狀尖端區域59。
圖11A顯示本發明棉塞藥物投遞系統的第五個實施方案中的緊鄰宮頸5的陰道區域的剖面圖。在圖10A中，棉塞裝置62包括近端吸附裝置64和包括裝有液體藥物的可溶解的栓劑或凝膠膠囊67的遠端部分66。在去溶液或釋放溶液之前的藥物是油餅形狀，使血液通過棉塞64的中心。棉塞裝置62包括連接到棉塞64的線68以去除棉塞裝置62。圖11B是圖11A顯示的實施方案的剖面圖，表示的方向為圖11A中標記11B箭頭的方向，闡明了裝有栓劑或凝膠膠囊67的藥物的油餅形狀。
圖12顯示本發明棉塞藥物投遞系統的第六個實施方案中的緊鄰宮頸5的陰道區域的剖面圖。在圖12A中，棉塞裝置72包括多孔泡沫遠端部分74，其是具有“手指”76形狀的杯形，沿著宮頸5延伸至穹隆區域20。手指76的末端含有高濃度的藥物，當血流移動進杯形多孔泡沫遠端部分74近端的吸附棉塞78時，藥物可以投遞至遠離直接血流的區域。棉塞裝置72包括線79以去除棉塞裝置72。圖12B是多孔泡沫杯74的側視圖，顯示了延伸至環繞宮頸5(圖12A)的穹隆區域20的手指76。
對本領域普通技術人員來說顯而易見的是有一個環狀的藥物投遞裝置的特征僅僅是由圍繞圓柱體定位、并與相鄰的陰道壁上皮接觸的液體或半固體藥物投遞裝置形成的形狀的近似描述，適合陰道上皮和宮頸外表面的所有形狀都包括在術語“環狀”所指的范圍之內。而且，術語“環狀”的使用并不將本發明限于使用這類環繞整個宮頸(即360度)的裝置。旋轉角度低于360度，但與陰道上皮充分接觸以投遞足夠數量的藥物的裝置都在本發明的范圍之內。
環狀藥物投遞系統組合物(圖6或7)可以是吸附材料，該吸附材料在存在液體或在體溫下膨脹，以完全填充棉塞22、32和陰道上皮18之間的空間。
圖13顯示不完全環繞整個宮頸的具有環狀的藥物投遞裝置。圖13是圖4的示意圖，顯示棉塞裝置80的第七個實施方案引入環狀多孔泡沫部分85的放置。圖14是棉塞裝置80的側視圖，圖15是棉塞裝置80的前視圖。環狀多孔泡沫部分85是環狀的，但不完全環繞宮頸5。相反地，環狀多孔泡沫部分有一個尖形端81，該尖形端被設計用來將其本身楔入后穹隆20。環狀多孔泡沫部分85被設計用來沿著環狀多孔泡沫部分85的全長向陰道壁投遞藥物。
圖16顯示本發明棉塞藥物投遞系統的第八個實施方案中的緊鄰宮頸5的陰道區域的剖面圖。在圖15中，棉塞裝置82含有吸附棉塞84。棉塞84的部分86靠在宮頸5上，并含有高濃度的藥物，作為纖維吸收液體，棉塞84沿著宮頸5周圍膨脹，并將藥物投遞到組織中。血液被吸至棉塞84的近端部分，因為纖維在該區域更具吸附性。棉塞裝置82包括線88用以去除棉塞裝置82。
輔助本發明棉塞系統的插入和儲存的合適的圓柱狀藥筒或插入管對棉塞構建領域的技術人員來說是顯而易見的。實施例的描述見美國專利號4,3178,447；3,884,233和3,902,493。
在一般的實施中，此處描述的藥物投遞棉塞裝置放入陰道，去除插入管。棉塞裝置與陰道內壁接觸，滲透增加劑和粘膜粘附劑的作用是促進藥物吸收到局部血管系統。這導致高濃度的藥物被投遞進循環系統。
