專利名稱：一種雙膦酸衍生物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及雙膦酸衍生物及其生理可接受的鹽，更具體地說涉及雙膦酸衍生物的合成及用途。
人類即將進入一個前所未有的老齡化社會，而我國到2000年，60歲以上老人將達到11％，作為老年常見病之一的骨質疏松等骨與鈣代謝疾病的增加逐步將成為一個社會問題。這類疾病的顯著特征是骨吸收因病理或生理原因超過骨的形成而造成單位體積內骨量減少，骨強度減弱，血鈣含量升高等病癥。科學家根據雙膦酸類化合物具有獨特的親骨性和良好的螯合作用，故對其合成和藥理進行頗多研究，發現它可成為治療這類疾病的有效藥物。雙膦酸衍生物的制備及應用已有很多文獻報導Nguyen LM，et al.J Med Chem，1987，301426 Griffiths DV，et al J Chem Soc Perkin Trans，1997，12539 JP308290；JP258695；VS4746654 CN10577554A CN1062534A EP893005601-羥基二膦酸一般由相應的羧酸轉化而來，主要通過兩種方法(1)由羧酸和三鹵化膦直接反應得到；(2)將其轉化為酰氯后與亞膦酸烷基酯反應得到相應的二膦酸酯，再水解得到二膦酸。
但上述兩種方法都是在強酸性條件下反應，故對具有酰胺結構的化合物對酸敏感，不適合采用上述方法。
目前雖然已開發了不少用作骨吸收抑制劑的雙膦酸化合物。但以其活性和副作用來看，還存在不少缺點。另外現有藥物對骨的形成并沒有促進作用，只是單方面抑制骨的吸收。因此現有治療骨質疏松藥物還存在一定缺陷。
本發明目的是提供一種新的類型雙膦酸衍生物具有明顯的療效而且副作用小的特點，不但對骨吸收有較好的抑制作用，同時還顯示出對骨形成的促進作用，因此它具有雙重作用的特點。
本發明化合物通式如下 n＝1-10R為有0-3個取代基團的苯環或呋喃等芳香環R1＝鹵素、硝基、氨基、羥基或烷基保護的羥基；烷基或雜原子取代的烷基；硫羥基或烷基保護的硫羥基；烷酰基該類化合物可以通過合成氨基雙膦酸經Schotter-Baumann酰化反應得到目標產物。
本發明通過下列步驟實現 上述反應1-羥基二膦酸一般由相應的羧酸轉化而來，主要有兩種方法1、由羧酸和三鹵化膦直接反應得到2、首先將羧酸轉化成酰氯后與亞膦酸烷基酯反應得到相應的二膦酸酯，再水介得到二膦酸這兩種方法都是在強酸性條件下反應，由于本發明所涉及的分子中存在有對酸敏感的酰胺結構，為此難以采用上述方法獲得，本發明采用酰氯方法合成，酰氯由相應的羧酸與氯化亞砜反應得到。通常本發明所述之氨基雙膦酸，由于形成內鹽難溶于有機溶劑，常規的酰化反應難以進行。
本發明以10％的NaOH溶液為溶劑，室溫下滴加過量酰氯經Schtten-Baumann酰化反應方便地得到目標產物，后處理時通過調節不同的pH值可以得到不同形式的鹽，例如用NaOH調節pH時，當pH＜2時可得單鈉鹽，pH＝3-4時即為雙鈉鹽，堿性條件下則為三鈉鹽，鈉鹽可通過強酸性離子交換樹脂得到游離酸 本發明的一類雙膦酸衍生物的生理可接受的鹽還可為鉀鹽、檸檬酸鹽、鈣鹽。表1實施例化合物結構一覽表化合物編號R1nZCY-1 3-OCH32ZCY-2 3-OCH33ZCY-3 3-OCH35ZCY-4 H 2ZCY-5 H 5ZCY-6 H 3ZCY-7 3-Cl 2ZCY-8 3-Cl 3ZCY-9 3-Cl 5ZCY-104-CH32ZCY-114-CH33ZCY-124-CH35ZCY-132-CH32ZCY-142-CH33ZCY-152-CH35ZCY-162-F 2ZCY-172-F 5ZCY-182-Cl 2ZCY-192-Cl 5ZCY-202-Cl 3ZCY-212-F 3ZCY-222-OCH32ZCY-232-OCH33ZCY-242-OCH35后續
ZCY-254-Cl 2ZCY-264-Cl 3ZCY-274-Cl 5ZCY-282-NO22ZCY-292-NO23ZCY-302-NO25ZCY-313-Br 2ZCY-323-Br 3ZCY-333-Br 5ZCY-342-I 2ZCY-352-I 3ZCY-362-I 5ZCY-374-OCH32ZCY-384-OCH33ZCY-394-OCH35ZCY-403，5-2NO22ZCY-413，5-2NO23ZCY-423，5-2NO25ZCY-433，4-2OCH32ZCY-443，4-2OCH33ZCY-453，4-2OCH35ZCY-464-I 3ZCY-474-I 5ZCY-484-I 2ZCY-492，3-2OCH32ZCY-502，3-2OCH33ZCY-512，3-2OCH35ZCY-523，4-CH2O22ZCY-533，4-CH2O23ZCY-543，4-CH2O25后續
ZCY-552，3-2OCH3，5-NO22ZCY-562，3-2OCH3，5-NO23ZCY-572，3-2OCH3，5-NO25ZCY-584-NO22ZCY-594-NO23ZCY-604-NO25ZCY-613-NO22ZCY-623-NO23ZCY-633-NO25ZCY-643-CH32ZCY-653-CH33ZCY-663-CH35ZCY-674-Br 2ZCY-684-Br 3ZCY-694-Br 5ZCY-704-F 2ZCY-714-F 3ZCY-724-F 5ZCY-733-CF32ZCY-743-CF33ZCY-753-CF35ZCY-762-Cl，4-SCH32ZCY-772-Cl，4-SCH33ZCY-782-Cl，4-SCH35ZCY-792-COCH3，5-Cl 2ZCY-802-COCH3，5-Cl 3ZCY-812-COCH3，5-Cl 5ZCY-82R＝-C4H3O 2ZCY-83R＝-C4H3O 3ZCY-84R＝-C4H3O 5后續
ZCY-854-CH(CH3)22ZCY-864-CH(CH3)23ZCY-874-CH(CH3)25ZCY-884-OC2H52ZCY-894-OC2H53ZCY-904-OC2H55ZCY-914-NH22ZCY-924-OCH33對部分化合物進行藥理試驗證明該類化合物對成骨細胞和破骨細胞均有顯著作用，實驗方法如下1、成骨細胞的獲得和培養24h內新生大鼠，在無菌條件下，取頭蓋骨，去除周圍組織，清洗后剪碎，用胰酶消化30分鐘，離心后吸出上清夜，沉淀細胞用培養液(DMEM)稀釋，制備成細胞懸液接種于培養瓶，移至5％二氧化碳培養箱中，37℃進行培養。24h后，在倒置顯微鏡下可見細胞貼壁生長，呈三角形、紡錘形、多角形等多種形態，以后細胞體積增大，數量增多，融合呈鋪石狀排列。以后每3天換一次培養液，待細胞生長達一定數量后傳代，取繼代成骨細胞，供藥理實驗用。
2、破骨細胞的獲得和培養(1)骨片的制備新鮮滅活成人長骨用鋼鋸或鋸式切片機(LEITZ 1600德國生產)切成60-70μm厚，再用剪刀剪成5×5mm大小，用超聲波清洗后，常規消毒。
(2)破骨細胞的培養24h內新生鼠，在無菌條件下取四肢，分離股骨、肱骨和脛骨，去除骨表面的軟組織和骨髓，在培養液中將骨干縱向剖開，用解剖刀將骨質輕輕刮入培養液內，用吸管反復吹打骨質碎片，使附著于碎骨片上的破骨細胞游離出來，過濾、離心，制成細胞懸液，接種于含骨片的孔板中，5％二氧化碳條件下37℃培養30分鐘，沖洗未貼壁細胞，更換培養液，繼續培養觀察。破骨細胞2h后形態逐漸清晰，呈油煎蛋形、漏斗形或不規則形，細胞內有幾個到十幾個細胞核，胞漿內有時可見大小不等的空泡。酸性磷酸酶(ACP)和抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)染色破骨細胞胞漿內酶活性部位呈紅色，有大小不等的空泡，核呈陰性。
3、化合物對成骨細胞的作用成骨細胞接種于孔板上，每個化合物配成一系列濃度(10-9-10-6mol/L)，連續觀察10天，每兩天檢測一次，以MTT(噻唑蘭)比色試驗，反應細胞增殖情況。
在細胞分別培養至第12天、第18天、第24天，培養液中加入藥物，兩天后收集培養瓶的上清液進行相關檢測。I型膠原的檢測采用雙抗夾心法，以對硝基苯酯二鈉鹽比色法檢測堿性磷酸酶，用血清骨鈣素放免藥盒檢測骨鈣素。
4、化合物對破骨細胞的作用將分離獲得的破骨細胞懸液加入預置骨片的孔板共同培養24h后，在培養液中加藥物干擾，定時收集培養液，測培養液中抗酒石酸酸性磷酸酶活性和鈣濃度。前者采用酸性磷酸酶試劑盒(α-磷酸萘酚法由上海長征康仁醫學科學有限公司提供)測定，后者采用原子吸收法測定。實驗結束時將含細胞骨片用戊二醛固定進行抗酒石酸酸性磷酸酶特異性染色，計陽性細胞數，綜合判斷化合物對破骨細胞抑制作用。
實例化合物ZCY-49，對成骨細胞和破骨細胞的作用ZCY-49在有效濃度范圍內與對照組相比對成骨細胞有增殖作用，并明顯促進骨鈣素的分泌并呈量效關系，對破骨細胞的抑制作用比陽性藥物阿倫膦酸更為顯著，具體結果如下表。
表2 ZCY-49對成骨細胞的作用結果
