專利名稱：一種小柴胡湯滴丸的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥制劑及其制備方法，具體地說本發明涉及一種小柴胡湯滴丸，本發明還公開了其制備方法。
背景技術：
小柴胡湯出自張仲景的《傷寒論》，由柴胡、黃芩、人參、半夏、甘草、生姜、大棗組成。原書用于治療傷寒少陽證和其引發的癥狀以及疾、黃疽等而少陽證者，在長期的醫療實踐中，本方廣泛應用于肝膽、消化、內分泌、血液、免疫等系統疾病的治療。
小柴胡湯治療陽癥傳統的中醫三陽證并見治從少陽，古人張仲景在處理復雜病情時的一個治療原則，病見三陽癥，說明邪氣較為彌漫既充斥于太陽之表，又進入的陽明之里，中涉及表里之間的少陽樞機，此在《傷寒論》99條有所敘，邪在太陽文表侵襲衛陽就可見惡風，衛氣抗邪則發熱，邪阻太陽經脈經氣不利，則有頸項強硬不舒，脅不為少陽經脈之分野，膽腑居住，邪在少陽，樞機不利，脅下必脹滿，此證亦為柴胡主征之一，因此，三陽證見，必以和解少陽為主使邪從樞機外解.和少陽樞機，解三陽之邪，一石能擊之鳥，說明在治療復雜病情時，恰當地應用和解少陽的方法，就會出現四兩撥千斤的效果。
小柴胡湯的作用機理對肝膽系統的影響(1)抗肝損傷，保護肝細胞，小柴胡湯能夠保護肝細胞，抑制肝細胞損傷，促進肝細胞再生，從而改善肝功能，增強肝臟的修復能力；(2)疏肝解郁，小柴胡湯可以迅速降低GOT，GPT，TBL，ALP的水平，膽汁淤滯所致的肝損傷立即改善；(3)抗酒精肝和脂肪肝作用，其能降低肝臟脂質過氧化物的水平，從而抑制酒精肝和脂肪肝的發生；(4)抑制膽石形成和肝脾腫大及抗肝纖維化，其可抑制肝脾腫大膽石形成，膽管擴張，改善膽汁酸代謝以及抑制肝纖維化。
抗動脈硬化及降血脂作用動物實驗表明小柴胡湯可以有效減輕高膽固醇對單核細胞，巨噬細胞的影響，實驗提示它是通過改善血液流變性，以減輕其對血管壁的損害進而起到預防和改善動脈硬化的作用，同時對大動脈血管內皮細胞和平滑肌細胞有保護作用。
對內分泌系統的影響其可以緩和因延續使用類固醇引起的ACTH分泌抑制，并可抑制類固醇類藥物的副作用，有興奮垂體一腎上腺皮質功能的作用。與激素類似，有抗炎作用和膜保護作用，對GCRC糖皮質激素受體有雙向調節作用，維持機體平衡。
對胃腸道的影響其對胃粘膜炎癥的有明顯抑制作用，能夠顯著抑制胃粘膜水腫充血及疾血等病變，減輕炎細胞浸潤和腺體增生性改變。
對免疫系統的影響其作用的主靶細胞是巨噬細胞，使其產生淋巴活性因子，也可促進其清除碳粒的作用，小柴胡湯有明顯的抗炎作用，直接抑制花生四烯酸的游離，抑制前列腺素及白細胞三烯的產生，發揮抗炎的作用，可以非特異性激活體內巨噬細胞而發揮抗菌的作用。
抗腫瘤作用作為肝致癌劑的預防劑，可降低其發生率，有直接抑制細胞增生的作用，小柴胡湯對乳頭狀瘤起抑制作用，抑制其發病與生長，對抗癌藥抑制機體免疫功能有拮抗作用和輕微的抗轉移作用，具有生物調節劑的作用，使淋巴細胞的抗腫瘤活性增強。
其它小柴胡湯對傷寒，副作寒桿菌，尤邪氣人里的夾色傷寒有最佳效果，對神經遞質更新率有一定的促進作用，還可以激活造血干細胞的自我復制的能力，臨床上以加減小柴胡治療病毒性心肌炎，取得較好的療效，并且無毒副作用，有推廣應用的參考價值。
綜上所述，雖然人們對小柴胡湯的臨床研究已經取得了很多進展，但目前市場使用的小柴胡湯口服制劑仍然以丸劑和口服液制劑為主，由于劑型本身的原因，它們均存在著以下問題藥材提取工藝針對性不高。本發明來源于中華人民共和國部頒標準中藥成藥制劑第十二冊的小柴胡湯丸(WS3-B-2286-97)，原方記載采用的方法為將柴胡、法半夏、黃芩、大棗和生姜等藥材混合加熱，濃縮成浸膏，與黨參、甘草粉碎的細粉混合制成丸劑。我們可以看出，上述方法沒有針對各藥材本身的特點進行工藝設計，每8丸折合原藥材3g。
溶出速度慢。固體藥物制劑口服后藥經過崩解和溶出兩個過程才能被機體吸收，溶解的快慢直接影響到藥物的吸收速率和程度，并最終影響藥效。從上述制法可知，小柴胡湯丸為原藥材直接提取，濃縮，加入粗粉制成的普通丸劑，有效成分口服后須經崩解和溶出兩個過程才被機體吸收，影響了藥物的吸收速率和吸收程度。
首過效應問題。首過效應(First-pass Effect)又稱第一關卡效應，是指口服藥物在胃腸道吸收后，首先經過門靜脈到肝，再進入體循環。有些藥物在通過肝臟時被代謝，這種現象成為首過效應。口服制劑由于本身的原因，大部分在胃腸道內吸收，容易產生首過效應，使其有效成分降低。
針對以上存在的問題，為了使小柴胡湯在臨床上得到更好的、更明確的應用，我們需要一種療效確切、用量小，攜帶方便的小柴胡湯制劑滿足臨床應用的需要。
發明內容
本發明的目的在于克服以上現有技術的不足，提供一種高效、速效的小柴胡湯制劑。
本發明通過以下方案予以實施a.按處方量取下述藥材柴胡、法半夏、黃芩、黨參、大棗、甘草、生姜；b.取柴胡，加水蒸餾提取，得揮發油和水煎液，將所剩的藥渣加水提取，與開始蒸餾所得的水煎液合并，適當濃縮，放冷，加乙醇沉淀，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；c.取法半夏和生姜，加乙醇滲漉，濃縮滲漉液得濃縮液，備用，d.取黨參、大棗和甘草，加水提取，加乙醇沉淀，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；e.取黃芩，加水提取，提取液加稀鹽酸調節pH值，保溫，靜置，濾過，沉淀用乙醇和水調節pH值，真空干燥，得黃芩提取物；f.將步驟b、c、d中所得的濃縮液合并，繼續濃縮成稠膏，加入步驟e中所得的黃芩提取物以及步驟b中所得的柴胡揮發油，混勻，與輔料混合均勻，移入滴丸機滴罐，滴入低溫的液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
