雙膦酸鹽制劑的制作方法

專利名稱：雙膦酸鹽制劑的制作方法
專利說明雙膦酸鹽制劑 發明領域 本發明涉及包含雙膦酸鹽的制劑及其在治療各種病癥中的應用，尤其所述制劑用于治療。

背景技術：
骨質疏松癥是一種骨組織疾病，特征是骨含量降低，骨小梁強度降低，皮質骨變薄，骨胳容易折斷。
估計全美有1000萬人患有骨質疏松癥，另有3400萬人患有骨質減少或低骨密度，這些會導致骨質疏松癥。該疾病每年導致150萬例骨折，大多數與腰椎、臀部和腕部有關。
可用維生素D和鈣補充劑來治療易患骨質疏松癥的患者。在骨質疏松癥和皮質類固醇誘導的骨質疏松癥的預防與治療中雙膦酸鹽也是常用的。雙膦酸鹽是天然焦磷酸鹽的合成類似物，能夠抑制破骨細胞活性并減少骨循環與重吸收。
認為雙膦酸鹽阿侖膦酸和利塞膦酸鈉可用于治療骨質疏松癥，但也可使用依替膦酸二鈉。治療導致男性和女性患者中較低的骨折率和較高的骨密度。一般也希望患者能改變其生活方式。
雖然已知用雙膦酸鹽來治療骨質疏松癥，但該類藥物可引起許多胃腸道癥狀，例如腹痛、消化不良、腹瀉或便秘。可發生嚴重的胃腸道反應和食管反應如食管炎、糜爛和潰瘍。因此，雙膦酸鹽不應給予食管異常或可能延遲食管排空的其它因素異常的患者，或不能站立、或坐直至少30分鐘(Martindale)的患者。使用這些藥物存在嚴格規定，攝取阿倫膦酸鹽的患者應在進食前胃排空狀態下給藥，并在給藥后保持坐直禁食至少30分鐘。類似的規定適用于其它雙膦酸鹽藥物，在一些情況下甚至更加苛刻。
這些規定的原因在于，阿倫膦酸鹽和雙膦酸鹽可能引起嚴重的食管刺激。這可引起食管反流并最終導致潰瘍、食管炎、胃灼熱、胸骨后疼痛、吞咽疼痛和吞咽困難。除了這些副作用外，雙膦酸鹽治療患者的順應性降低，導致骨質疏松癥進程加劇。
雙膦酸鹽治療非常有效以至于其使用非常廣泛。迄今為止，尚沒有能提供相同治療效果的替代療法，因而患者必須忍受與雙膦酸鹽應用有關的各種副作用。
WO 93/09785和US 2003/0158154公開了雙膦酸鹽制劑，其包含非常少量的表面活性劑，包括在一些情況下的西甲硅油，以便于片劑制備和賦予片劑有光澤的外觀。
本發明的目的是解決所述問題和缺點。本發明一個具體實施方式
的目的是，提供一種胃部刺激較低和/或胃液反流較少，從而(優選地)患者順應性提高的雙膦酸鹽制劑。
發明概述 因此，本發明提供了一種包含雙膦酸鹽和消泡劑的藥物制劑，還提供了雙膦酸鹽與消泡劑的聯合給藥。
在治療骨質疏松癥的應用中，存在足夠量的消泡劑以使聯合給藥能夠限制在胃中形成泡沫。不希望受到任何具體理論的束縛，認為伴隨的胃內容物體積的并行降低以及一些優選消泡劑的屏障性質能夠降低胃酸反流的可能性，從而降低食管刺激性。因此，本發明典型制劑包含能一定量有效減少胃中泡沫形成的消泡劑。
所述消泡劑包括降低表面張力和/或降低胃內容物起泡趨勢的試劑，宜使用多種試劑來減少起泡，并且在優選的實施方式同時提供屏障保護作用。
本發明制劑可包含20-150毫克，優選35-125毫克的消泡劑，下述實施例列出的具體實施方式
中，消泡劑含量為50-100毫克-根據美國藥典，能有效減少胃中泡沫形成的西甲硅油的最少量為20毫克。本發明還提供了包含至少1％，優選至少2％消泡劑的制劑，更優選消泡劑含量為3-40重量％，優選為5-30重量％。實施例列出的具體實施方式
中，消泡劑含量約為7-18重量％。
消泡劑是本領域技術人員已知的。雖然本發明制劑中可使用許多不同的試劑，目前僅存在有限數量批準用于藥學制劑的消泡劑，這些消泡劑是尤其合適的。可使用硅氧烷。一些實施方式使用一種或多種聚二甲基硅氧烷作為消泡劑。本發明制劑優選的實施方式中包含二甲硅油BP、西甲硅油BP(二甲硅油的活化形式)或兩者。