表3ZCY-49對破骨細胞的作用檢測指標 作用時間 對照 阿倫膦酸 ZCY-49鈣含量(mg/L) 0h 124±3 122±3124±624h122±5 119±7117±1148h120±3 123±4122±572h174±8 184±26 166±23TRACP活性(％) 24h35.7±25.7 17.0±10.418.7±7.748h24.8±9.011.9±10.214.8±8.372h22.8±6.110.4±6.8 15.8±14.1細胞計數 7d 354±169 185±91* 113±64**注*P＜0.05，**P＜0.01實施例例1 2，3-二甲氧基苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸雙鈉鹽(ZCY-49，SF-7)取3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸0.5g(2.1mmol)溶于10％氫氧化鈉溶液5ml中。室溫攪拌下分批加入2，3-二甲氧基苯甲酰氯0.8g(4mmol)，加畢，室溫攪拌4h后反應液用6N鹽酸酸化至pH＝3-4。濾去2，3-二甲氧基苯甲酸(回收)，濾液用食鹽飽和，室溫放置結晶得白色晶體0.54g，產率52.6％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H17O10NP2Na2.4H2O，理論值(％)C27.96，H4.85，N2.72；實測值(％)C27.97，H4.82，N2.81。
1HNMR(D2O)ppm2.35-2.50(m，2H，CH2＜)；3.80-3.89(m，2H，-NHCH2-)；3.91(s，1H，-OCH3)；3.98(s，1H，-OCH3)；7.24-7.36(m，3H，ArH).
13CNMR(D20)ppm35.10(CH2＜)；38.15(-NHCH2-)；58.49(-CH3)；64.22(-OCH3)；75.04(1-C)；118.21-154.59(6C，Ar)；171.21(C＝O).
31PNMR(D20)ppm19.49.
例2 3，4-亞甲基二氧苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸單鈉鹽(ZCY-52)取3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸0.5g(2.1mmol)溶于10％氫氧化鈉溶液5ml中。室溫攪拌下分批加入3，4-亞甲基二氧苯甲酰氯0.8g(4.3mmol)，加畢，室溫攪拌4h后反應液用6N鹽酸酸化至pH＜2。濾去3，4-亞甲基二氧苯甲酸(回收)，濾液滴加丙酮至渾濁，5℃放置結晶得白色晶體0.61g，產率70.0％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H14O10NP2Na.2H2O，理論值(％)C29.94，H4.11，N3.18；實測值(％)C30.04，H4.06，N3.28。
1HNMR(D2O)ppm2.20-2.50(m，2H，CH2＜)；3.63-3.87(m，2H，-NHCH2-)；6.11(s.2H，CH2O2＜)；6.92-7.08(d，1H，ArH)；7.31(s，1H，ArH)；7.37-7.47(d，1H，ArH).
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1646.9，1488.8，1184.1，1033.7，935.4，754.0，534.2。
按照例2方法得到下列化合物(例3-7)例3對甲基苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸單鈉鹽(ZCY-10)產率63.5％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H16O8NP2Na.2H2O，理論值(％)C32.13，H4.90，N3.41；實測值(％)C32.14，H4.73，N3.60。1HNMR(D2O)ppm2.25-2.62(m，2H，CH2＜)；2.47(s，3H，-CH3)3.68-3.92(m，2H，-NHCH2-)；7.32-7.47(d，2H，ArH)；；7.66-7.80(d，2H，ArH).
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1641.2，1538.9，1502.3，1186.0，921.8，835.0，757.9，534.2。
例4對甲氧基苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸單鈉鹽(ZCY-37)產率71.2％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H16O9NP2Na.H2O，理論值(％)C32.28，H4.43，N3.42；實測值(％)C32.59，H4.56，N3.56。1HNMR(D2O)ppm2.25-2.52(m，2H，CH2＜)；3.64-3.87(m，2H，-NHCH2-)；3.95(s.2H，-OCH3)；6.97-7.25(d，2H，ArH)；；7.65-7.90(d，2H，ArH).
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1637.3，1540.9，1261.2，1186.0，1081.9，933.4，846.6，767.5，522.6。
例5對碘苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸單鈉鹽(ZCY-48)產率63.4％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H13O8NP2INa，理論值(％)C24.66，H2.69，N2.88；實測值(％)C24.97，H2.86，N2.64。
1HNMR(D2O)ppm2.23-2.46(m，2H，CH2＜)；3.67-3.83(m，2H，-NHCH2-)；7.16-7.57(d，2H，ArH)；；7.94-8.04(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)3317.0，1645.0，1538.9，1193.7，1153.2，1066.5，933.4，495.6。
例6對硝基苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸單鈉鹽(ZCY-58)產率58.2％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H13O10N2P2Na.3H2O，理論值(％)C26.10，H4.16，N 6.09；實測值(％)C25.85，H4.17，N6.32。
1HNMR(D2O)ppm2.31-2.40(m，2H，CH2＜)；3.70-3.82(m，2H，-NHCH2-)；7.90-8.01(d，2H，ArH)；8.31-8.40(d，2H，ArH).
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，645.0，1600.7，1521.6，1351.9，1226.5，1186.0，1078.0，927.0，869.8，715.5，520.7。
例7 2，3-二甲氧基-5-硝基苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸單鈉鹽(ZCY-55)產率52.5％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H17O12N2P2Na.3H2O，理論值(％)C27.70，H4.46，N5.38；實測值(％)C27.93，H4.35，N5.33。
1HNMR(D2O)ppm2.38-2.45(m，2H，CH2＜)；3.73-3.86(m，2H，-NHCH2-)；3.98(s，3H，-OCH3)；4.02(s，3H，-OCH3)；8.01(s，1H，ArH)；8.13(s，1H，ArH).
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1641.2，1525.4，1342.2，1265.1，1188.0，1083.8，977.7，742.5，524.6。
例8 2-氯-4-硫甲基苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-76)取3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸0.4g(1.7mmol)溶于10％氫氧化鈉溶液5ml中。室溫攪拌下分批加入2-氯-4-硫甲基苯甲酰氯0.88g(4mmol)，加畢，室溫攪拌2h后反應液用乙醚洗至澄清，滴加甲醇至不再有沉淀析出。過濾，甲醇-水重結晶得白色固體0.43g，產率46.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H13O8NP2SClNa3.3H2O，理論值(％)C24.48，H3.55，N2.60；實測值(％)C24.62，H3.76，N2.86.
