專利名稱：能快速崩解、溶出的格列齊特口服片劑及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種醫藥配制品及制備工藝，具體地說，是一種能快速崩解、溶出的格列齊特口服片劑及其制備工藝。
背景技術：
糖尿病是僅次于心血管疾病地第二號疾病，WHO調查結果顯示，目前全世界有數億糖尿病患者，其中90％以上是II型糖尿病患者。我國流行病學調查結果顯示，一般人群中，II型糖尿病患者所占比例為1～2％，50歲以上人群中所占比例高達10％，經確診為II型糖尿病的患者在我國超過3000萬人。隨著人們生活水平的提高，糖尿病患病率近年來呈快速增長勢頭，尤其是肥胖型II型糖尿病患者明顯增多，該類患者對胰島素敏感性差，一直成為臨床實踐中的難題。
糖尿病除本身疾病外，更為嚴重危害還在于它的各種并發癥，較為嚴重的是心血管、腎臟、神經系統、眼部并發癥，每一種并發癥均嚴重損害患者的生活質量。
II型糖尿病目前的治療分為飲食與運動治療、口服降糖藥治療及胰島素治療。飲食與運動治療是各種治療的基礎，適用于所有II型糖尿病患者，但絕大數患者僅靠飲食和運動治療難以達到預期的效果。胰島素治療一般不主張用于II型糖尿病的一線治療，而主要是用于其它藥物難以控制的高血糖或嚴重感染或酮癥酸中毒急性期的治療。目前已上市的臨床使用較多的口服降糖藥物為磺脲類、雙胍類和α-葡萄糖苷酶抑制劑。由于α-葡萄糖苷酶抑制劑特殊的作用機制以及昂貴的價格，因此一般不單獨作為糖尿病的一線治療藥物，臨床使用最多的仍然是磺脲類和雙胍類藥物。
第一代磺脲類口服降糖藥物于20世紀50年代開始應用于臨床，如甲磺丁脲和氯磺丙脲，但是由于它們的副作用較大和質量不穩定，目前臨床已極少使用。第二代磺脲類口服降糖藥物品種較多，且近年來也不斷有新品種上市。
格列齊特是第二代磺酰脲類降血糖藥，作用較強，其作用機理是選擇性地作用于胰島β細胞，促進胰島素分泌，并提高進食葡萄糖后的胰島素釋放，使肝糖生成和輸出受到抑制。動物實驗和臨床使用還證明格列齊特能降低血小板的聚集和粘附力，防止纖維蛋白沉積在微血管壁上，對糖尿病微血管病變有防治作用。動物實驗結果表明，長期使用格列齊特能明顯降低膽固醇，降低甘油三酯和脂肪酸。組織學檢查表明，它可抑制由高膽固醇食物引起的動脈、尤其是冠狀動脈損傷，對減少心血管并發癥和改善視網膜病變有利。
藥代動力學研究結果表明，格列齊特口服給藥，在胃腸道迅速吸收，3-4小時可達血漿峰值，血漿蛋白結合率為92％，半衰期為10-12小時，口服后主要在肝臟代謝，經尿排泄。
格列齊特適用于II型糖尿病，特別適用于肥胖型糖尿病、老年性糖尿病及伴有心血管并發癥的糖尿病的血糖控制。也可以試用于胰島素依賴性糖尿病，與胰島素聯合治療。
然而，格列齊特具有水溶性差、溶出速率和生物利用度低等缺點。
發明內容
本發明的目的就是通過改善此類藥物的水溶性，使制劑迅速崩解和均勻分散，從而提高藥物的溶出速率和生物利用度，更有效地發揮治療作用，同時也使老年患者、吞咽困難患者及在缺水情況下的服藥變得更為方便。
為達到上述目的，本發明采用如下技術方案以格列齊特作為原料藥，以微粉硅膠、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、吐溫—80、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等作為輔料。在每1重量份格列齊特中，配入0.625～0.75重量份助崩劑、0.75～1.125重量份崩解劑、0.125～0.25重量份表面活性劑和2～2.375重量份粘合劑。
上述助崩劑為微粉硅膠，崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮和/或交聯羧甲基纖維素鈉和/或羧甲基淀粉鈉，表面活性劑為吐溫—80和/或泊洛沙姆，粘合劑為微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮K30和/或低取代羥丙基纖維素。