圖17顯示本發明棉塞藥物投遞系統的第九個實施方案中的緊鄰宮頸5的陰道區域的剖面圖。在圖17中，棉塞裝置92包括遠端多孔泡沫部分93，其在無水的有鞘狀態時(圖18)是緊緊地圍繞在有孔外管94周圍。有孔外管94與球囊96相連，球囊近端裝滿了液態藥物制劑(沒有說明)。有孔外管94之內是同心內管95，內管提供了一種通路使血液流進多孔泡沫部分93近端的吸附棉塞97中。在插入前，棉塞裝置92是包裹在鞘98內，其在多孔泡沫部分93和球囊96 50之間有一狹窄的頸部99，當棉塞裝置92張開時，鞘98移動覆蓋球囊96，藥物通過有孔外管94被壓迫出101進入多孔泡沫部分93中(圖19)。棉塞裝置92包括線102以去除棉塞裝置92。
本發明另一個合適的控制藥物投遞系統投遞的實施例是陰道環。陰道環通常由涂有另一層含有被投遞藥物的彈性體的惰性彈性體環組成。該環可以容易地被插入，在放置部位放置期望長的時間(如長至7天)，然后由使用者去除。該環可以選擇性地包括第三不含藥物的外層速率控制彈性體層。可選擇地，第三個環可以含有第二種藥物，用以投遞兩種藥物環。該藥還可以通過整個聚硅酮摻入聚乙二醇中，作為投遞藥物的庫。
子宮托、片劑和栓劑是本發明中可以使用的其他藥物投遞系統的實施例。這些系統已經被用于投遞陰道藥物和類固醇，并在文獻中有廣泛的描述。
投遞系統的另一個實施例是陰道海綿。期望的藥物制劑可以被引入涂到圓柱形無藥的聚胺酯陰道海綿中的聚硅酮基質，如在文獻中描述的那樣。
生物粘附片劑是另一種藥物投遞系統。這些生物粘附系統使用羥丙基纖維素和聚丙烯酸。一旦它們放入合適的配方中，它們可以投遞藥物多至5天。
III.治療骨質疏松佩吉特病和相關骨骼疾病治療骨質疏松、佩吉特病、骨和骨骼疾病的方法是基于以下概念上陰道有連接至總循環的充足的血供，通過經陰道投遞允許雙膦酸鹽較好的投遞至循環中。這使得與通過口服用藥相比有更高濃度的雙膦酸鹽被投遞進循環和骨中。
另外，治療如下所述的骨質疏松或其他疾病可以進一步包括使用除了雙膦酸鹽還包括雌激素的組合物，或可選擇地雌激素可以與陰道雙膦酸鹽治療結合全身使用。另外可選擇地，該裝置可以含有放熱部分或電刺激裝置，用以從裝置中投遞藥物。
該雙膦酸鹽的直接投遞導致更高的雙膦酸鹽全身生物利用度，而不伴隨不期望的副反應。
經陰道投遞至血的概念已經在兔模型中使用多種藥物得到證實。兔是研究經陰道投遞藥物的經典的模型，可以推斷在人身上一般也是實用的。
本概念的最具體描述已經用藥物阿倫膦酸鹽獲得，如實施例4所述。在實施例4中描述的研究說明與靜脈用藥相比，優選配方藥物結合至陰道用以經陰道投遞。
1.治療骨質疏松目前獲得的用于骨質疏松的抗再吸收治療的主要作用是減慢或停止骨丟失。雖然抗再吸收治療表明骨礦質密度增加，但是該作用通常是暫時的，骨礦質密度的平臺通常在一年后出現。當繼續用阿倫膦酸鹽治療時，在2-3年后出現骨礦質密度的平穩改善11.治療絕經后骨質疏松骨質疏松是骨骼脆性紊亂，特征是骨周轉失衡，使得骨吸收超過骨形成。骨吸收加速是導致絕經后和與年齡相關的骨丟失的主要生理紊亂。而且，骨周轉增加本身是引起骨折的危險因子，不依賴于骨礦質密度。最近用依替膦酸鹽、帕米膦酸鹽和阿倫膦酸鹽的研究表明這些藥物抑制骨周轉以及保持或增加骨質量的的能力。在用依替膦酸鹽治療的高危骨折病人中用阿倫膦酸鹽的大量研究和用氯屈膦酸鹽的長期研究觀察到骨折發生率降低。除了上消化道不耐受氨基雙膦酸鹽以外，這些藥物的耐受性非常好。