1HNMR(D2O)ppm2.30-2.46(m，2H，CH2＜)；2.65(s，3H，-SCH3)；3.75-3.92(m，2H，-NHCH2-)；7.43-7.62(m，3H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1641.2，1535.1，1463.7，1309.4，1107.0，958.5，894.8，549.6。
按照例8方法得到下列化合物(例9-29)例9間甲氧基苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-1)產率71.8％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H14O9NP2Na3.3H2O，理論值(％)C27.00，H4.12，N2.86；實測值(％)C26.99，H4.16，N2.76。
1HNMR(D2O)ppm2.12-2.46(m，2H，CH2＜)；3.66-3.81(m，2H，-NHCH2-)；3.91(s，3H，-OCH3)；7.20(s，1H，ArH)；7.29-7.58(m，3H，ArH)’IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1633.4，1583.3，1548.6，1245.8，1120.5，1089.6，894.8，549.6。
例10苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-4)
產率56.2％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H12O8NP2Na3.3H2O，理論值(％)C26.16，H3.95，N3.05；實測值(％)C26.59，H3.84，N3.03。
1HNMR(D2O)ppm2.16-2.48(m，2H，CH2＜)；3.62-3.92(m，2H，-NHCH2-)；7.40-8.06(m，5H，ArH)IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1646.9，1535.1，1486.9，1147.5，1087.7，717.4，609.4.549.6。
例11間氯苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-7)產率46.0％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H11O8NP2ClNa3.5H2O，理論值(％)C22.68，H4.00，N2.64；實測值(％)C22.31，H3.60，N2.49。
1HNMR(D2O)ppm2.125-2.45(m，2H，CH2＜)；3.67-3.87(m，2H，-NHCH2-)；7.45-7.80(m，3H，ArH)；7.85(s，1H，ArH)IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1633.4，1569.8，1324.9，1116.6，1081.9，956.5，748.3，680.8，559.3。
例12鄰甲基苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-13)產率51.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H14O8NP2Na3.4H2O，理論值(％)C26.88，H4.48，N2.85；實測值(％)C26.69，H4.57，N3.17。
1HNMR(D2O)ppm2.25-2.48(m，2H，CH2＜)；2.42(s，3H，-CH3)；3.28-3.43(m，2H，-NHCH2-)；7.25-7.48(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1629.6，1538.9，1319.1，1089.6，956.5，902.5，553.5。
例13鄰氟苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-16)產率43.3％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H11O8NP2FNa3.5H2O，理論值(％)C23.40，H4.12，N2.73；實測值(％)C23.79，H3.99，N2.88。
1HNMR(D2O)ppm2.17-2.48(m，2H，CH2＜)；3.68-3.84(m，2H，-NHCH2-)；7.20-7.78m，4H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1637.3，1544.7，1483.0，1222.7，1108.9，458.5，756.0，563.1。
例14鄰氯苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-18)產率65.6％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H11O8NP2ClNa3.4H2O，理論值(％)C23.48，H3.74，N2.74；實測值(％)C23.60，H3.66，N2.72。
1HNMR(D2O)ppm2.15-2.52(m，2H，CH2＜)；3.70-3.90(m，2H，-NHCH2-)；7.35-7.70(m，4H，ArH).
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1633.4，1542.8，1434.8，1112.7，958.5，750.2，561.2。
例15鄰甲氧基苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-22)產率55.3％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H14O9NP2Na3.2H2O，理論值(％)C28.02，H3.82，N2.97；實測值(％)C27.96，H3.46，N3.26。
1HNMR(D2O)ppm2.15-2.37(m，2H，CH2＜)；3.26-3.36(m，2H，-NHCH2-)；3.97(s，3H，-OCH3)；7.10-7.78(m，4H，ArH)IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1635.4，1540.9，1307.5，1242.0，1139.7，1076.1，968.1，757.9，549.6。
例16對氯苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-25)產率70.5％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H11O8NP2ClNa3.4H2O，理論值(％)C23.48，H3.74，N2.74；實測值(％)C23.44，H3.51，N2.63。
1HNMR(D2O)ppm2.16-2.39(m，2H，CH2＜)；3.66-3.84(m，2H，-NHCH2-)；7.46-7.62(d，2H，ArH)；7.71-7.87(d，2H，ArH).
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1643.1，1529.3，1351.9，1120.5，1083.6，902.5，551.6。
例17鄰硝基苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-1)產率87.1％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H11O10N2P2Na3.2H2O，理論值(％)C24.71，H3.11，N5.76；實測值(％)C24.63，H3.14，N5.63。
1HNMR(D2O)ppm2.16-2.48(m，2H，CH2＜)；3.65-3.93(m，2H，-NHCH2-)；7.58-8.34(m，4H，ArH).
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1631.5，1596.8，1486.9，1120.5，954.6，559.3。
例18間溴苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-31)產率65.4％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H11O8NP2BrNa3.4H2O，理論值(％)C21.60，H3.44，N2.52；實測值(％)C21.82，H3.16，N2.51。
1HNMR(D2O)ppm2.15-2.42(m，2H，CH2＜)；3.50-3.90(m，2H，-NHCH2-)；7.36-8.06(m，4H，ArH).
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1631.5，1562.1，1324.9，1108.9，958.5，559.3例19鄰碘苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-34)產率72.1％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H11O8NP2INa3.4.5H2O，理論值(％)C19.62，H3.29，N2.29；實測值(％)C19.79，H2.95，N2.28。
1HNMR(D2O)ppm2.18-2.43(m，2H，CH2＜)；3.66-3.89(m，2H，-NHCH2-)；7.15-8.07(m，4H，ArH)IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1631.5，1587.2，1537.0，1116.6，956.5，746.3，557.3。
例20 3，5-二硝基苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-40)產率51.1％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H10O12N3P2Na3.NaCl.6H2O，理論值(％)C19.62，H3.29，N2.29；實測值(％)C19.79，H2.95，N2.28。
1HNMR(D2O)ppm2.15-2.52(m，2H，CH2＜)；3.52-3.98(m，2H，-NHCH2-)；9.08(s，1H，ArH)；9.28(s，1H，ArH)IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1652.7，1542.8，1348.6，1112.7，956.5，721.3，559.3。
例21 3，4-二甲氧基苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-43)產率68.4％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H16O10NP2.Na3.NaCl.2H2O，理論值(％)C25.74，H3.57，N2.50；實測值(％)C26.06，H3.90，N2.77。
1HNMR(D2O)ppm2.21-2.38(m，2H，CH2＜)；3.71-3.83(m，2H，-NHCH2-)；3.99(s，3H，-OCH3)；4.00(s，3H，-OCH3)；7.14-7.25(d，1H，ArH)；7.50(s，1H，ArH)，7.53-7.60(d，1H，ArH).
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1627.7，1581.4，1510.0，1272.8，1128.2，958.5，557.3。
例22間硝基苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-61)產率80.0％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H14O8N2P2Na3.3H2O，理論值(％)C23.82，H3.40，N5.56；實測值(％)C23.83，H3.48，N5.50。
1HNMR(D2O)ppm2.25-2.46(m，2H，CH2＜)；3.75-3.90(m，2H，-NHCH2-)；7.73-7.89(m，1H，ArH)；8.21-8.33(d，1H，ArH)，8.45-8.55(d，1H，ArH)；8.73(s，1H，ArH).
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1641.2，1529.3，1353.8，1097.3，958.5，717.4，553.5。
例23間甲基苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-64)產率80.0％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H11O10NP2Na3.3H2O，理論值(％)C23.82，H3.40，N2.96；實測值(％)C28.17，H4.33，N2.98。
1HNMR(D2O)ppm2.28-2.31(m，2H，CH2＜)；2.46(s，3H，-CH3)；3.65-3.85(m，2H，-NHCH2-)；7.38-7.70(m，4H，ArH).
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1633.4，1548.6，1324.9，1116.6，1091.5，958.5，892.9，742.5，551.6。
例24對溴苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-67)產率43.5％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H11O8NPBrNa3.3H2O，理論值(％)C22.32，H3.18，N2.60；實測值(％)C22.32，H3.48，N2.60。
1HNMR(D2O)ppm2.24-2.44(m，2H，CH2＜)；3.70-3.88(m，2H，-NHCH2-)；7.68-7.76(d，2H，ArH)；7.76-7.86(d，2H，ArH)IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1629.6，1592.9，1483.0，1114.7，1074.2，958.5，754.0，561.2。
例25對氟苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-67)產率43.5％，mp＞300℃(分解)。元素分析C10H11O8NP2FNa3.3H2O，理論值(％)C26.16，H3.24，N3.05；實測值(％)C26.26，H3.18，N3.01。
1HNMR(D2O)ppm2.11-2.49(m，2H，CH2＜)；3.56-3.95(m，2H，-NHCH2-)；7.20-7.40(m，2H，ArH)；7.80-8.02(m，2H，ArH)IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1633.4，1604.5，1504.2，1234.2，1108.9，958.5，850.5，559.3。
26間三氟甲基苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-73)產率58.0％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H11O8NP2F3Na3.2.5H2O，理論值(％)C25.50，H3.11，N3.70；實測值(％)C25.34，H2.88，N2.75。
1HNMR(D2O)ppm2.20-2.45(m，2H，CH2＜)；3.70-3.90(m，2H，-NHCH2-)；7.65-8.10(m，4H，ArH)；IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1637.3，1591.0，1552.4，1440.6，1338.4，1124.3，958.5，696.2，559.3。
例27 2-乙酰基-5-氯-苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-79)產率49.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H13O9NP2ClNa3.2.5H2O，理論值(％)C28.10，H3.51，N2.73；實測值(％)C27.88，H3.90，N2.95。
1HNMR(D2O)ppm2.28-3.05(m，2H，CH2＜)；3.46(s，3H，-CH3)；3.75-3.90(m，2H，-NHCH2-)；6.70-6.75(d，1H，ArH)；7.20-7.28(d，1H，ArH)；7.75(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1645.0，1538.9，1321.0，1112.7，958.5，757.9，559.3。
例28對異丙基苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-85)產率67.1％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H18O8NP2Na3.2H2O，理論值(％)C32.30，H4.45，N2.90；實測值(％)C29.89，H4.39，N2.79。
1HNMR(D2O)ppm1.30-1.39(d，6H，-CH3)；2.31-2.48(m，2H，CH2＜)；3.05-3.13(m，1H，CH2＜)；3.78-3.85(m，2H，-NHCH2-)；7.50-7.56(d，2H，ArH)；7.82-7.90(d，2H，ArH).