本發明制劑中可適當地使用引起胃刺激性這一副作用的任何雙膦酸鹽。本發明通用于雙膦酸鹽制劑，包括例如阿侖膦酸、依替膦酸二鈉、帕米膦酸二鈉、伊班膦酸、利塞膦酸鈉、氯屈膦酸鈉、雷奈酸鍶、替魯膦酸和唑來膦酸。在優選的實施方式中，雙膦酸鹽選自阿侖膦酸或阿倫膦酸鹽、利塞膦酸鹽和依替膦酸鹽。尤其優選的制劑包含阿侖膦酸或阿倫膦酸鹽。雙膦酸鹽的常用量為5-150毫克的阿侖膦酸(或治療上等量的其它雙膦酸鹽，或等量的雙膦酸鹽化合物)，優選約10-70毫克。本發明制劑還包含藥學上可接受的載體。
雙膦酸鹽可與有助于骨質疏松癥的治療(直接治療或對抗治療副作用)的其它試劑聯合給予。因此，本發明制劑可還包含已知一種或多種維生素D衍生物和鈣補充劑。
術語“維生素D衍生物”是指一類能夠防止或治療佝僂病的化合物。適用于本發明制劑的維生素D補充劑包括麥角鈣化醇(鈣化固醇，維生素D2)，膽鈣化甾醇(維生素D3)，雙氫速甾醇，阿法骨化醇(1α羥膽骨化醇)和骨化三醇(1，25-二羥膽骨化醇)。
本發明制劑中可使用的一些鈣補充劑是鈣鹽，任選地選自葡萄糖酸鈣、氯化鈣、乳酸鈣、





和

本發明療法還可與胃腸外鈣補充劑聯合實施。
尤其優選的本發明制劑包含雙膦酸鹽、消泡劑、維生素D衍生物和鈣補充劑。
本發明制劑包含一定量一種或多種能有效降低胃內容物起泡趨勢的試劑，所述試劑還能發揮屏障保護作用。本發明療法包括與雙膦酸鹽同時給予一種或多種所述試劑，一起給予(在同一制劑中)或分別給予(在相同的時間一起給予)，或獨立給予(時間延遲給予)。
因此，可分別給予雙膦酸鹽和消泡劑。在這些實施方式中，通常在雙膦酸鹽之前最多1小時和在雙膦酸鹽之后不超過10分鐘給予消泡劑。優選地，在雙膦酸鹽之前不超過10分鐘內給予消泡劑，更優選不超過5分鐘。
在本發明的另一方面，提供了一種藥盒，其包括雙膦酸鹽和一定量能有效減少胃中泡沫形成的消泡劑。優選的藥盒包括其它活性劑如維生素D衍生物和/或鈣補充劑。
另一方面，本發明提供了消泡劑在制造與雙膦酸鹽聯合能有效治療或預防骨質疏松癥的藥物中的應用。本發明還提供了雙膦酸鹽在制造與消泡劑聯合能有效治療或預防骨質疏松癥的藥物中的應用。優選地，雙膦酸鹽是阿倫膦酸鹽，消泡劑是硅氧烷。藥物有益地還可包含本文所述的其它活性劑。
在本發明中，短語“治療或預防骨質疏松癥”是指任何及所有治療或預防Paget病、骨質減少、骨質疏松癥和皮質類固醇誘導的骨質疏松癥。
本發明還提供了治療骨質疏松癥的方法，所述方法包括給予患者雙膦酸鹽和消泡劑。
與本領域已知的雙膦酸鹽制劑相比，本發明制劑、方法、藥盒和應用實現了潛在降低的粘膜刺激、胃刺激和/或食管刺激。因此，本發明預期的優點在于，其刺激性降低。其它預期優點有，目前針對患者如何用藥的嚴格建議的規定放寬，并且較低的刺激性自然導致給藥方案更高的患者順應性和更強的總體治療有效性。
實施例 現在將參考實施例來描述本發明的各個方面。這些實施例不應解釋為限制本發明的范圍，本發明的范圍由所附權利要求書來限定。藥學領域技術人員將理解，實施例中給出的一些制劑成分可以被已知等價成分所代替。這些制劑包含用于治療骨質疏松癥的雙膦酸鹽和一定量能有效減少胃中泡沫形成的消泡劑，并且在本發明的范圍內。
實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 實施例5 實施例6 實施例7 實施例8 實施例9 實施例10 實施例11 實施例12 實施例13 實施例14 實施例15 實施例16 實施例17 實施例18 實施例19 實施例20 實施例21 根據以下制備實施例來制造實施例1-21的制劑。
實施例22 為制備上述實施例的片劑制劑，將干成分1-5(在實施例3、10和17中是干成分1-6，即包括西甲硅油和二甲硅油)混合到一起。然后加入物質6(在實施例3、10和17中是物質7)，形成適合壓制的濕顆粒。然后干燥濕顆粒并輾磨(mill)得到均一顆粒。然后將干燥的輾磨顆粒與輔料7和8混合并壓制成合適的硬度。