雙膦酸鹽是應用前景較好的可替代雌激素治療有降低的骨的質量的病人，特別是那些有嚴重骨質疏松的病人。
C.治療佩吉特病佩吉特病是局限的、單骨性或多骨性疾病，其特征是增加的骨重塑、骨肥大和異常骨結構，導致有癥狀的病人的疼痛和骨變形。并發癥包括骨折、腫瘤變性或關節的骨性關節炎。治療的短期目標是緩解疼痛，長期目標是減少或抑制疾病的發展。
在用雙膦酸鹽成功治療的病人中使用雙膦酸鹽，如阿倫膦酸鹽和帕米膦酸鹽，在治療期間形成的新骨似乎是板層而不是網狀。這種組織學變化伴隨著病人主要臨床、生化和影像征的改善。用新的雙膦酸鹽藥物抑制疾病的活性是可以獲得的。
D.乳腺癌轉移過去的十年中的臨床研究已經證實雙膦酸鹽在治療繼發于乳腺癌和其他惡性腫瘤的骨轉移的病人中的有用作用。該作用也可以擴展應用至骨髓瘤和骨質疏松的治療。腫瘤學目前的臨床研究主要焦點是它們的潛在的預防惡性疾病的骨的并發癥和骨轉移的發展上，而基礎研究人員正開發高效化合物，也許具有高治療效果。
已發現較早期研究的雙膦酸鹽之一依替膦酸鹽可以有效用于治療惡性高鈣血癥，當口服和間斷應用時，其使用能導致骨質疏松的骨丟失減少。
已經表明氯屈膦酸鹽是有效的治療高鈣血癥的藥劑，可以為了這一目的單獨靜脈使用。氯屈膦酸鹽在某些病人可以有效減輕骨疼痛并改善移動度。當口服使用時，象帕米膦酸鹽一樣，它可以減輕乳腺癌的骨骼并發癥如高鈣血癥、骨折和骨疼痛。與口服帕米膦酸鹽相比，服用氯屈膦酸鹽的胃腸道刺激癥副作用較少。出現的證據表明雙膦酸鹽可以延遲或預防骨轉移的臨床征象以及減少其它的骨骼并發癥。
E.經陰道治療的一般方法一般說來，本發明的方法包括陰道內插入一種含有選自阿倫膦酸鹽、利塞膦酸鹽、氯屈膦酸鹽、帕米膦酸鹽、依替膦酸鹽、替魯膦酸鹽、neridronate和伊拜膦酸鹽的雙膦酸鹽的裝置，與藥學可接受的無毒性載體結合，用合適的能允許藥物經陰道投遞通過陰道粘膜至血循環和骨的裝置或系統用以治療骨質疏松。
本發明的系統和方法與口服用藥相比提供了幾個優點。
首先，由于回避了胃腸道投遞，藥物投遞到循環中的濃度增加。如上所述，當與口服或靜脈用藥相比時，經陰道投遞提供了該藥物的更高的血液生物利用度。
第二，通過避開胃腸道系統，降低了在肝臟中的代謝。
第三，本發明提供了持續的藥物儲存，它能在長時間內提供持續、不間斷的藥物投遞。
第四，也是較重要的一點，是減輕了副作用，特別是食管和胃粘膜的刺激和炎癥。例如，經陰道應用時不會出現與口腔服用雙膦酸鹽時觀察到的相同的胃腸道副作用，如此處描述。
本發明的其它特征在以下描述的例舉性實施方案后將會更清楚，以下的實施方案僅僅為了闡明的目的，而無意限制。