其中，步驟a中的處方量為柴胡1～5％，法半夏15～20％，黃芩15～20％，黨參15～20％，大棗15～20％，甘草10～15％，生姜8～13％；最佳的處方比例為柴胡3.7％，法半夏18.5％，黃芩18.5％，黨參18.5％，大棗18.5％，甘草12.3％，生姜10％。
步驟b中的柴胡蒸餾時間為1～5小時，優選范圍為2～4小時，最佳時間為3小時藥渣的提取為1～3次，最佳條件為2次，每一次為0.5～1.5小時，最佳時間為1小時；濃縮提取液至相對密度為50℃下1.10～1.15；乙醇沉淀至含醇量為50～90％。優選范圍為60～80％，最佳條件為70％。
步驟c中，滲漉液的濃度為50～90％。優選范圍為60～80％，最佳條件為70％。
步驟d中，水提取2～4次，最佳條件為3次；每次為0.5～1.5小時，最佳條件為1小時；濃縮提取液至相對密度為50℃下1.15～1.20；乙醇沉淀至含醇量為40～80％。優選范圍為50～70％，最佳條件為60％。
步驟e中，加水量為5～15倍，優選范圍為8～12倍，最佳條件為10倍；鹽酸調節pH值為1.0～2.5，最佳條件為1.5～2.0；保溫在60～100℃，優選條件為70～90℃，最佳條件為80℃；沉淀用乙醇和水調節pH值至4～7，最佳條件為5～6。
步驟f中，合并后的濃縮液繼續濃縮至相對密度為70℃下1.25～1.30；輔料為聚乙二醇4000，或者聚乙二醇6000，或者與聚乙二醇4000和聚乙二醇6000兩者混合物，或者與硬脂酸鈉，或者與甘油明膠，藥材提取物與輔料的比例為1∶2～4；優選輔料為聚乙二醇6000或聚乙二醇4000，藥材提取物與輔料的比例為1∶2.5～3.5；最佳輔料為聚乙二醇6000，藥材提取物與輔料的比例為1∶3；其中所述聚乙二醇4000與聚乙二醇6000組成的混合物的比例為1∶0.01～99.9，優選比例為1∶1～5，最佳比例為1∶1；滴制溫度為70～80℃，優選溫度為75℃；液體石蠟溫度為低于5℃，優選為-5℃。
本方來源于中華人民共和國部頒標準中藥成藥制劑第十二冊的“小柴胡湯丸”。與原有工藝相比，本發明具有以下優勢●分別對這種藥材采用針對性的提取方法，提高了制劑中的生藥含量。原有工藝提取工藝較粗糙，尤其有兩味藥材原粉入藥，每次服藥量按干膏計算約1.3g，折合生藥3g；本發明采用的工藝，既可以提高藥材的藥效成分，又降低了服用量，每次按稠膏計算約為0.625g，折合生藥3g。
●溶出速度快。根據Noyes-Whitney溶出速度方程，dc/dt＝K·S·C(dc從t為藥物溶出速度，S為藥物表面積，C為溶解度)，溶出速度隨表面積的增加而增加。本發明采用了“固體分散技術”，將難溶性藥物在水溶性載體——PEG6000中形成分子分散體系，提高藥物的分散度，減小藥物粒度，使比表面積增加，可以加快藥物的溶出速度，提高生物利用度。
●本發明采用了“固體分散技術”，將藥物分散在基質中形成了分子分散體系。舌下含服，藥物有效成分可以通過舌下靜脈直接入血，避免了因胃腸道吸收帶來的首過效應。
●便于服用。本發明采用了滴丸劑型，藥粒小，吞咽方便，更便于兒童使用。
●攜帶方便。本發明采用了固體分散技術，既有溶液釋放速度快的特點，又具備固體藥物攜帶方便，儲運方便的優點。
下面通過體外、體內試驗，說明本發明的有益效果。
體外試驗本試驗以黃芩甙為檢測指標，通過考察體外溶出率，將原劑型小柴胡湯丸與本發明小柴胡湯滴丸進行對比，說明本發明的有益效果。結果如下三批小柴胡湯滴丸平均累積釋放百分率
三批小柴胡湯丸平均累積釋放百分率
經統計，小柴胡湯滴丸的T30為3.11min，Td為4.34min，原劑型小柴胡湯丸的T30為134.19min，Td為204.41min，滴丸的溶出速率明顯優于原劑型。
體內試驗本試驗通過體內抗病毒的作用，說明本發明的有益效果。
實驗選用健康昆明種小白鼠，雌雄各半，雌性未孕，體重14-16g。先按體重分層后，隨機分為正常對照組(不灌胃給藥)、模型對照組(灌胃給蒸餾水)、病毒唑對照組(肌肉注射給病毒唑0.07g/kg)和小柴胡湯滴丸對照組(灌胃給小柴胡湯丸1.2g/kg)。每組16只動物。各組按不同組別和劑量給藥兩天后(2次/日)，除正常對照組外，其余小白鼠在乙醚淺麻醉后，以10LD50流感病毒(FM1)液滴鼻感染。讓其自然蘇醒后，繼續給藥，連續4天(共6天)。每天觀察動物的活動、進食、毛色、大小便等情況，并記錄死亡動物數(死亡動物應立即稱體重后解剖，取出肺進行稱濕重，逐個計算肺指數，并求出肺指數抑制率)。給病毒后第四天給藥后禁食8小時，各動物稱體重，解剖取鼠肺稱濕重，逐個計算肺指數，并求出肺指數抑制率。
肺指數＝肺濕重(g)÷體重(g)×100
肺指數抑制率＝(病毒對照組肺指數均值-試驗組肺指數均值)÷病毒對照組肺指數均值×100％肺指數值越大，表示肺部病變越嚴重。結果進行統計學處理后列于下表。