實施例23 如上所述(實施例22)制備片劑，只是干成分混合物中省去物質2，將物質2加入到溶劑即物質6(或7)中，再加入到干成分混合物中。其余步驟與實施例22的相同。
實施例24 如上所述(實施例22)制備片劑，只是省去造粒溶劑物質6(或7)，通過直接壓制來制備片劑。
實施例25 將成分1-5(或1-6)干法混合，然后干法輾磨。然后將其余輔料混合到干成分中，將所得物料壓制到合適的硬度以制得片劑或包封形成合適大小的膠囊。
實施例26 制備片劑，其中，單獨制備西甲硅油顆粒，然后與其它成分混合。
1.西甲硅油B.P. 100.0毫克 2.甘露醇B.P.400.0毫克 3.聚維酮B.P.6.0毫克 4.淀粉羥乙酸鈉B.P. 12.0毫克 5.純化水B.P 適量 總量518.0毫克 為制備西甲硅油顆粒，干法混合物質1-4，加入水，然后濕法混合混合物。然后，干燥混合物并輾磨成均一顆粒。
A.阿侖膦酸70毫克(阿倫膦酸鈉三91.4毫克 水合物形式) B.西甲硅油顆粒 259.0毫克 C.純化滑石粉B.P. 18.0毫克 D.硬脂酸B.P. 6.0毫克 總量 374.4毫克 然后將所需量的西甲硅油顆粒(在該具體例子中是259.0毫克)與成分A、C和D混合直到獲得均勻混合物。然后將該混合物壓制到合適的硬度成為片劑。
實施例27 根據實施例26的方法制備片劑，只是物質B-D的量加倍以形成包含100毫克西甲硅油的片劑且片劑壓縮重量為633.36毫克。
實施例28 根據實施例26的方法制備片劑，只是在開始時使用一半量的成分C和D，然后制備干顆粒。然后，輾磨壓縮顆粒并加入剩余部分的C和D。將最終的混合物進行混合并在合適的硬度下壓制成片。
實施例29 1.依替膦酸鈉200.0毫克 2.西甲硅油B.P. 50.0毫克 3.玉米淀粉B.P. 20.0毫克 4.微晶纖維素 100.0毫克 5.純化水 適量 6.玉米淀粉 30.0毫克 7.膠體無水二氧化硅 1.5毫克 8.硬脂酸鎂 7.0毫克 總量 408.5毫克 干法混合物質1和4，然后緩慢加入物質2直到分散。然后加入少量水，再加入依替膦酸二鈉。混合各成分直到很好分散，加入剩余的水以形成適用于壓制的濕顆粒。然后干燥濕顆粒，輾磨，加入其余物質。然后在合適的硬度下壓制混合物或將其包封到尺寸1的膠囊中。
實施例30 如實施例26所述制備片劑，只是分別用(a)35毫克利塞膦酸，(b)400毫克氯屈膦酸鈉，和(c)200毫克替魯膦酸代替阿倫膦酸鹽。
實施例31-41 +雙膦酸鹽的治療劑量 膠囊 因此，本發明提供了胃刺激和其它刺激性降低的制劑及其在治療骨質疏松癥中的應用。
雖然參考具體實施例描述了本發明，本領域技術人員應理解，可對這些制劑進行各種改變而不背離權利要求書所限定的范圍。
權利要求
1.一種包含雙膦酸鹽和消泡劑的制劑。
2.如權利要求1所述的制劑，其特征在于，所述消泡劑的含量為20-150毫克。
3.如權利要求1所述的制劑，其特征在于，所述消泡劑的含量為35-125毫克。
4.如權利要求1所述的制劑，其特征在于，所述消泡劑的含量為3-40重量％。
5.如權利要求1所述的制劑，其特征在于，所述消泡劑的含量為5-30重量％。
6.如權利要求1-5中任一項所述的制劑，其特征在于，所述消泡劑是一種或多種聚二甲基硅氧烷。
7.如權利要求6所述的制劑，其特征在于，所述消泡劑是二甲硅油BP。
8.如權利要求6所述的制劑，其特征在于，所述消泡劑是西甲硅油BP。
9.如權利要求6所述的制劑，其特征在于，所述消泡劑包括二甲硅油BP和西甲硅油BP。
10.如前述權利要求中任一項所述的制劑，其特征在于，所述制劑還包含抗酸劑。