實用性目前雙膦酸鹽的口服方法提供了不確切的活性藥物制劑的生物利用度并/或導致不能接受的胃腸道毒副作用。由于食物能抑制其吸收也使得該劑量特別的不方便。
當此處描述的經陰道投遞的方法和組合物應用到陰道上皮時能足以投遞有效劑量的雙膦酸鹽。
實施例1阿倫膦酸鹽陰道栓劑的制備本實施例描述了陰道栓劑的制備方法。
阿倫膦酸鹽(Sigma/Aldrich，St.Louis，MO)的劑量是0.14mg/kg體重。放射活性標記的阿倫膦酸鹽(4-7μCi)3H加入到未標記的化合物中。
在每一實驗前24小時制備和配制陰道栓劑。栓劑的三種基本成分是SUPPOCIREAS2(Gattefosse，Westwood， NJ)(75％wt)；羥丙基甲基纖維素(HPMC)(從陶氏化學公司Midland，購買的METHOCERLK，HPMC K15M，M1(10％wt)，它是一種粘膜粘附劑；和TRANSCUTOL(Gattesosse)(15％wt)一種滲透增加劑。
為了制備8種栓劑，將4.5g的SUPPOCIRE、600mg的HPM、900mg的TRANSCUTOL計算藥物劑量，并稱重其相應的標記物。將SUPPOCIRE融化在懸浮在50℃的一次性100ml聚丙烯燒杯中。攪拌溶液直到完全融化。然后將HPMC和TRANSCUTOL加入并攪拌。最后，將未標記藥物和放射性標記的藥物加入到溫溶液中。將溫混合物迅速倒入購自Fisher Scientific，Pittsburgh，PA的TYGON試管(2cm長)模具中。將試管直立在冰冷的玻璃板上。使用前將栓劑保存在冰箱中。在每一實驗前稱重栓劑以測定并確定準確的實際藥物劑量。
實施例2帕米膦酸鹽陰道栓劑的制備本實施例描述了含有栓劑的帕米膦酸鹽的制備。
14C-帕米膦酸鹽從Amersham Life Science，Arlington Hts.，IL購買。未標記帕米膦酸鹽(Sigma/Aldrich)的劑量是0.2mg/kg體重。
在制備帕米膦酸鹽栓劑中的所有其它步驟與實施例1中相同，其中用帕米膦酸鹽代替阿倫膦酸鹽。
含有其它雙膦酸鹽的栓劑以相同的方式制備，除了其數量有變化以外。
實施例3阿倫膦酸鹽的藥物動力學研究本實施例描述了用于陰道內和經陰道投遞的阿倫膦酸鹽的藥物動力學研究。
3H-阿倫膦酸鹽購自DuPont/NEN，Boston，MA。在靜脈注射之前，未標記的阿倫膦酸鹽(Sigma/Aldrich，St.Louis，MO)(0.15-0.6mg/kg體重，靜脈注射)溶解在0.5ml二甲基亞砜(Syntex，West Des Moines，IA)中。然后在靜脈注射前將標記的阿倫膦酸鹽(4-7μCi)加入到冷化合物中。
重為2.8-3.5kg的雌性白色新西蘭兔從Myrtle Rabbitry(ThompsonStation，TN)獲得。將兔保存在國家健康研究院認可的設施中，在每一實驗前使其適應環境至少48小時。
通過靜脈、口服和經陰道服用模式進行藥物動力學研究。在第一系列的實驗中，利用靜脈服用方法測定實驗化合物的初始半衰期。在第二系列的實驗中，在相同的兔身上比較靜脈和陰道服用方法。