表小柴胡湯滴丸對流感病毒(FM1株)感染小白鼠肺部病變的影響劑量肺指數抑制率 逐日死亡動物數(只)死亡率組別 動物數g/kgg/100g％1d 2d 3d4d (％)0.841±正常組10 蒸餾水 0 0 0 0 00.1762.671±模型組16 蒸餾水 0 0 3 3 37.50.539病毒唑 1.488±16 0.07 40.07*0 0 0 2 12.50.307**小柴胡1.902±湯滴丸161.228.79 0 0 0 3 18.80.407**組與模型對照組比較**P＜0.01。
從上表中可以看出，對流感病毒感染小自鼠引起的病毒性肺炎，小柴胡湯滴丸組能減低其肺指數，增加肺指數的抑制率，與病毒模型組比較，P＜0.01，具有非常顯著的差異。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明，下述該實施例僅用于說明本發明而對本發明沒有限制。
實施例1
a.取柴胡33.3g，法半夏166.7g，黃芩166.7g，黨參166.7g，大棗166.7g，甘草111.1g，生姜88.9g；b.取柴胡，加水蒸餾提取3次，每次提取時間3小時，得揮發油和水煎液，將所剩的藥渣加水提取2次，每次1小時，與開始蒸餾所得的水煎液合并，適當濃縮至50℃下相對密度為1.20，放冷，加乙醇沉淀至含醇量達70％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；c.取法半夏和生姜，加70％的乙醇滲漉，濃縮滲漉液得濃縮液，備用，d.取黨參、大棗和甘草，加水提取3次，每次1小時，合并提取液濃縮至50℃下相對密度為1.18，加乙醇沉淀至含醇量達60％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；e.取黃芩，加10倍量水提取2次，每次1小時，提取液加稀鹽酸調節pH值為1.8，80℃保溫，靜置，濾過，沉淀用乙醇和水調節pH值至5.5，真空干燥，得黃芩提取物；f.將步驟b、c、d中所得的濃縮液合并，繼續濃縮成稠膏，70℃下相對密度為1.28，加入步驟e中所得的黃芩提取物以及步驟b中所得的柴胡揮發油，混勻，加入聚乙二醇(PEG-6000)比例為1∶3，混合均勻，移入滴丸機滴罐，滴灌溫度為75℃，滴入-5℃的液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
實施例2a.取柴胡33.3g，法半夏166.7g，黃芩166.7g，黨參166.7g，大棗166.7g，甘草111.1g，生姜88.9g；b.取柴胡，加水蒸餾提取1次，提取時間3小時，得揮發油和水煎液，將所剩的藥渣加水提取a次，時間為1小時，與開始蒸餾所得的水煎液合并，適當濃縮至50℃下相對密度為1.10，放冷，加乙醇沉淀至含醇量達50％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；c.取法半夏和生姜，加50％的乙醇滲漉，濃縮滲漉液得濃縮液，備用，d.取黨參、大棗和甘草，加水提取3次，每次1小時，合并提取液濃縮至50℃下相對密度為1.18，加乙醇沉淀至含醇量達60％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；e.取黃芩，加10倍量水提取2次，每次1小時，提取液加稀鹽酸調節pH值為1.0，60℃保溫，靜置，濾過，沉淀用乙醇和水調節pH值至4.0，真空干燥，得黃芩提取物；f.將步驟b、c、d中所得的濃縮液合并，繼續濃縮成稠膏，70℃下相對密度為1.25，加入步驟e中所得的黃芩提取物以及步驟b中所得的柴胡揮發油，混勻，加入聚乙二醇(PEG-4000)比例為1∶2，混合均勻，移入滴丸機滴罐，滴灌溫度為70℃，滴入5℃的液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
實施例3a.取柴胡33.3g，法半夏166.7g，黃芩166.7g，黨參166.7g，大棗166.7g，甘草111.1g，生姜88.9g；b.取柴胡，加水蒸餾提取2次，每次提取時間3小時，得揮發油和水煎液，將所剩的藥渣加水提取2次，每次1.5小時，與開始蒸餾所得的水煎液合并，適當濃縮至50℃下相對密度為1.30，放冷，加乙醇沉淀至含醇量達50％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；c.取法半夏和生姜，加60％的乙醇滲漉，濃縮滲漉液得濃縮液，備用，d.取黨參、大棗和甘草，加水提取2次，每次0.5小時，合并提取液濃縮至50℃下相對密度為1.18，加乙醇沉淀至含醇量達50％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；e.取黃芩，加8倍量水提取2次，每次1小時，提取液加稀鹽酸調節pH值為1.5，70℃保溫，靜置，濾過，沉淀用乙醇和水調節pH值至5.0，真空干燥，得黃芩提取物；f.將步驟b、c、d中所得的濃縮液合并，繼續濃縮成稠膏，70℃下相對密度為1.28，加入步驟e中所得的黃芩提取物以及步驟b中所得的柴胡揮發油，混勻，加入聚乙二醇(PEG-6000)比例為1∶2，混合均勻，移入滴丸機滴罐，滴灌溫度為72℃，滴入-5℃的液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