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，2962.2，1623.8，1550.5，1319.1，1172.5，1074.2，908.3，547.7。
例29對乙氧基苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-88)產率44.4％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H16O9NP2Na3.NaCl.3H2O，理論值(％)C25.65，H3.92，N2.49；實測值(％)C25.89，H4.11，N2.86。
1HNMR(D2O)ppm1.40-1.51(m，3H，-CH3)；2.21-2.35(m，2H，CH2＜)；3.70-3.83(m，2H，-NHCH2-)；4.20-4.28(m，2H，-OCH2-)；7.10-7.15(d，2H，ArH)；7.82-7.90(d，2H，ArH).
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1633.4，1608.4，1554.4，1516.2，1255.5，1116.6，1081.9，956.5，559.3。
例30對氨基苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸(ZCY-91)取對硝基苯甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸鈉鹽0.5g(1.1mmol)溶于10ml 5％氨水中，加入0.05g 5％Pd-C，常溫常壓下通入氫氣，攪拌過夜，過濾，滴入6N鹽酸至不再有沉淀析出，過得0.41g白色固體(含有無機鹽)產率93.4％，mp＝248-250℃。元素分析C10H16O8NP2.0.5NH4Cl.3H2O，理論值(％)C30.06，H5.01，N8.77；實測值(％)C29.56，H5.00，N8.34。
1HNMR(D2O，NaHCO3)ppm2.20-2.39(m，2H，CH2＜)；3.71-3.80(m，2H，-NHCH2-)；6.89-6.95(d，2H，ArH)；7.68-7.75(d，2H，ArH)IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1645.0，1540.9，1504.2，1297.9，1126.2，1070.3，927.6，516.8。
例31對硝基苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸雙鈉鹽(ZCY-59)取4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸0.6g(2.4mmol)溶于10％氫氧化鈉溶液5ml中。室溫攪拌下分批加入對硝基苯甲酰氯1.2g(6.5mmol)，加畢，室溫攪拌至酰氯完全溶解后反應液用6N鹽酸酸化至pH＝7-8。滴入甲醇至不再有沉淀產生，過濾，甲醇-水重結晶得白色晶體0.47g，產率42.3％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H14O10N2P2Na2.H2O，理論值(％)C28.71，H3.50，N6.09；實測值(％)C28.66，H3.33，N5.93。
1HNMR(D2O)ppm1.80-2.20(m，4H，CH2＜)；3.39-3.62(m，2H，-NHCH2-)；7.90-8.10(d，2H，ArH)；8.28-8.41(d，2H，ArH).
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1633.4，1583.3，1486.9，1322.9 1245.8，1120.5，1089.6，894.8，549.6。
例32 3，4-二甲氧基苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-44)取4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸0.5g(2mmol)溶于10％氫氧化鈉溶液5ml中。室溫攪拌下分批加入3，4-二甲氧基苯甲酰氯1.3g(6.5mmol)，加畢，室溫攪拌4h，反應液用乙醚洗至澄清后滴入甲醇至不再有沉淀產生，過濾，甲醇-水重結晶得白色晶體0.65g，產率60.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O10NP2Na3.3H2O，理論值(％)C29.28，H4.54，N2.63；實測值(％)C29.03，H4.37，N2.68。1HNMR(D2O)ppm1.90-2.17(m，4H，CH2＜)；3.44-3.56(m，2H，-NHCH2-)；3.99(s，3H，-OCH3)；4.00(s，3H，-OCH3)；7.10-7.23(d，1H，ArH)；7.46(s，1H，ArH)；7.50-7.60(d，1H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)1631.5，1581.4，1510.0，1274.7，1232.3，1130.1，1022.1，958.5，557.3。
按照例32方法制得下列化合物(例33-60)例33間甲氧基苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-2)產率40.6％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H16O9NP2Na3.3H2O，理論值(％)C28.64，H4.40，N2.78；實測值(％)C28.95，H4.45，N2.80。
1HNMR(D2O)ppm1.79-2.20(m，4H，CH2＜)；3.29-3.59(m，2H，-NHCH2-)；3.90(s，3H，-OCH3)；7.09-7.60(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1633.4，1581.4，1544.7，1242.0，1120.5，1093.5，896.8，754.0，551.6。
例34苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-6)產率77.6％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H14O8NP2Na3.4H2O，理論值(％)C26.90，H4.51，N2.85；實測值(％)C26.87，H4.46，N2.74。
1HNMR(D2O)ppm1.76-2.26(m，4H，CH2＜)；3.21-3.67(m，2H，-NHCH2-)；7.18-8.15(m，5H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1629.6，1548.6，1315.2，1093.5，958.5，709.7，555.4。
例35間氯苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-8)產率70.6％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H13O8NP2ClNa3.5H2O，理論值(％)C24.30，H4.26，N2.58；實測值(％)C24.44，H4.18，N2.52.