在半衰期實驗中，在18小時過夜的禁食之后，每一兔用氯胺酮(35mg/kg，肌肉注射)、賽拉噙(5mg/kg，肌肉注射)和阿托品(0.5mg，肌肉注射)預先用藥。每一兔進行氣管插管并用異氟烷(1-3％)維持麻醉。在整個實驗中通過脈搏血氧計檢測重要生命指征。用循環的加熱墊經常保持兔的體溫。通過在周圍耳靜脈植入導管徑計為22的TEFLON導管進行靜脈輸入。通過在耳中動脈植入導管徑計為22的TEFLON導管進行動脈輸入。使用加熱燈溫暖耳部以促進周圍血運。
將兔麻醉后，含有標記和未標記藥物的混合物通過耳靜脈在10秒至2分鐘的時間內注入。通過動脈管在注射后0.1、0.25、0.5、0.75、2、4、6、8、10、12和24小時內抽取血樣。將血樣(1ml)置于含有EDTA的聚丙烯試管中。在2000rpm下離心血樣10分鐘，將0.5ml的血漿放入閃爍小瓶中。
可溶性組織增溶劑0.5ml(Packard，Meridian，CT)加入血漿樣品中，將樣品渦旋30秒。加入10ml的Hionic-Fluor閃爍層狀物(Packard)，將樣品渦旋1分鐘，然后將其置于閃爍計數器中。
對于經陰道實驗，配制陰道栓劑并保存在冰上。使用塑料轉移吸頭注射器(Baxter，McGaw Park，IL)和結核菌素注射器作為投放器將栓劑放入兔的陰道，栓劑放入陰道的深度為7-8cm。在使用栓劑0.1、0.25、0.5、0.75、2、4、6、8、14、20和25小時后采取血樣。
使兔復蘇，在陰道用藥前沖洗7天。
如上所述應用阿倫膦酸鹽，也進行口服。如上述表1所示，陰道內和經陰道應用阿倫膦酸鹽的血漿水平是口服應用觀察到水平的15倍，并且持續的時間更長。
實施例4用于陰道內應用的含阿倫膦酸鹽的凝膠的制備本實施例描述了凝膠組合物的制備方法。
將250ml的等滲生理鹽水加熱到80℃，攪拌下加入1.50g的METHOCEL。獲得的混合物在室溫下放置2小時。然后將120mg的阿倫膦酸鹽與10mg的Tween 80一起混合。阿倫膦酸鹽/Tween混合物和能將總容量補足到500ml的等滲生理鹽水加入到凝膠中，充分混合。
將凝膠摻入陰道內棉塞。
實施例5用于陰道內應用的含帕米膦酸鹽的洗液的制備本實施例描述了含帕米膦酸鹽的洗液的制備。
將帕米膦酸鹽(50mg)加入到1ml的JERGENS標準無香料洗液中。攪拌混合物直到帕米膦酸鹽完全均勻分布在洗液中。
實施例6制備含氯曲膦酸鹽的凝膠用于陰道內應用本實施例描述了含氯曲膦酸鹽的組合物的制備。
從Sigma/Aldrich，St.Louis，MO.獲得的氯曲膦酸鹽(200mg)被加進1ml含有下列成分的凝膠中甘油、礦物油、聚卡波非、卡波姆934P、氫化棕櫚油、丙二醇、氫氧化鈉、山梨酸、和純凈水。
通過將該裝置浸入組合物中將獲得的組合物凝膠摻入類棉塞裝置。
實施例7含雙膦酸鹽的陰道栓劑的制備本實施例描述了用于人類病人的含有雙膦酸鹽的陰道栓劑的制備。
以指定的劑量制備用于人類陰道內使用的阿倫膦酸鹽、利塞膦酸鹽、氯屈膦酸鹽、依替膦酸鹽、帕米膦酸鹽、替魯膦酸鹽、和neridronate的每一種藥物。制備藥物栓劑的所有步驟與實施例1中的步驟一致，除了不使用放射標記的化合物且使用治療量的藥物。