實施例4a.取柴胡33.3g，法半夏166.7g，黃芩166.7g，黨參166.7g，大棗166.7g，甘草111.1g，生姜88.9g；b.取柴胡，加水蒸餾提取4次，每次提取時間3小時，得揮發油和水煎液，將所剩的藥渣加水提取3次，每次1小時，與開始蒸餾所得的水煎液合并，適當濃縮至50℃下相對密度為1.40，放冷，加乙醇沉淀至含醇量達80％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；c.取法半夏和生姜，加80％的乙醇滲漉，濃縮滲漉液得濃縮液，備用，d.取黨參、大棗和甘草，加水提取4次，每次1.5小時，合并提取液濃縮至50℃下相對密度為1.19，加乙醇沉淀至含醇量達70％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；e.取黃芩，加12倍量水提取2次，每次1小時，提取液加稀鹽酸調節pH值為2.0，90℃保溫，靜置，濾過，沉淀用乙醇和水調節pH值至5.0，真空干燥，得黃芩提取物；f.將步驟b、c、d中所得的濃縮液合并，繼續濃縮成稠膏，70℃下相對密度為1.29，加入步驟e中所得的黃芩提取物以及步驟b中所得的柴胡揮發油，混勻，加入聚乙二醇(PEG-6000)比例為1∶2.5，混合均勻，移入滴丸機滴罐，滴灌溫度為77℃，滴入3℃的液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
實施例5a.取柴胡33.3g，法半夏166.7g，黃芩166.7g，黨參166.7g，大棗166.7g，甘草111.1g，生姜88.9g；b.取柴胡，加水蒸餾提取5次，每次提取時間3小時，得揮發油和水煎液，將所剩的藥渣加水提取2次，每次1小時，與開始蒸餾所得的水煎液合并，適當濃縮至50℃下相對密度為1.20，放冷，加乙醇沉淀至含醇量達70％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；c.取法半夏和生姜，加70％的乙醇滲漉，濃縮滲漉液得濃縮液，備用，d.取黨參、大棗和甘草，加水提取3次，每次1小時，合并提取液濃縮至50℃下相對密度為1.18，加乙醇沉淀至含醇量達60％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；
e.取黃芩，加10倍量水提取2次，每次1小時，提取液加稀鹽酸調節pH值為1.8，80℃保溫，靜置，濾過，沉淀用乙醇和水調節pH值至5.5，真空干燥，得黃芩提取物；f.將步驟b、c、d中所得的濃縮液合并，繼續濃縮成稠膏，70℃下相對密度為1.29，加入步驟e中所得的黃芩提取物以及步驟b中所得的柴胡揮發油，混勻，加入聚乙二醇(PEG-6000)比例為1∶3.5，混合均勻，移入滴丸機滴罐，滴灌溫度為77℃，滴入-5℃的液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
實施例6a.取柴胡33.3g，法半夏166.7g，黃芩166.7g，黨參166.7g，大棗166.7g，甘草111.1g，生姜88.9g；b.取柴胡，加水蒸餾提取2次，每次提取時間3小時，得揮發油和水煎液，將所剩的藥渣加水提取2次，每次1小時，與開始蒸餾所得的水煎液合并，適當濃縮至50℃下相對密度為1.20，放冷，加乙醇沉淀至含醇量達90％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；c.取法半夏和生姜，加90％的乙醇滲漉，濃縮滲漉液得濃縮液，備用，d.取黨參、大棗和甘草，加水提取3次，每次1小時，合并提取液濃縮至50℃下相對密度為1.18，加乙醇沉淀至含醇量達60％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；e.取黃芩，加10倍量水提取2次，每次1小時，提取液加稀鹽酸調節pH值為1.8，80℃保溫，靜置，濾過，沉淀用乙醇和水調節pH值至5.5，真空干燥，得黃芩提取物；f.將步驟b、c、d中所得的濃縮液合并，繼續濃縮成稠膏，70℃下相對密度為1.29，加入步驟e中所得的黃芩提取物以及步驟b中所得的柴胡揮發油，混勻，加入聚乙二醇的混合物(PEG-4000∶PEG-6000為1∶0.01)比例為1∶2，混合均勻，移入滴丸機滴罐，滴灌溫度為77℃，滴入-5℃的液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
實施例7a.取柴胡33.3g，法半夏166.7g，黃芩166.7g，黨參166.7g，大棗166.7g，甘草111.g，生姜88.9g；
b.取柴胡，加水蒸餾提取2次，每次提取時間3小時，得揮發油和水煎液，將所剩的藥渣加水提取2次，每次1小時，與開始蒸餾所得的水煎液合并，適當濃縮至50℃下相對密度為1.40，放冷，加乙醇沉淀至含醇量達80％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；c.取法半夏和生姜，加80％的乙醇滲漉，濃縮滲漉液得濃縮液，備用，d.取黨參、大棗和甘草，加水提取3次，每次1小時，合并提取液濃縮至50℃下相對密度為1.18，加乙醇沉淀至含醇量達60％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；e.取黃芩，加10倍量水提取2次，每次1小時，提取液加稀鹽酸調節pH值為1.8，80℃保溫，靜置，濾過，沉淀用乙醇和水調節pH值至5.5，真空干燥，得黃芩提取物；f.將步驟b、c、d中所得的濃縮液合并，繼續濃縮成稠膏，70℃下相對密度為1.27，加入步驟e中所得的黃芩提取物以及步驟b中所得的柴胡揮發油，混勻，加入聚乙二醇混合物(PEG-4000∶PEG-6000為1∶99.9)比例為1∶2，混合均勻，移入滴丸機滴罐，滴灌溫度為77℃，滴入-5℃的液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