1HNMR(D2O)ppm1.88-2.16(m，4H，CH2＜)；3.39-3.58(m，2H，-NHCH2-)；7.46-7.77(m，3H，ArH)；7.80(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1629.6，1569.8，1321.0，1097.3，958.5，892.9，746.3，549.6。
例36對甲基苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-11)產率43.6％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H16O8NP2Na3.3H2O，理論值(％)C29.58，H4.55，N2.88；實測值(％)C29.46，H4.32，N2.87。
1HNMR(D2O)ppm1.87-2.12(m，4H，CH2＜)；2.44(s，3H，-CH3)；3.42-3.55(m，2H，-NHCH2-)；7.31-7.45(d，2H，ArH)；7.66-7.77(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1625.7，1552.4，1324.9，1108.9，960.4，752.1，563.1。
例37鄰甲基苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-14)產率41.9％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H16O8NP2Na3.5.25H2O，理論值(％)C27.31，H5.06，N2.65；實測值(％)C27.02，H4.56，N2.83。
1HNMR(D2O)ppm1.91-2.15(m，4H，CH2＜)；2.42(s，3H，-CH3)；3.28-3.43(m，2H，-NHCH2-)；7.25-7.48(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1631.5，1542.8，1110.8，958.5，555.4。
例38鄰氯苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-20)產率42.4％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H13O8NP2ClNa3.4H2O，理論值(％)C25.13，H4.03，N2.66；實測值(％)C25.33，H4.03，N2.69。
1HNMR(D2O)ppm1.85-2.26(m，4H，CH2＜)；3.37-3.63(m，2H，-NHCH2-)；7.32-7.75(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1631.4，1544.7，1108.9，960.4，557.3。
例39鄰氟苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-21)產率70.6％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H13O8NP2FNa3.2NaCl.2H2O，理論值(％)C23.28，H3.00，N2.47；實測值(％)C23.03，H3.14，N2.57。
1HNMR(D2O)ppm1.86-2.09(m，4H，CH2＜)；3.41-3.50(m，2H，-NHCH2-)；7.21-7.76(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1645.0，1542.8，1483.0，1317.2，1112.7，962.3，756.0，555.4。
例40鄰甲氧基苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-23)產率45.6％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H16O9NP2Na3.0.5NaCl.4H2O，理論值(％)C26.17，H4.36，N2.54；實測值(％)C25.99，H4.35，N2.98。
1HNMR(D2O)ppm1.83-2.25(m，4H，CH2＜)；3.38-3.60(m，2H，-NHCH2-)；4.03(s，3H，-OCH3)；7.08-7.81(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1637.3，1546.7，1484.9，1243.9，1107.0，956.5，754.0，553.5。
例41對氯苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-26)產率50.0％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H13O8NP2ClNa3.4H2O，理論值(％)C25.13，H4.03，N2.66；實測值(％)C25.43，H3.85，N2.55。
1HNMR(D2O)ppm1.83-2.10(m，4H，CH2＜)；3.31-3.47(m，2H，-NHCH2-)；7.45-7.58(d，2H，ArH)；7.68-7.80(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1627.7，1550.5，1486.9，1095.4 960.4，563.1。
例42鄰硝基苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-29)產率71.2％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H13O10N2P2Na3.3H2O，理論值(％)C25.50，H3.70，N5.40；實測值(％)C25.58，H3.68，N5.34。
1HNMR(D2O)ppm1.80-2.35(m，4H，CH2＜)；3.30-3.68(m，2H，-NHCH2-)；7.58-8.33(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1641.2，1529.3，1351.9，1105.O，958.5，553.5。
例43間溴苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-32)產率50.8％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H13O8NP2BFNa3.2.5H2O，理論值(％)C24.33，H3.34，N2.58；實測值(％)C24.35，H3.37，N2.62。
1HNMR(D2O)ppm1.80-2.28(m，4H，CH2＜)；3.27-3.66(m，2H，-NHCH2-)；7.36-7.88(m，3H，ArH)；8.01(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1629.6，1564.0，1321.0，1108.9，958.5，559.3。
例44鄰碘苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-35)產率50.4％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H13O8NP2INa3.3H2O，理論值(％)C22.05，H3.20，N2.34；實測值(％)C22.41，H3.11，N2.36。
1HNMR(D2O)ppm1.90-2.25(m，4H，CH2＜)；3.38-3.58(m，2H，-NHCH2-)；7.20-8.08(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1635.4，1587.2，1461.8，1313.3，1097.3，958.5，887.1，745.3，669.2，551.6 。
例45對甲氧基苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-38)產率55.4％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H16O9NP2Na3.4H2O，理論值(％)C27.65，H4.64，N2.69；實測值(％)C27.88，H4.49，N2.96。
1HNMR(D2O)ppm1.83-2.22(m，4H，CH2＜)；3.39-3.53(m，2H，-NHCH2-)；3.91(s，3H，-OCH3)；7.01-7.13(d，2H，ArH)；7.70-7.90(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1608.4，1552.4，1506.2，1257.4，1180.2，1110.8，958.5，846.6，557.3。
例46 3，5-二硝基苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-41)產率56.4％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H12O12N3P2Na3.4H2O，理論值(％)C22.73，H3.47，N7.23；實測值(％)C23.02，H3.28，N6.85。
1HNMR(D2O)ppm 1.88-2.12(m，4H，CH2＜)；3.45-3.55(m，2H，-NHCH2-)；9.08(s.1H，ArH)；9.28(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，3099.1，1652.7，1540.9，1348.0，1081.9，960.4，721.3，555.4。
例47對碘苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-46)產率63.2％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H13O8NP2INa3.4H2O，理論值(％)C21.39，H3.40，N2.27；實測值(％)C20.97，H3.54，N2.99。
1HNMR(D2O)ppm1.90-2.25(m，4H，CH2＜)；3.10-3.58(m，2H，-NHCH2-)；7.48-7.68(d，2H，ArH)；7.88-8.08(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1635.4，1589.1，1481.1，1216.9，1097.3，956.5，567.0。
例48 2，3-二甲氧基苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-50)產率44.8％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H18O10NP2Na3.3H2O，理論值(％)C29.28，H4.54，N2.63；實測值(％)C28.87，H4.58，N2.49。
1HNMR(D2O)ppm1.91-2.01(m，4H，CH2＜)；3.36-3.47(m，2H，-NHCH2-)；3.84(s，3H，-OCH3)3.91(s，3H，-OCH3)；7.11-7.25(m，3H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1639.2，1577.5，1542.8，1473.4，1265.1，1085.7，960.4，561.2。
例49 3，4-亞甲基二氧苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-53)產率41.2％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H14O10NP2Na3.2H2O，理論值(％)C28.87，H3.63，N2.81；實測值(％)C28.72，H3.68，N2.67。
1HNMR(D2O)ppm1.90-2.11(m，4H，CH2＜)；3.33-3.48(m，2H，-NHCH2-)；6.09(s，2H，CH202＜)；6.90-7.05(d 1H，ArH)；7.30(s，1H，ArH)；7.35-7.45(d，1H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1641.2，1602.6，1550.5，1486.9，1440.6，1263.2，1095.4，960.4.561.2。
例50 2，3-二甲氧基-5-硝基-苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-56)產率75.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O12N2P2Na3.2H2O，理論值(％)C27.87，H3.78，N5.00；實測值(％)C27.75，H3.51，N4.83。
1HNMR(D2O)ppm1.90-2.20(m，4H，CH2＜)；3.35-3.58(m，2H，-NHCH2-)；4.00(s，3H，-OCH3)；4.05(s，3H，OCH3)；8.03(s，1H，ArH)；8.10(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1648.9，1581.4，1527.4，1346.1，1269.0，1097.3，962.3，561.2。
例51間硝基苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-62)產率57.9％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H13O10N2P2Na3.3H2O，理論值(％)C25.50，H3.70，N5.40；實測值(％)C25.41，H3.84，N5.27。