為投遞所需劑量而需要的陰道劑型的量當然要依賴于組合物中活性成分的濃度。陰道給予本發明組合物的治療劑量范圍將依患者大小以及疾病的程度而異。
實施例8陰道藥物棉塞的制備本實施例描述了本發明藥物裝置的制備。
陰道醫用棉塞的制備與實施例7基本相同。在棉塞制作前或在預制的棉塞浸入溶液、懸液、乳劑或其它液體制劑時將實施例7中所列的藥物加入到棉塞材料如凝膠、霜劑、膏劑、粉劑、溶液、懸液、乳液或栓劑中。藥物的量使得保證通過陰道棉塞給予的劑量至少與實施例8中指定的劑量一樣高，并以劑量線性方式盡可能多的經陰道投遞。
實施例9
陰道膏劑根據本發明的陰道膏劑包括油相和液相。油相 液相乙酰化羊毛脂 水礦物油70 雙膦酸鹽Amerchol L500 防腐劑Amerchol CAB 粘膜粘附劑微晶臘十六基乙醇Brij52Brij58為了制備膏劑，將選自阿倫膦酸鹽、氯屈膦酸鹽、替魯膦酸鹽、帕米膦酸鹽、依替膦酸鹽、伊拜膦酸鹽、neridronate、利塞膦酸鹽、唑來膦酸鹽或alpadronate化合物的藥物溶解在液相中，加入油相。適當混合兩種相。
實施例10陰道霜劑陰道霜劑包括A相成分和B相成分。A相 B相純凈水 輕礦物油硼砂合成蜂蠟Methylparabe硬脂酸甘油酯，純化的雙膦酸鹽對羥苯甲酸丙酯將羥苯甲酸甲酯、硼砂和雙膦酸鹽溶解在水中，對羥苯甲酸丙酯溶解并混合在B相混合物pf。在迅速攪拌下將B相加入到A相中。
實施例11陰道粉劑通過在加熱的情況下在水中溶解羥丙基纖維素制備陰道粉劑。混合物稍微放涼后加入雙膦酸鹽。將混合物凍干。
實施例12陰道片劑用于陰道遞送的片劑通過濕顆粒或直接壓縮制備。
使用以下成分微晶纖維素無水乳糖Crosscarmellose sodium硬脂酸鎂雙膦酸鹽實施例13陰道膠囊通過將根據實施例12制備的粉劑填充到膠囊中制備陰道膠囊。
雖然已經就各種優選的實施例描述了本發明，但熟練的技術人員會理解，各種修飾、取代、刪節和添加可在不背離其精神的情況下進行。因此，本發明的范圍僅僅由下面權利要求書的范圍限制。
權利要求
1.一種經陰道投遞雙膦酸鹽用于治療和預防人類女性患者骨質疏松、佩吉特病、骨或骨骼疾病，或轉移性腫瘤疾病的方法，包括以下步驟在陰道粘膜或上皮投遞所述的組合物或含有包含雙膦酸鹽的組合物的裝置。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述的組合物進一步包括粘膜粘附制劑、滲透增加劑和無毒性載體。
3.根據權利要求2所述的方法，其中所述的雙膦酸鹽選自阿倫膦酸鹽、氯屈膦酸鹽、依替膦酸鹽、帕米膦酸鹽、替魯膦酸鹽、伊拜膦酸鹽、neridronate、利塞膦酸鹽、唑來膦酸鹽和alpadronate。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述的雙膦酸鹽可以通過經陰道投遞吸收進陰道粘膜，并通過雙膦酸鹽的經陰道投遞通過陰道粘膜進入全身血液循環。