實施例8a.取柴胡33.3g，法半夏166.7g，黃芩166.7g，黨參166.7g，大棗166.7g，甘草111.1g，生姜88.9g；b.取柴胡，加水蒸餾提取3次，每次提取時間3小時，得揮發油和水煎液，將所剩的藥渣加水提取2次，每次1小時，與開始蒸餾所得的水煎液合并，適當濃縮至50℃下相對密度為1.40，放冷，加乙醇沉淀至含醇量達60％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；c.取法半夏和生姜，加80％的乙醇滲漉，濃縮滲漉液得濃縮液，備用，d.取黨參、大棗和甘草，加水提取3次，每次1小時，合并提取液濃縮至50℃下相對密度為1.18，加乙醇沉淀至含醇量達700％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；e.取黃芩，加15倍量水提取2次，每次1小時，提取液加稀鹽酸調節pH值為1.8，80℃保溫，靜置，濾過，沉淀用乙醇和水調節pH值至7，真空干燥，得黃芩提取物；
f.將步驟b、c、d中所得的濃縮液合并，繼續濃縮成稠膏，70℃下相對密度為1.30，加入步驟e中所得的黃芩提取物以及步驟b中所得的柴胡揮發油，混勻，加入聚乙二醇的混合物(PEG-4000∶PEG-6000為1∶5)比例為1∶3，混合均勻，移入滴丸機滴罐，滴灌溫度為77℃，滴入0℃的液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
實施例9a.取柴胡33.3g，法半夏166.7g，黃芩166.7g，黨參166.7g，大棗166.7g，甘草111.1g，生姜88.9g；b.取柴胡，加水蒸餾提取2次，每次提取時間3小時，得揮發油和水煎液，將所剩的藥渣加水提取3次，每次1.5小時，與開始蒸餾所得的水煎液合并，適當濃縮至50℃下相對密度為1.50，放冷，加乙醇沉淀至含醇量達50％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；c.取法半夏和生姜，加90％的乙醇滲漉，濃縮滲漉液得濃縮液，備用，d.取黨參、大棗和甘草，加水提取4次，每次1.5小時，合并提取液濃縮至50℃下相對密度為1.18，加乙醇沉淀至含醇量達60％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；e.取黃芩，加10倍量水提取2次，每次1小時，提取液加稀鹽酸調節pH值為2.5，80℃保溫，靜置，濾過，沉淀用乙醇和水調節pH值至7，真空干燥，得黃芩提取物；f.將步驟b、c、d中所得的濃縮液合并，繼續濃縮成稠膏，70℃下相對密度為1.27，加入步驟e中所得的黃芩提取物以及步驟b中所得的柴胡揮發油，混勻，加入聚乙二醇的混合物(PEG-4000∶PEG-6000為1∶4)比例為1∶4，混合均勻，移入滴丸機滴罐，滴灌溫度為80℃，滴入1℃的液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
實施例10a.取柴胡33.3g，法半夏166.7g，黃芩166.7g，黨參166.7g，大棗166.7g，甘草111.1g，生姜88.9g；b.取柴胡，加水蒸餾提取4次，每次提取時間3小時，得揮發油和水煎液，將所剩的藥渣加水提取2次，每次1小時，與開始蒸餾所得的水煎液合并，適當濃縮至50℃下相對密度為1.20，放冷，加乙醇沉淀至含醇量達70％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；c.取法半夏和生姜，加70％的乙醇滲漉，濃縮滲漉液得濃縮液，備用，d.取黨參、大棗和甘草，加水提取3次，每次1小時，合并提取液濃縮至50℃下相對密度為1.18，加乙醇沉淀至含醇量達60％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；e.取黃芩，加10倍量水提取2次，每次1小時，提取液加稀鹽酸調節pH值為1.8，80℃保溫，靜置，濾過，沉淀用乙醇和水調節pH值至5.5，真空干燥，得黃芩提取物；f.將步驟b、c、d中所得的濃縮液合并，繼續濃縮成稠膏，70℃下相對密度為1.28，加入步驟e中所得的黃芩提取物以及步驟b中所得的柴胡揮發油，混勻，加入聚乙二醇的混合物(PEG-4000∶PEG-6000為1∶1)比例為1∶3，混合均勻，移入滴丸機滴罐，滴灌溫度為77℃，滴入-5℃的液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