所述的能快速崩解、分散和溶出的格列齊特口服片劑的制備工藝為將格列齊特與填充劑(乳糖或甘露醇)充分混合均勻后進行微粉處理(研磨成200目—500目的細粉)后，將2/3量的崩解劑及助崩劑、粘合劑配入所述的經微粉化處理的細粉中(內加崩解劑)混勻，將表面活性劑溶于濕潤劑中，攪拌均勻，用于制軟材、制粒、干燥后再加入另1/3量崩解劑及潤滑劑混勻后整粒(外加崩解劑)。
下面經過檢測對照說明本發明的有益效果一、檢測指標及方法
1.崩解時限取樣品6片，照中國藥典2000年版二部附錄XA崩解時限檢查法檢測。
2.分散均勻性取樣品2片，置100ml水中(20±1℃)振搖，照中國藥典2000年版二部附錄IA分散均勻性檢查法檢測。
3.溶出速率照中國藥典2000年版二部附錄XC第二法溶出度測定法檢測。
以磷酸鹽緩沖液(pH7.4)900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作。于5、10、20、30、45分鐘時取溶液適量濾過，精密量取續濾液5ml，置25ml量瓶中，用磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度，搖勻；另精密稱取格列齊特對照品適量，用磷酸鹽緩沖液(pH7.4)制成每1ml中含8μg的溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)于226nm的波長處分別測定吸收度，按二者吸收度的比值計算每片的溶出量。二、格列齊特片(市售普通片劑)相關指標檢測結果
1.崩解時間26分鐘
2.分散均勻性在100ml 20±1℃水中振搖后不能均勻分散，不能全部通過2號篩。
3.溶出速率見表1。
表1.市售格列齊特普通片溶出速率檢測結果三、實例1樣品檢測結果
①崩解時間12秒鐘
②分散均勻性在100ml20±1℃水中迅速膨脹均勻分散，并全部通過2號篩。
③溶出速率見表2。
表2.實例1樣品溶出速率檢測結果四、實例2樣品檢測結果
①崩解時間68秒鐘
②分散均勻性在100ml20±1℃水中迅速膨脹均勻分散，并全部通過2號篩。
③溶出速率見表3。
表3.實例2樣品溶出速率檢測結果五、實例3樣品檢測結果
①崩解時間72秒鐘
②分散均勻性在100ml20±1℃水中迅速膨脹均勻分散，并全部通過2號篩。
③溶出速率見表4。
表4.實例3樣品溶出速率檢測結果六、實例4樣品檢測結果 ①崩解時間46秒鐘 ②分散均勻性在100ml20±1水中迅速膨脹均勻分散，并全部通過2號篩。
③溶出速率見表5。
表5.實例4樣品溶出速率檢測結果七、實例5樣品檢測結果
①崩解時間50秒鐘
②分散均勻性在100ml20±1℃水中迅速膨脹均勻分散，并全部通過2號篩。
③溶出速率見表6。
表6.實例5樣品溶出速率檢測結果
以上檢測對照說明，本發明與市售普通格列齊特片劑比較，本品具有快速崩解、溶出、分散均勻，提高藥物的溶出度和生物利用度的優點。
具體實施例方式
(一)實例1
格列齊特 40g
乳糖 80g
甘露醇 30g
微粉硅膠 30g
微晶纖維素 80g
交聯聚乙烯吡咯烷酮 20g
羧甲基淀粉鈉 10g
吐溫-80 5g
泊洛沙姆 5g
硬脂酸鎂 1g
900％乙醇2000ml
制成 1000片(二)實例2
格列齊特 40g
乳糖 100g
低取代羥丙基纖維素 40g
微粉硅膠 25g
微晶纖維素 55g
交聯聚乙烯吡咯烷酮 15g
交聯羧甲基纖維素鈉 15g
吐溫-80 5g
泊洛沙姆 5g
硬脂酸鎂 1.5g
9n％乙醇 200ml
制成 1000片(三)實例3
格列齊特 40g
乳糖 80g
微粉硅膠 30g
微晶纖維素95g
交聯聚乙烯吡咯烷酮20g
交聯羧甲基纖維素鈉25g
吐溫-80 4g
泊洛沙姆 5g
聚乙烯吡咯烷酮K30 1g
50％乙醇 210ml
硬脂酸鎂 2g
制成 1000片(四)實例4
格列齊特 40g
乳糖 80g
微粉硅膠 30g
微晶纖維素95g
交聯聚乙烯吡咯烷酮20g
交聯羧甲基纖維素鈉25g
吐溫-80 4g
泊洛沙姆 5g