5.根據權利要求4所述的方法，其中所述的組合物是陰道栓劑、陰道霜劑、陰道片劑、陰道泡沫劑型、陰道軟膏劑型、陰道膠囊和陰道微膠囊。
6.根據權利要求5所述的方法，其中所述的組合物是直接經陰道內使用或摻入陰道內裝置中使用。
7.根據權利要求6所述的方法，其中所述的陰道內裝置是一種棉塞、類棉塞裝置、栓劑、膠囊、子宮托、陰道環、陰道杯或海綿。
8.根據權利要求7所述的方法，其中所述的組合物是作為雙膦酸鹽在幾天時間內的持續投遞庫的控制釋放形式。
9.一種給成年女性患者服用的用于雙膦酸鹽陰道內投遞的藥學可接受陰道內組合物，所述的組合物包括有效量的雙膦酸鹽。
10.根據權利要求9所述的組合物，它可以配方成陰道栓劑、片劑、膠囊、生物粘附性微粒、霜劑、洗劑、泡沫劑型、軟膏劑型、糊劑、溶液或凝膠。
11.根據權利要求10所述的組合物，其中所述的雙膦酸鹽選自阿倫膦酸鹽、氯屈膦酸鹽、依替膦酸鹽、帕米膦酸鹽、替魯膦酸鹽、伊拜膦酸鹽、neridronate、利塞膦酸鹽、唑來膦酸鹽和alpadronate。
12.根據權利要求11所述的組合物，它還包括無毒載體粘膜粘附劑、滲透增加劑或吸收增加劑。
13.根據權利要求12所述的組合物，其中所述的載體是親脂載體或親水載體。
14.根據權利要求13所述的組合物，其中所述的粘膜粘附劑選自藻酸鹽、果膠、纖維素和纖維素性衍生物。
15.根據權利要求14所述的組合物，其中所述的粘膜粘附劑是羥丙基甲基纖維素。
16.根據權利要求14所述的組合物，其中所述的滲透增加劑選自膽鹽、有機溶劑、乙氧二甘醇和酯交換石油。
17.根據權利要求16所述的組合物，它進一步包括大約1～10wt％的雙膦酸鹽、大約60～90wt％的親脂性或親水性載體、大約5～25wt％的粘膜粘附劑和大約5～25wt％的滲透增加劑。
18.根據權利要求17所述的組合物，其中所述的載體是甘油、礦物油、聚卡波菲、卡波姆934P、氫化棕櫚油、甘油酯、氫氧化鈉、山梨酸和山梨酸。
19.一種用于將雙膦酸鹽投遞至陰道粘膜或上皮的陰道內裝置，該裝置包括含有包含選自阿倫膦酸鹽、氯屈膦酸鹽、依替膦酸鹽、帕米膦酸鹽、替魯膦酸鹽、伊拜膦酸鹽、neridronate、利塞膦酸鹽、唑來膦酸鹽和alpadronate的雙膦酸鹽的組合物，其中所述的裝置是一種陰道內棉塞、陰道環、條、子宮托、膠囊、片劑、陰道栓、陰道海綿、生物粘附片劑或生物粘附微粒。
20.根據權利要求19所述的裝置，其中所述的組合物的配方為霜劑、洗液、泡沫、軟膏、溶液或凝膠。
全文摘要
本發明涉及用于雙膦酸鹽陰道投遞的裝置、方法和組合物。使用雙膦酸鹽向陰道的靶向區域投遞的陰道內醫療裝置含有為經陰道內投遞配方的雙膦酸鹽組合物。通過經陰道內應用用于陰道的雙膦酸鹽和雙膦酸鹽經陰道投遞至總血循環治療骨質疏松和相關骨骼疾病以及預防骨損壞和骨質量和骨強度丟失的方法。
文檔編號A61F13/20GK1461207SQ01815921
公開日2003年12月10日 申請日期2001年7月12日 優先權日2000年7月27日
發明者D·C·哈里森, J·H·廖 申請人:Umd公司