實施例11a.取柴胡27g，法半夏144g，黃芩180g，黨參180g，大棗180g，甘草90g，生姜99g；b.取柴胡，加水蒸餾提取3次，每次提取時間3小時，得揮發油和水煎液，將所剩的藥渣加水提取2次，每次1小時，與開始蒸餾所得的水煎液合并，適當濃縮至50℃下相對密度為1.20，放冷，加乙醇沉淀至含醇量達70％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；c.取法半夏和生姜，加70％的乙醇滲漉，濃縮滲漉液得濃縮液，備用，d.取黨參、大棗和甘草，加水提取3次，每次1小時，合并提取液濃縮至50℃下相對密度為1.18，加乙醇沉淀至含醇量達60％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；e.取黃芩，加10倍量水提取2次，每次1小時，提取液加稀鹽酸調節pH值為1.8，80℃保溫，靜置，濾過，沉淀用乙醇和水調節pH值至5.5，真空干燥，得黃芩提取物；f.將步驟b、c、d中所得的濃縮液合并，繼續濃縮成稠膏，70℃下相對密度為1.28，加入步驟e中所得的黃芩提取物以及步驟b中所得的柴胡揮發油，混勻，加入聚乙二醇(PEG-6000)比例為1∶3，混合均勻，移入滴丸機滴罐，滴灌溫度為75℃，滴入-5℃的液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
實施例12a.取柴胡45g，法半夏153g，黃芩171g，黨參171g，大棗171g，甘草99g，生姜90g；b.取柴胡，加水蒸餾提取1次，提取時間3小時，得揮發油和水煎液，將所剩的藥渣加水提取a次，時間為1小時，與開始蒸餾所得的水煎液合并，適當濃縮至50℃下相對密度為1.10，放冷，加乙醇沉淀至含醇量達50％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；c.取法半夏和生姜，加50％的乙醇滲漉，濃縮滲漉液得濃縮液，備用，d.取黨參、大棗和甘草，加水提取3次，每次1小時，合并提取液濃縮至50℃下相對密度為1.18，加乙醇沉淀至含醇量達60％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；e.取黃芩，加10倍量水提取2次，每次1小時，提取液加稀鹽酸調節pH值為1.0，60℃保溫，靜置，濾過，沉淀用乙醇和水調節pH值至4.0，真空干燥，得黃芩提取物；f.將步驟b、c、d中所得的濃縮液合并，繼續濃縮成稠膏，70℃下相對密度為1.25，加入步驟e中所得的黃芩提取物以及步驟b中所得的柴胡揮發油，混勻，加入聚乙二醇(PEG-4000)比例為1∶2，混合均勻，移入滴丸機滴罐，滴灌溫度為70℃，滴入5℃的液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
實施例13a.取柴胡36g，法半夏162g，黃芩162g，黨參180g，大棗171g，甘草117g，生姜72g；b.取柴胡，加水蒸餾提取4次，每次提取時間3小時，得揮發油和水煎液，將所剩的藥渣加水提取2次，每次1小時，與開始蒸餾所得的水煎液合并，適當濃縮至50℃下相對密度為1.20，放冷，加乙醇沉淀至含醇量達70％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；c.取法半夏和生姜，加70％的乙醇滲漉，濃縮滲漉液得濃縮液，備用，d.取黨參、大棗和甘草，加水提取3次，每次1小時，合并提取液濃縮至50℃下相對密度為1.18，加乙醇沉淀至含醇量達60％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；e.取黃芩，加10倍量水提取2次，每次1小時，提取液加稀鹽酸調節pH值為1.8，80℃保溫，靜置，濾過，沉淀用乙醇和水調節pH值至5.5，真空干燥，得黃芩提取物；f.將步驟b、c、d中所得的濃縮液合并，繼續濃縮成稠膏，70℃下相對密度為1.28，加入步驟e中所得的黃芩提取物以及步驟b中所得的柴胡揮發油，混勻，加入聚乙二醇的混合物(PEG-4000∶PEG-6000為1∶1)比例為1∶3，混合均勻，移入滴丸機滴罐，滴灌溫度為77℃，滴入-5℃的液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
實施例14a.取柴胡33.3g，法半夏166.7g，黃芩166.7g，黨參166.7g，大棗166.7g，甘草111.1g，生姜88.9g；b.取柴胡，加水蒸餾提取3次，每次提取時間3小時，得揮發油和水煎液，將所剩的藥渣加水提取2次，每次0.5小時，與開始蒸餾所得的水煎液合并，適當濃縮至50℃下相對密度為1.20，放冷，加乙醇沉淀至含醇量達70％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；c.取法半夏和生姜，加70％的乙醇滲漉，濃縮滲漉液得濃縮液，備用，d.取黨參、大棗和甘草，加水提取3次，每次1小時，合并提取液濃縮至50℃下相對密度為1.19，加乙醇沉淀至含醇量達70％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；e.取黃芩，加10倍量水提取2次，每次1小時，提取液加稀鹽酸調節pH值為2.0，90℃保溫，靜置，濾過，沉淀用乙醇和水調節pH值至5.5，真空干燥，得黃芩提取物；f.將步驟b、c、d中所得的濃縮液合并，繼續濃縮成稠膏，70℃下相對密度為1.25，加入步驟e中所得的黃芩提取物以及步驟b中所得的柴胡揮發油，混勻，加入甘油明膠比例為1∶2，混合均勻，移入滴丸機滴罐，滴灌溫度為77℃，滴入-5℃的液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