11.如權利要求10所述的制劑，其特征在于，所述抗酸劑選自碳酸鹽、三硅酸鹽和氧化物鹽。
12.如前述權利要求中任一項所述的制劑，其特征在于，所述雙膦酸鹽選自阿侖膦酸、依替膦酸二鈉、帕米膦酸二鈉、伊班膦酸、利塞膦酸鈉、氯屈膦酸鈉、雷奈酸鍶、替魯膦酸和唑來膦酸。
13.如前述權利要求中任一項所述的制劑，其特征在于，所述雙膦酸鹽選自阿侖膦酸、阿倫膦酸鹽、利塞膦酸鹽和依替膦酸鹽。
14.如前述權利要求中任一項所述的制劑，其特征在于，所述雙膦酸鹽選自阿侖膦酸和阿倫膦酸鹽。
15.如前述權利要求中任一項所述的制劑，所述制劑還包含(i)維生素D衍生物，(ii)鈣補充劑，或(iii)同時包含(i)和(ii)。
16.如權利要求15所述的制劑，其特征在于，所述維生素D衍生物選自麥角鈣化醇(鈣化固醇，維生素D2)、膽鈣化甾醇(維生素D3)、雙氫速甾醇、阿法骨化醇(1α-羥膽骨化醇)和骨化三醇(1，25-二羥膽骨化醇)。
17.如權利要求15所述的制劑，其特征在于，所述鈣補充劑選自鈣鹽、葡萄糖酸鈣、氯化鈣、乳酸鈣、ADCAL
CACIT
CALCICHEW
CALCIUM-500
CALCIUM-SANDOZ
和SANDOCAL
18.如前述權利要求中任一項所述的制劑，其特征在于，所述制劑被配制成同時給予活性劑，一起給予(在同一制劑中)或分別給予(在相同的時間一起給予)，或獨立給予(時間延遲給予)。
19.如前述權利要求中任一項所述的制劑，所述制劑包含藥學上可接受的載體。
20.一種包括雙膦酸鹽和消泡劑的藥盒。
21.如權利要求20所述的藥盒，其特征在于，所述消泡劑的含量為20-150毫克。
22.如權利要求20所述的藥盒，其特征在于，所述消泡劑的含量為3-20重量％。
23.如權利要求20-22中任一項所述的藥盒，所述藥盒還包括一種或多種維生素D衍生物。
24.如權利要求20-23中任一項所述的藥盒，所述藥盒還包括一種或多種鈣補充劑。
25.消泡劑在制造與雙膦酸鹽聯合用于治療或預防骨質疏松癥的藥物中的應用。
26.雙膦酸鹽在制造與消泡劑聯合用于治療或預防骨質疏松癥的藥物中的應用。
27.如權利要求25或26所述的應用，其特征在于，所述消泡劑的含量為20-150毫克。
28.如權利要求25或26所述的應用，其特征在于，所述消泡劑的含量為3-20重量％。
29.如權利要求25-28中任一項所述的應用，其特征在于，所述藥物還包含一種或多種維生素D衍生物和鈣補充劑。
30.一種治療骨質疏松癥的方法，所述方法包括給予患者雙膦酸鹽和消泡劑。
31.如權利要求30所述的方法，其特征在于，所述消泡劑的含量為20-150毫克。
32.如權利要求30所述的方法，其特征在于，所述消泡劑的含量為3-20重量％。
33.如權利要求25所述的方法，其特征在于，所述方法還包括給予一種或多種維生素D衍生物和鈣補充劑。
34.一種包含阿倫膦酸鹽、一定量能有效減少胃中泡沫形成的西甲硅油和藥學上可接受的載體的制劑。
35.一種包含阿倫膦酸鹽、一定量能有效減少胃中泡沫形成的二甲硅油和藥學上可接受的載體的制劑。
36.大致如說明書和權利要求書所述的制劑。
37.大致如說明書和權利要求書所述的藥盒。
38.大致如說明書和權利要求書所述的應用。
39.大致如說明書和權利要求書所述的方法。
全文摘要
含一定量能有效減少胃中泡沫形成的消泡劑的用于治療骨質疏松癥的雙膦酸鹽制劑，從而減少使用中的反流和食管刺激并提高患者順應性。
文檔編號A61K31/663GK101365512SQ200680033759
公開日2009年2月11日 申請日期2006年9月15日 優先權日2005年9月16日
發明者P·哈里森, A·M·E·鮑爾 申請人:塞拉敏有限公司