1HNMR(D2O)ppm1.95-2.30(m，4H，CH2＜)；3.58-3.62(m，2H，-NHCH2-)；7.80-8.63(m，3H，ArH)；8.75(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1643.1，1529.3，1353.8，1105.0，960.4，717.4，555.4。
例52間甲基苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-65)產率51.2％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H16O8NP2Na3.2.5H2O，理論值(％)C30.14，H4.43，N2.93；實測值(％)C30.12，H4.43，N3.05。
1HNMR(D2O)ppm1.88-2.38(m，4H，CH2＜)；2.43(s，3H，-CH3)；3.33-3.62(m，2H，-NHCH2-)；7.23-7.78(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1633.4，1544.7，1583.3，1319.1，1095.4，958.5，896.8，744.4，553.5。
例53對溴苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，-二膦酸三鈉鹽(ZCY-68)產率52.1％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H13O8NP2BrNa3.5H2O，理論值(％)C22.45，H3.91，N2.38；實測值(％)C21.46，H3.51，N2.64。
1HNMR(D2O)ppm1.84-2.40(m，4H，CH2＜)；3.60-3.80(m，2H，-NHCH2-)；7.58-7.80(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1629.6，1592.9，1558.2，1483.0，1220.7，1108.9，958.5，565.0。
例54對氟苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-71)產率49.3％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H13O8NP2FNa3.H2O，理論值(％)C29.03，H3.32，N3.08；實測值(％)C28.74，H3.62，N3.02。
1HNMR(D2O)ppm2.00-2.50(m，4H，CH2＜)；3.47-3.63(m，2H，-NHCH2-)；7.30-7.45(m，2H，ArH)；1.90-8.02(m，2H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1631.5，1604.5，1552.4，1504.2，1324.9，1232.3，1161.0，1099.2，958.5，852.4，765.6，557.3。
例55間三氟甲基苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-74)產率40.9％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H13O8NP2F3Na3.3H2O，理論值(％)C26.63，H3.54，N2.59；實測值(％)C26.73，H3.42，N2.66。
1HNMR(D2O)ppm1.95-2.40(m，4H，CH2＜)；3.45-3.63(m，2H，-NHCH2-)；7.70-8.22(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1637.3，1591.0，1552.4，1438.7，1338.4，1282.5，1124.3，1074.2，958.5，696.2，563.1。
例56 2-氯-4-硫甲基苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-77)產率44.9％，mp＞300℃(分解)。元素分析C12H15O8NP2SClNa3.3H2O，理論值(％)C26.03，H3.82，N2.53；實測值(％)C25.77，H3.92，N3.04。
1HNMR(D2O)ppm1.85-2.42(m，4H，CH2＜)；2.58(s，3H，-SCH3)3.37-3.62(m，2H，-NHCH2-)；7.27-7.57(m，3H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1639.2，1540.9，1463.7，1311.4，1105.0，956.5，551.6。
例57 2-乙酰基-5-氯苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-80)產率51.1％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H15O9NP2ClNa3.5H2O，理論值(％)C26.64，H4.27，N2.39；實測值(％)C26.57，H4.30，N3.01。
1HNMR(D2O)ppm1.90-2.15(m，4H，CH2＜)；3.45(s，3H，-CH3)；3.62-3.70(m，2H，-NHCH2-)；6.68-6.72(d，1H，ArH)；7.20-7.61(d，1H，ArH)；7.75(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1639.2，1596.8，1540.9，1477.2，1319.1，1189.9，1110.8，958.5，759.8，561.2。
例58對異丙基苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-86)產率51.3％，mp＞300℃(分解)。元素分析C14H20O8NP2ClNa3.3H2O，理論值(％)C32.62，H5.05，N2.42；實測值(％)C32.35，H5.04，N2.42。
1HNMR(D2O)ppm1.29-1.35(d，6H，-CH3)；2.01-2.31(m，4H，CH2＜)；3.05-3.15(m，1H，-CH＜)；3.30-3.52(m，2H，-NHCH2-)；7.29-7.35(d，2H，ArH)；7.60-7.61(d，2H，ArH)。IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1637.3，1548.6，1504.2，1209.2，1078.0，912.2，551.6。
例59對乙氧基苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-89)產率57.9％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H18O9NP2Na3.3H2O，理論值(％)C30.19，H4.68，N2.71；實測值(％)C29.96，H4.25，N2.96。
1HNMR(D2O)ppm1.40-1.52(m，3H，-CH3)；2.10-2.30(m，4H，CH2＜)；3.20-3.47(m，2H，-NHCH2-)；4.18-4.30(m，2H，-OCH2-)；7.00-7.15(d，2H，ArH)；7.78-7.90(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1608.4，1550.5，1506.2，1307.5，1255.5，1112.7，958.5，563.1。
例60對甲氧基苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸(ZCY-92)將對甲氧基苯甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-37)0.5g(1.2mmol)溶于少量水，通過強酸性離子交換樹脂，用水洗脫，收集pH＝2-5的洗脫液，濃縮蒸干得白色粉末O.32g，產率66.7％，mp231-233。元素分析C12H19O9NP2.H2O，理論值(％)C35.91，H5.24，N3.49；實測值(％)C35.79，H5.16，N3.26。
例61對硝基苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸雙鈉鹽(ZCY-60)將6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸0.7g(2.5mmol)溶于10％的氫氧化鈉溶液5ml中，室溫攪拌下分批加入對硝基苯甲酰氯1.20g(6.5mmol)。室溫攪拌6h，濾去少許不溶物，滴入甲醇至不再有沉淀析出，過濾，甲醇-水重結晶得白色固體0.65g，產率53.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H18O10N2P2Na2.0.5H2O，理論值(％)C32.58，H4.00，N5.84；實測值(％)C32.37，H4.14，N5.36。1HNMR(D2O)ppm1.35-1.60(m，2H，CH2＜)；1.60-1.90(m，4H，CH2＜)；1.90-2.05(m，2H，CH2＜)；3.25-3.70(m，2H，-NHCH2-)；7.80-8.05(d，2H，ArH)；8.22-8.48(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，2939.0，1648.9，1600.7，1525.4，1349.9，1108.9，956.5，869.8，719.3，551.6例62苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸雙鈉鹽(ZCY-5)
按照例61方法制得。產率55.8％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H19O8NP2Na2.H2O，理論值(％)C35.23，H4.78，N3.16；實測值(％)C35.61，H4.68，N2.90。
1HNMR(D2O)ppm1.39-1.53(m，2H，CH2＜)；1.53-1.90(m，4H，CH2＜)；1.90-2.10(m，2H，CH2＜)；3.23-3.54(m，2H，-NHCH2-)；7.28-7.90(m，5H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，2933.2，1639.2，1542.8，1490.7，1309.4，1174.5，1062.6，921.8，711.6，545.8。
例63對碘苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-47)取6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸0.5g(1.8mmol)溶于10％的氫氧化鈉溶液5ml中，室溫攪拌下分批加入對碘苯甲酰氯0.79g(2.9mmol)。室溫攪拌6h，有少許粘稠物析出，加熱溶解后滴入甲醇至不再有沉淀析出，過濾，甲醇-水重結晶得白色固體0.5g，產率46.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O8NP2INa3.H2O，理論值(％)C26.41，H3.24，N2.37；實測值(％)C26.63，H3.49，N2.14。
1HNMR(D2O)ppm1.33-1.50(m，2H，CH2＜)；1.50-1.83(m，4H，CH2＜)；1.83-2.05(m，2H，CH2＜)；3.47-3.55(m，2H，-NHCH2-)；7.35-7.68(d，2H，ArH)；7.72-8.06(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1637.3，1600.7，1587.2，1544.7，1479.2，1108.9，1006.7，954.6，561.2。
按照例63的方法制得下列化合物(例64-89)例64間甲氧基苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-3)產率54.1％，mp＞300C(分解)。元素分析C14H20O9NP2Na3.2.5H2O，理論值(％)C32.20，H4.82，N2.68；實測值(％)C32.22，H4.45，N2.80。
1HNMR(D2O)ppm1.30-1.55(m，2H，CH2＜)；1.55-1.90(m，4H，CH2＜)；1.90-2.10(m，2H，CH2＜)；3.30-3.60(m，2H，-NHCH2-)；3.90(s，3H，-OCH3)；6.92-7.60(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，2941.0，1637.3，1583.3，1544.7，1486.9，1311.4，1240.0，1114.7，956.5，894.8，754.0，549.6。
例65間氯苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-9)產率46.1％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O8NP2ClNa3.3H2O，理論值(％)C29.15，H4.33，N2.62；實測值(％)C29.02，H4.36，N2.39。
1HNMR(D2O)ppm1.35-1.57(m，2H，CH2＜)；1.57-1.90(m，4H，CH2＜)；1.90-2.05(m，2H，CH2＜)；3.40-3.55(m，2H，-NHCH2-)；7.47-7.72(m，3H，ArH)；7.78(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，2945.4，1639.2，1569.8，1548.6，1471.4，1317.2，1218.8，1105.0，956.5，563.1。