30％乙醇 200ml
硬脂酸鎂 2g
制成 1000片(五)實例5
格列齊特 40g
乳糖 80g
微粉硅膠 30g
微晶纖維素95g
交聯聚乙烯吡咯烷酮 20g
交聯羧甲基纖維素鈉 25g
泊洛沙姆5g
30％乙醇270ml
硬脂酸鎂1g
制成1000片上述實例中制劑制備工藝
1.將主藥(原料)與填充劑充分混合均勻后置高速磨粉機中研磨，進行微粉化處理，得極細粉(200目—500目)。
2.將以上極細粉與助崩劑、粘合劑及2/3量崩解劑充分混合均勻。
3.將表面活性劑溶于濕潤劑中，攪拌均勻，用于②的混合粉制軟材，18目篩制粒。
4.制成的顆粒于80℃以下干燥4小時后加入另1/3量的崩解劑、潤滑劑，16目篩整粒，混合均勻。
5.壓片，壓力為3～4kg/cm2。
其中1.填充劑乳糖和/或甘露醇。
2.助崩劑微粉硅膠。
3.粘合劑微晶纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮K30和/或低取代羥丙基纖維素。
4.崩解劑交聯聚乙烯吡咯烷酮和/或交聯羧甲基纖維素鈉和/或羧甲基淀粉鈉等。
5.表面活性劑吐溫—80和/或泊洛沙姆。
6.濕潤劑乙醇、水。
7.潤滑劑硬脂酸鎂。
權利要求
1.一種能快速崩解、溶出的格列齊特口服片劑，其特征在于以格列齊特作為原料藥，在每1重量份格列齊特中，配入0.625～0.75重量份助崩劑、0.75～1.125重量份崩解劑、0.125～0.25重量份表面活性劑和2～2.375重量份粘合劑。
2.根據權利要求1所述的能快速崩解、溶出的格列齊特口服片劑，其特征在于助崩劑為微粉硅膠。
3.根據權利要求1所述的能快速崩解、溶出的格列齊特口服片劑，其特征在于崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮和/或交聯羧甲基纖維素鈉和/或羧甲基淀粉鈉。
4.根據權利要求1所述的能快速崩解、溶出的格列齊特口服片劑，其特征在于表面活性劑為吐溫—80和/或泊洛沙姆。
5.根據權利要求1所述的能快速崩解、溶出的格列齊特口服片劑，其特征在于粘合劑為微晶纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮K30和/或低取代羥丙基纖維素。
6.一種權利要求1所述的能快速崩解、溶出的格列齊特口服片劑的制備工藝，其特征在于將格列齊特與填充劑充分混合均勻后進行微粉處理，研磨成200目—500目的細粉，將2/3量的崩解劑及助崩劑、粘合劑配入所述的經微粉化處理的細粉中混勻、制軟材、制粒、干燥后再加入另1/3量崩解劑及潤滑劑混勻后整粒、壓片。
7.根據權利要求6所述的能快速崩解、溶出的格列齊特口服片劑的制備工藝，其特征在于上述填充劑為乳糖和/或甘露醇，助崩劑為微粉硅膠，粘合劑為微晶纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮K30和/或低取代羥丙基纖維素，崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮和/或交聯羧甲基纖維素鈉和/或羧甲基淀粉鈉，表面活性劑為吐溫—80和/或泊洛沙姆，濕潤劑為乙醇、水，潤滑劑為硬脂酸鎂。
全文摘要
本發明涉及一種能快速崩解、溶出的格列齊特口服片劑及其制備工藝，該制劑是以1重量份格列齊特作為原料藥，以0.625～0.75重量份助崩劑、0.75～1.125重量份崩解劑、0.125～0.25重量份表面活性劑和2～2.375重量份粘合劑作為輔料制備而成。該制劑在水中可以迅速膨脹分散并使格列齊特迅速溶出，從而極大地提高藥物的溶出度和生物利用度，更有效地發揮治療糖尿病的作用，更有利于老年患者及吞咽困難患者服用，也可在缺水條件下將該制劑在口腔中分散或咀嚼后服用。
文檔編號A61K9/20GK1404832SQ02114329
公開日2003年3月26日 申請日期2002年8月5日 優先權日2002年8月5日
發明者劉智, 錢進, 朱丹, 劉孝樂 申請人:南昌弘益醫藥研究所