實施例15a.取柴胡33.3g，法半夏166.7g，黃芩166.7g，黨參166.7g，大棗166.7g，甘草111.1g，生姜88.9g；b.取柴胡，加水蒸餾提取3次，每次提取時間3小時，得揮發油和水煎液，將所剩的藥渣加水提取2次，每次0.5小時，與開始蒸餾所得的水煎液合并，適當濃縮至50℃下相對密度為1.20，放冷，加乙醇沉淀至含醇量達70％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；c.取法半夏和生姜，加70％的乙醇滲漉，濃縮滲漉液得濃縮液，備用，d.取黨參、大棗和甘草，加水提取3次，每次1小時，合并提取液濃縮至50℃下相對密度為1.19，加乙醇沉淀至含醇量達70％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；e.取黃芩，加10倍量水提取2次，每次1小時，提取液加稀鹽酸調節pH值為2.0，90℃保溫，靜置，濾過，沉淀用乙醇和水調節pH值至5.5，真空干燥，得黃芩提取物；f.將步驟b、c、d中所得的濃縮液合并，繼續濃縮成稠膏，70℃下相對密度為1.25，加入步驟e中所得的黃芩提取物以及步驟b中所得的柴胡揮發油，混勻，加入甘油明膠比例為1∶2.5，混合均勻，移入滴丸機滴罐，滴灌溫度為77℃，滴入-5℃的液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
實施例16a.取柴胡33.3g，法半夏166.7g，黃芩166.7g，黨參166.7g，大棗166.7g，甘草111.1g，生姜88.9g；b.取柴胡，加水蒸餾提取3次，每次提取時間3小時，得揮發油和水煎液，將所剩的藥渣加水提取2次，每次0.5小時，與開始蒸餾所得的水煎液合并，適當濃縮至50℃下相對密度為1.20，放冷，加乙醇沉淀至含醇量達80％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；c.取法半夏和生姜，加70％的乙醇滲漉，濃縮滲漉液得濃縮液，備用，d.取黨參、大棗和甘草，加水提取3次，每次1小時，合并提取液濃縮至50℃下相對密度為1.19，加乙醇沉淀至含醇量達70％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；
e.取黃芩，加10倍量水提取2次，每次1小時，提取液加稀鹽酸調節pH值為1.5，80℃保溫，靜置，濾過，沉淀用乙醇和水調節pH值至5.5，真空干燥，得黃芩提取物；f.將步驟b、c、d中所得的濃縮液合并，繼續濃縮成稠膏，70℃下相對密度為1.25，加入步驟e中所得的黃芩提取物以及步驟b中所得的柴胡揮發油，混勻，加入硬脂酸鈉比例為1∶3.5，混合均勻，移入滴丸機滴罐，滴灌溫度為77℃，滴入-5℃的液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
實施例17a.取柴胡33.3g，法半夏166.7g，黃芩166.7g，黨參166.7g，大棗166.7g，甘草111.1g，生姜88.9g；b.取柴胡，加水蒸餾提取3次，每次提取時間3小時，得揮發油和水煎液，將所剩的藥渣加水提取2次，每次0.5小時，與開始蒸餾所得的水煎液合并，適當濃縮至50℃下相對密度為1.20，放冷，加乙醇沉淀至含醇量達70％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；c.取法半夏和生姜，加70％的乙醇滲漉，濃縮滲漉液得濃縮液，備用，d.取黨參、大棗和甘草，加水提取3次，每次1小時，合并提取液濃縮至50℃下相對密度為1.15，加乙醇沉淀至含醇量達80％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；e.取黃芩，加10倍量水提取2次，每次1小時，提取液加稀鹽酸調節pH值為2.0，90℃保溫，靜置，濾過，沉淀用乙醇和水調節pH值至5.5，真空干燥，得黃芩提取物；f.將步驟b、c、d中所得的濃縮液合并，繼續濃縮成稠膏，70℃下相對密度為1.25，加入步驟e中所得的黃芩提取物以及步驟b中所得的柴胡揮發油，混勻，加入甘油明膠比例為1∶4，混合均勻，移入滴丸機滴罐，滴灌溫度為77℃，滴入-5℃的液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
權利要求
1.一種小柴胡湯滴丸，其特征在于柴胡1～5％，法半夏15～20％，黃芩15～20％，黨參15～20％，大棗15～20％，甘草10～15％，生姜8～13％，上述藥材經過提取所得到的提取物與輔料聚乙二醇4000，或者與聚乙二醇6000，或者與聚乙二醇4000和聚乙二醇6000兩者混合物，或者與硬脂酸鈉，或者與甘油明膠的重量比為1∶2～4。
2.根據權利要求1所述的一種小柴胡湯滴丸，其特征在于藥材含量為柴胡3.7％，法半夏18.5％，黃芩18.5％，黨參18.5％，大棗18.5％g，甘草12.3％，生姜10％。
3.根據權利要求1所述的一種小柴胡湯滴丸，其特征在于上述藥材經過提取所得到的提取物與聚乙二醇4000，或者與聚乙二醇6000的重量比為1∶2.5～3.5。
4.根據權利要求1所述的一種小柴胡湯滴丸，其特征在于上述藥材經過提取所得到的提取物與聚乙二醇6000的重量比為1∶3。