例66對甲基苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-12)產率47.8％，mp＞300℃(分解)。元素分析C14H20O8NP2ClNa3.3H2O，理論值(％)C32.63，H5.08，N2.71；實測值(％)C32.58，H4.93，N2.70。
1HNMR(D2O)ppm1.35-1.55(m，2H，CH2＜)；1.55-1.85(m，4H，CH2＜)；1.85-2.06(m，2H，CH2＜)；2.44(s，3H，-CH3)；3.36-3.50(m，2H，-NHCH2-)；7.34-7.44(d，2H，ArH)；7.63-7.75(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1635.0，1550.5，1506.2，1108.9，954.6，563.1。
例67鄰甲基苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-15)產率40.9％，mp＞300℃(分解)。元素分析C14H20O8NP2Na3.4.5H2O，理論值(％)C31.01，H5.39，N2.58；實測值(％)C30.97，H5.04，N2.69。
1HNMR(D2O)ppm1.45-1.60(m，2H，CH2＜)；1.60-1.85(m，4H，CH2＜)；1.85-2.05(m，2H，CH2＜)；2.40(s，3H.-CH3)；3.35-3.57(m，2H，-NHCH2-)；7.26-7.53(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，2933.2，1637.3，1540.9，1110.8，954.6，559.3。
例68鄰氟苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-17)產率43.0％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O8NP2FNa3.4.75H2O，理論值(％)C28.35，H4.85，N2.54；實測值(％)C27.92，H4.24，N2.60。
1HNMR(D2O)ppm1.36-1.52(m，2H，CH2＜)；1.56-1.68(m，4H，CH2＜)；1.85-2.05(m，2H，CH2＜)；3.38-3.52(m，2H，-NHCH2-)；7.20-7.70(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1645.0，1540.9，1483.0，1220.7，1101.2，956.5，757.9，561.2。
例69鄰氯苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-19)產率46.9％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O8NP2ClNa3.4H2O，理論值(％)C28.20，H4.55，N2.53；實測值(％)C28.53，H4.56，N2.58。
1HNMR(D2O)ppm1.40-1.55(m，2H，CH2＜)；1.55-1.85(m，4H，CH2＜)；1.85-2.05(m，2H，CH2＜)；3.34-3.51(m，2H，-NHCH2-)；7.30-7.62(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，2939.0，1641.2，1596.8，1542.8，1435.9，1108.9，956.5，561.2。
例70鄰甲氧基苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-24)產率62.5％，mp＞300℃(分解)。元素分析C14H20O9NP2Na3.2H2O，理論值(％)C32.76，H4.71，N2.73；實測值(％)C32.57，H4.70，N2.95。
1HNMR(D2O)ppm1.33-1.48(m，2H，CH2＜)；1.55-1.85(m，4H，CH2＜)；1.86-2.05(m，2H，CH2＜)；3.36-3.47(m，2H，-NHCH2-)；3.93(s，3H，-CH3)；7.06-7.70(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，2942.9，1645.0，1600.7，1544.7，1484.9，1301.7，1240.0，1107.0，900.6，757.9，549.6。
例71對氯苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-27)產率41.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O8NP2ClNa3.4H2O，理論值(％)C28.20，H4.55，N2.53；實測值(％)C28.58，H4.23，N2.39。
1HNMR(D2O)ppm1.35-1.45(m，2H，CH2＜)；1.54-1.76(m，4H，CH2＜)；1.82-2.01(m2H，CH2＜)；3.38-3.48(m，2H，-NHCH2-)；7.48-7.58(d，2H，ArH)；7.66-7.78(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1625.5，1596.5，1548.6，1486.9，1317.2，1093.5，954.6，946.6，669.2，563.1。
例72鄰硝基苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-30)產率44.3％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O10N2P2Na3.2.5H2O，理論值(％)C29.06，H4.13，N5.21；實測值(％)C29.07，H4.23，N5.02。
1HNMR(D2O)ppm1.46-1.59(m，2H，CH2＜)；1.59-1.90(m，4H，CH2＜)；1.90-2.08(m，2HCH2＜)；3.32-3.67(m，2H，-NHCH2-)；7.52-8.33(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1645.0，1529.3，1349.9，1112.7，956.5，553.4。
例73間溴苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-33)產率52.5％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O8NP2BrNa3.2H2O，理論值(％)C27.78，H3.77，N2.49；實測值(％)C27.82，H3.92，N2.57。
1HNMR(D2O)ppm1.34-1.56(m，2H，CH2＜)；1.56-1.89(m，4H，CH2＜)；1.88-2.10(m，2H，CH2＜)；3.23-3.67(m，2H，-NHCH2-)；7.40-8.03(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，2935.2，1641.2，1564.0，1469.5，1313.3，1166.7，1089.6，898.7，551.6。
例74鄰碘苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-36)產率61.2％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O8NP2INa3.2.5H2O，理論值(％)C25.26，H3.59，N2.27；實測值(％)C25.17，H3.71，N2.28。
1HNMR(D2O)ppm 1.43-1.62(m，2H，CH2＜)；1.62-1.92(m，4H，CH2＜)；1.92-2.12(m，2H，CH2＜)；3.35-3.58(m，2H，-NHCH2-)；7.20-8.08(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，2945.4，1641.2，1585.2，1537.0，1461.8，1309.4，1114.7，896.8，549.6。
例75對甲氧基苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-39)產率66.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C14H20O9NP2Na3.3H2O，理論值(％)C31.65，H4.93，N2.64；實測值(％)C31.65，H4.56，N2.73。
1HNMR(D2O)ppm1.42-1.62(m，2H，CH2＜)；1.66-1.89(m，4H，CH2＜)；1.95-2.16(m，2H，CH2＜)；3.48-3.59(m，2H，-NHCH2-)；4.02(s，3H，-OCH3)；7.13-7.24(d，2H，ArH)；7.81-7.93(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，2937.1，1633.4，1608.4，1550.5，1506.2，1257.4，1108.9，956.5，846.6，555.4。
例76 3，5-二硝基苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-42)產率59.8％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H16O12N3P2Na3.3H2O，理論值(％)C26.41，H3.75，N7.11；實測值(％)C26.78，H3.89，N6.61。
1HNMR(D2O)ppm1.33-1.50(m，2H，CH2＜)；1.50-1.85(m，4H，CH2＜)；1.85-2.10(m，2H，CH2＜)；3.30-3.68(m，2H，-NHCH2-)；8.90(s，1H，ArH)；9.01(s，1H，ArH)；9.28(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，3099.1，1650.8，1542.8，1348.0，1110.8，956.5，730.9，559.3。
例77 3，4二甲氧基苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-45)產率58.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C15H22O10NP2Na3.NaCl.3H2O，理論值(％)C29.05，H4.52N2.26；實測值(％)C28.84，H4.17，N2.21。
1HNMR(D2O)ppm1.35-1.54(m，2H，CH2＜)；1.55-1.85(m，4H，CH2＜)；1.85-2.08(m，2H，CH2＜)；3.23-3.52(m，2H，-NHCH2-)；3.91(s，3H，-OCH3)；4.01(s，3H，-OCH3)；7.05-7.50(m，3H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1633.4，1583.3，1463.7，1270.9，1128.2，956.5，563.1。
例78 2，3二甲氧基苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-51)產率48.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C15H22O10NP2Na3.0.5H2O，理論值(％)C34.90，H4.49N2.71；實測值(％)C34.92，H4.69，N2.68。
1HNMR(D2O)ppm1.35-1.48(m，2H，CH2＜)；1.56-1.76(m，4H，CH2＜)；1.84-2.00(m，2H，CH2＜)；3.35-3.50(m，2H，-NHCH2-)；3.85(s，3H，-OCH3)；3.90(s，3H，-OCH3)；7.05-7.27(m，3H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1648.9，1577.5，1540.9，1473.4，1265.1，1087.7，535.5。
例79 3，4亞甲基二氧苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-54)產率46.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C14H18O10NP2Na3.H2O，理論值(％)C33.02，H3.96N2.75；實測值(％)C32.96，H4.12，N2.63。
1HNMR(D2O)ppm1.30-1.48(m，2H，CH2＜)；1.53-1.76(m，4H，CH2＜)；1.83-2.03(m，2H，CH2＜)；3.33-3.48(m，2H，-NHCH2-)；6.05(s，2H，CH202＜)；6.87-7.38(m，3H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，2935.2 1643.1，1604.5，1486.9，1307.5，956.5，759.8，561.2。
例80 2，3二甲氧基-5-硝基苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-57)產率77.4％，mp＞300℃(分解)。元素分析C15H21O12N2P2Na3.2H2O，理論值(％)C30.62，H4.28N4.76；實測值(％)C30.81，H4.41，N4.58。
1HNMR(D2O)ppm1.40-1.60(m，2H，CH2＜)；1.60-1.85(m，4H，CH2＜)；1.85-2.07(m，2H，CH2＜)；3.40-3.58(m，2H，-NHCH2-)；3.97(s，3H，-OCH3)；4.04(s，3H，-OCH3)；8.03(s，1H，ArH)；8.08(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，3103.0，1654.7，1581.4，1527.4，1346.1，1269.0，1095.4，956.5，561.2。
例81間硝基苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-63)產率56.6％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O10N2P2Na3.3H2O，理論值(％)C28.58，H4.24，N5.13；實測值(％)C28.86，H4.49，N5.27。
1HNMR(D2O)ppm1.32-1.58(m，2H，CH2＜)；1.58-1.85(m，4H，CH2＜)；1.85-2.10(m，2H，CH2＜)；3.45-3.74(m，2H，-NHCH2-)；7.60-8.56(m，3H，ArH)；8.64(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，2939.0，1646.9，1529.3，1353.8，1108.9，956.5，719.3，561.2。
例82間甲基苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-66)產率56.6％，mp＞300℃(分解)。元素分析C14H20O8NP2Na3.2H2O，理論值(％)C33.82，H4.86，N2.82；實測值(％)C34.08.07，H4.79，N2.82。
1HNMR(D2O)ppm1.34-1.53(m，2H，CH2＜)；1.58-1.90(m，4H，CH2＜)；1.90-2.07(m，2H，CH2＜)；2.43(s，3H，-CH3)3.38-3.54(m，2H，-NHCH2-)；7.32-7.70(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，2935.2 1637.3，1583.3，1544.7，1309.4，1093.5，892.9，744.4，551.6。
例83對溴苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-69)產率59.6％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O8NP2BrNa3.2.5H2O，理論值(％)C27.34，H3.88，N2.45；實測值(％)C27.37，H4.10，N2.44。
1HNMR(D2O)ppm1.30-1.50(m，2H，CH2＜)；1.55-1.78(m，4H，CH2＜)；1.83-2.03(m，2H，CH2＜)；3.36-3.48(m，2H，-NHCH2-)；7.48-7.71(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1641.2，1591.0，1548.6，1483.0，1317.2，1108.9，1010.5，954.6，563.1。
例84對氟苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-72)產率51.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C13H17O8NP2FNa3.H2O，理論值(％)C32.31，H3.96，N2.90；實測值(％)C32.36，H4.14，N2.86。
1HNMR(D2O)ppm1.35-1.53(m，2H，CH2＜)；1.57-1.77(m，4H，CH2＜)；1.86-2.07(m，2H，CH2＜)；3.35-3.50(m，2H，-NHCH2-)；7.20-7.35(m，2H，ArH)；7.76-7.88(m，2H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，2939.0，1641.2，1552.4，1504.2，1097.3，850.5，765.6，553.5。
例85間三氟甲基苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-75)產率45.8％，mp＞300℃(分解)。元素分析C14H17O8NP2F3Na3.H2O，理論值(％)C31.53，H3.59，N2.63；實測值(％)C31.13，H3.93，N2.70。
1HNMR(D2O)ppm1.40-1.60(m，2H，CH2＜)；1.60-1.90(m，4H，CH2＜)；1.90-2.08(m，2H，CH2＜)；3.30-3.60(m，2H，-NHCH2-)；7.55-8.20(m，4H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1645.0，1550.5，1438.7，1336.4，1126.2，956.5，698.1，555.4。
例86 2-氯-4-硫甲基苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-78)產率46.1％，mp＞300℃(分解)。元素分析C14H19O8NP2SClNa3.2H2O，理論值(％)C29.83，H4.11，N2.48；實測值(％)C30.18，H4.25，N2.56。
1HNMR(D2O)ppm1.45-1.67(m，2H，CH2＜)；1.67-2.00(m，4H，CH2＜)；2.00-2.16(m，2H，CH2＜)；2.63(s，3H，-SCH3)3.40-3.63(m，2H，-NHCH2-)；7.32-7.63(m，3H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，2927.5，1645.0，1538.9，1463.7，1307.5，1105.0，956.5，813.8，553.5。
例87 2-乙酰基-5-氯苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-81)
產率48.8％，mp＞300℃(分解)。元素分析C15H19O9NP2ClNa3.H2O，理論值(％)C33.24，H3.88，N2.59；實測值(％)C33.57，H3.45，N2.28。
1HNMR(D2O)ppm1.38-1.56(m，2H，CH2＜)；1.63-1.83(m，4H，CH2＜)；1.90-2.08(m，2H，CH2＜)；3.43-3.52(m，2H，-NHCH2-)；3.48(s，3H，-CH3)6.70(d，1H，ArH)；7.21(d，1H，ArH)；7.78(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1643.1，1596.8，1537.0，1315.2，1108.7，956.5，761.8，669.2，563.1。
例88對異丙基苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-87)產率78.9％，mp＞300℃(分解)。元素分析C16H24O8NP2Na3.2H2O，理論值(％)C36.58，H5.37，N2.67；實測值(％)C36.54，H5.59，N2.87。
1HNMR(D2O)ppm1.24-1.47(d，6H，-CH3)；1.47-1.65(m，2H，CH2＜)；1.65-1.97(m，4H，CH2＜)；1.97-2.16(m，2H，CH2＜)；3.05-3.18(m，1H，-CH＜)；3.45-3.58(m，2H，-NHCH2-)；7.47-7.62(m，2H，ArH)；7.77-7.92(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1639.2，1546.7，15042，1313.3，1097.3，898.7，669.2，549.6，455.1。
例89對乙氧基苯甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二膦酸三鈉鹽(ZCY-90)產率49.4％，mp＞300℃(分解)。元素分析C15H22O9NP2Na3.2H2O，理論值(％)C34.17，H4.97，N2.66；實測值(％)C33.93，H4.87，N2.69。
1HNMR(D2O)ppm1.40-1.51(m，3H，-CH2)；1.40-1.51(m，2H，CH2＜)；1.58-2.78(m，4H，CH2＜)；1.82-2.25(m，2H，CH2＜)；3.39-3.50(m，2H，-NHCH2-)；4.21-4.29(m，2H，-OCH2-)7.10-7.12(d，2H，ArH)；7.75-7.86(d，2H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1635.4，1608.4，1506.2，1253.5，1180.2，1114.7，956.5，557.3。
例90呋喃甲酰-3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二瞵酸三鈉鹽(ZCY-82)取0.5g(2.1mmol)3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二瞵酸溶于5ml10％NaOH，冰浴冷卻下慢慢滴加呋喃甲酰氯0.68g(0.52mmol)，冰浴冷卻下又攪拌1h，滴加甲醇至不再有沉淀析出，過濾，甲醇-水重結晶得白色固體0.71g。產率80.7％，mp＞300℃(分解)。元素分析C8H10O9NP2Na3.H2O，理論值(％)C23.26，H2.93，N3.39；實測值(％)C23.57，H3.25，N2.93。
1HNMR(D2O)ppm2.20-2.37(m，2H，CH2＜)；3.72-3.85(m，2H，-NHCH2-)；6.67-6.80(d，1H，ArH)；7.16-7.30(d，1H，ArH)，7.77(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1633.4，1548.6，1483.0，1274.7，1124.3，958.5，810.0，671.1，563.1。
按照例90方法制各下列化合物(例91-92)例91呋喃甲酰-4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二瞵酸三鈉鹽(ZCY-83)產率50.8％，mp＞300℃(分解)。元素分析C9H12O9NP2Na3.2CH3OH，理論值(％)C27.92，H4.26，N2.96；實測值(％)C27.52，H4.35，N2.67。
1HNMR(D2O)ppm1.90-2.20(m，4H，CH2＜)；3.42-3.51(m，2H，-NHCH2-)；3.98(s，6H.-OCH3)；7.15-7.25(d，1H，ArH)；7.53-7.60(d，1H，ArH)，7.75(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(甲醇)，1635.4，1544.7，1483.0，1274.7，1108.9，958.5，810.0，563.1。
例92呋喃甲酰-6-氨基-1-羥基己叉-1，1-二瞵酸三鈉鹽(ZCY-84)產率60.0％，mp＞300℃(分解)。元素分析C11H16O9NP2Na3.2H2O，理論值(％)C27.92，H4.26，N2.96；實測值(％)C28.24，H4.78，N2.48。
1HNMR(D2O)ppm1.32-1.55(m，2H，CH2＜)；1.55-1.85(m，4H，CH2＜)；1.85-2.08(m，2H，CH2＜)；3.30-3.52(m，2H，-NHCH2-)；7.15-7.21(d，1H，ArH)；7.48-7.55(d，1H，ArH)，7.65(s，1H，ArH)。
IR(cm-1)3200-3500(結晶水)，1645.0，1544.7，1483.0，1272.8，1122.4，1081.9，954.6，810.0，565.0。
權利要求
1.一類雙膦酸衍生物結構如下 及生理可接受的鹽其中 n＝1-10。
2.根據權利要求1所述一類雙膦酸衍生物，其特征在于，當 時n為1-10R有0-3個取代基團的苯環或呋喃等芳香環。
3.根據權利要求1或2所述一類雙膦酸衍生物，其特征在于，R1為鹵素、硝基、氨基、羥基或烷基保護的羥基；烷基或雜原子取代的烷基；硫羥基或烷基保護的硫羥基；烷酰基。
4.根據權利要求1所述一類雙膦酸衍生物，其特征在于，當R為 時n為1-10。
5.根據權利要求1所述的一類雙膦酸衍生物制備方法，其特征在于通過以下步驟制備
6.根據權利要求5所述一類雙膦酸衍生物制備方法，其特征在于它的鹽可調節pH獲得。
7.根據權利要求6所述一類雙膦酸衍生物制備方法，其特征在于，當pH小于2時為單鹽，當pH等于3-4時為雙鹽，堿性條件下制得三鹽。
8.根據權利要求1所述一類雙膦酸衍生物，其特征在于該類衍生物在制備骨質疏松藥物中應用。
9.根據權利要求1所述一類雙膦酸衍生物，其特征在于生理可接受鹽為它的鈉鹽、鉀鹽、檸檬酸鹽、鈣鹽。
全文摘要
本發明公開一種雙膦酸衍生物及其制備方法和應用,其結構如式,本發明制備方法通過合成氨基雙膦酸經Schotter－Baumann酰化反應得到目標產物,該類衍生物可治療骨質疏松癥等骨與鈣代謝疾病。
文檔編號C07F9/655GK1333210SQ0011706
公開日2002年1月30日 申請日期2000年7月7日 優先權日2000年7月7日
發明者謝雨禮, 李全, 謝毓元, 嚴雪銘, 秦欣榮 申請人:中國科學院上海藥物研究所