5.根據權利要求1所述的一種小柴胡湯滴丸，其特征在于所述聚乙二醇4000與聚乙二醇6000的重量比為1∶1～5。
6.根據權利要求1所述的一種小柴胡湯滴丸，其特征是所述聚乙二醇4000與聚乙二醇6000的重量比為1∶1。
7.一種小柴胡湯滴丸，其特征在于由以下步驟制備a.按處方量取下述藥材柴胡1～5％，法半夏15～20％，黃芩15～20％，黨參15～20％，大棗15～20％，甘草10～15％，生姜8～13％；b.取柴胡，加水蒸餾提取，得揮發油和水煎液，將所剩的藥渣加水提取，與開始蒸餾所得的水煎液合并，適當濃縮，放冷，加乙醇沉淀，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；c.取法半夏和生姜，加乙醇滲漉，濃縮滲漉液得濃縮液，備用，d.取黨參、大棗和甘草，加水提取，加乙醇沉淀，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；e.取黃芩，加水提取，提取液加稀鹽酸調節pH值，保溫，靜置，濾過，沉淀用乙醇和水調節pH值，真空干燥，得黃芩提取物；f.將步驟b、c、d中所得的濃縮液合并，繼續濃縮成稠膏，加入步驟e中所得的黃芩提取物以及步驟b中所得的柴胡揮發油，混勻，與輔料混合均勻，移入滴丸機滴罐，滴入低溫的液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
8.根據權利要求7所述的一種小柴胡湯滴丸，其特征在于步驟b中所述的柴胡蒸餾的時間為1～5小時；藥渣的提取次數為1～3次，每次提取的時間為0.5～1.5小時；乙醇沉淀至含醇量達到50～90％。
9.根據權利要求7所述的一種小柴胡湯滴丸，其特征在于步驟b中所述的柴胡蒸餾的時間為3小時；藥渣的提取次數為2次，每次提取的時間為1小時；濃縮液濃縮至相對密度為50℃下1.10～1.15；乙醇沉淀至含醇量達到70％。
10.根據權利要求7所述的一種小柴胡湯滴丸，其特征在于步驟c中所述的滲漉液濃度為50～90％。
11.根據權利要求7所述的一種小柴胡湯滴丸，其特征在于步驟c中所述的滲漉液濃度為70％。
12.根據權利要求7所述的一種小柴胡湯滴丸，其特征在于步驟d中的提取次數為2～4次，每次時間為0.5～1.5小時；乙醇沉淀至含醇量達到40～80％。
13.根據權利要求7所述的一種小柴胡湯滴丸，其特征在于步驟d中的提取次數為3次，每次時間為1小時；濃縮液濃縮至相對密度為50℃下1.15～1.20；乙醇沉淀至含醇量達到60％。
14.根據權利要求7所述的一種小柴胡湯滴丸，其特征在于步驟e中的加水量為5～15倍；鹽酸調節pH值至1.0～2.5；保溫在60～100℃；乙醇和水調節pH至4～7。
15.根據權利要求7所述的一種小柴胡湯滴丸，其特征在于步驟e中的加水量為10倍；鹽酸調節pH值至1.5～2.0；保溫在80℃；乙醇和水調節pH至5～6。
16.根據權利要求7所述的一種小柴胡湯滴丸，其特征在于步驟f中的滴制溫度為70～80℃；液體石蠟溫度低于5℃。
17.根據權利要求7所述的一種小柴胡湯滴丸，其特征在于步驟f中的滴制溫度為75℃；液體石蠟溫度低于-5℃。
18.根據權利要求7所述的一種小柴胡湯滴丸，其特征在于采用以下步驟制得a.按處方量取下述藥材柴胡3.7％，法半夏18.5％，黃芩18.5％，黨參18.5％，大棗18.5％g，甘草12.3％，生姜10％b.取柴胡，加水蒸餾提取3次，每次提取時間3小時，得揮發油和水煎液，將所剩的藥渣加水提取2次，每次1小時，與開始蒸餾所得的水煎液合并，適當濃縮至50℃下相對密度為1.20，放冷，加乙醇沉淀至含醇量達70％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；c.取法半夏和生姜，加70％的乙醇滲漉，濃縮滲漉液得濃縮液，備用，d.取黨參、大棗和甘草，加水提取3次，每次1小時，合并提取液濃縮至50℃下相對密度為1.18，加乙醇沉淀至含醇量達60％，靜置，取上清液濃縮回收乙醇得濃縮液，備用；e.取黃芩，加10倍量水提取2次，每次1小時，提取液加稀鹽酸調節pH值為1.8，80℃保溫，靜置，濾過，沉淀用乙醇和水調節pH值至5.5，真空干燥，得黃芩提取物；f.將步驟b、c、d中所得的濃縮液合并，繼續濃縮成稠膏，70℃下相對密度為1.28，加入步驟e中所得的黃芩提取物以及步驟b中所得的柴胡揮發油，混勻，加入聚乙二醇(PEG-6000)比例為1∶3，混合均勻，移入滴丸機滴罐，滴灌溫度為75℃，滴入-5℃的液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
全文摘要
本發明公開了一種小柴胡湯滴丸及其制備方法，其中，采用蒸餾法柴胡提取揮發油，藥渣加水提取，濃縮，醇沉后回收上清液，適當濃縮制成浸膏；法半夏和生姜采用乙醇滲漉，適當濃縮滲漉制成浸膏；黨參、大棗和甘草采用水提取，濃縮，醇沉后回收上清液，適當濃縮制成浸膏；黃芩加水提取，適當調節pH值后，噴霧干燥得黃芩提取物；將上述步驟制得的浸膏和提取物混合，濃縮，加入適當輔料制成滴丸劑。本發明還公開了該中藥的藥理作用。
文檔編號A61K9/20GK1569054SQ0313043
公開日2005年1月26日 申請日期2003年7月22日 優先權日2003年7月22日
發明者葉正良, 童玉新, 李清華, 謝衛鋒, 高玉珍, 陳莉琳 申請人:天津天士力制藥股份有限公司