專利名稱：酰氨基亞鏈烯基酰胺衍生物在功能性內臟能動性疾病中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及有機化合物，且特別涉及它們作為藥物的用途。一方面，本發明提供了游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物 在制備用于治療功能性內臟能動性疾病的藥物中的用途，其中R1為未取代的或被1、2或3個選自鹵素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羥基和C1-C7-烷氧基的取代基取代的苯基，R2為氫或C1-C7-烷基，R3為氫、C1-C7-烷基或未取代的或被1、2或3個選自鹵素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羥基和C1-C7-烷氧基的取代基取代的苯基，R4為未取代的或被1、2或3個選自鹵素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羥基和C1-C7-烷氧基的取代基取代的苯基；或為萘基、1H-吲哚-3-基或1-C1-C7-烷基-吲哚-3-基，R5和R6彼此獨立地為氫或C1-C7-烷基，R5和R6中至少有一個為氫，且R7為C3-C8-環烷基、D-氮雜環庚烷-2-酮-3-基或L-氮雜環庚烷-2-酮-3-基。
另一方面，本發明提供了在需要所述治療的個體、特別是人類個體中治療功能性內臟能動性疾病的方法，其包括向所述個體施用有效量的上文所定義的式I化合物。
根據本發明，功能性內臟能動性疾病的治療可以是癥狀性的或預防性的。
根據本發明，所治療的功能性內臟能動性疾病包括那些與內臟過敏和/或改變的運動反應(包括電解質/水分泌)有關的疾病，例如功能性腸疾病和功能性胃腸疾病，如腸易激惹綜合征(IBS)、便秘、腹瀉、功能性消化不良、胃-食管反流病、功能性腹氣脹和功能性腹痛、與內臟過敏有關的其它病癥如術后內臟痛、內臟平滑肌痙攣和膀胱過敏以及其它功能性腸疾病(不一定與內臟過敏或異常運動反應有關)。本發明對腸易激惹綜合征(IBS)、特別是腹瀉突出的IBS和功能性消化不良(FD)的治療特別重要。
上下文中所用的總稱優選具有以下含義C1-C7-烷基是例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或正庚基，優選C1-C4-烷基，特別是甲基或乙基，且更特別是甲基。
鹵素是例如氟、氯、溴或碘。
鹵代苯基是例如(氟-、氯-、溴-或碘-)苯基，優選氟苯基或氯苯基，特別是4-氟苯基或4-氯苯基，且更特別是4-氯苯基。
二鹵代苯基是例如二氯苯基、二氟苯基或氯氟苯基，優選二氯苯基或二氟苯基，特別是3，4-二氯苯基或3，4-二氟苯基，且更特別是3，4-二氯苯基。
三鹵代苯基是例如三氟苯基或三氯苯基。
1-C1-C7-烷基-吲哚-3-基是例如1-甲基-吲哚-3-基。
C3-C8-環烷基和類似的C5-C7-環烷基分別是含所述環碳原子數的環烷基。因此，C3-C8-環烷基是例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基，優選環己基。
D-氮雜環庚烷-2-酮-3-基相當于以下基團 其衍生自在3-位上被(氨基-)取代的D(+)-∈-己內酰胺[≈D-3-氨基-∈-己內酰胺＝(R)-3-氨基-六氫-2-氮雜環庚三烯酮]。類似地，L-氮雜環庚烷-2-酮-3-基相當于以下基團
其衍生自在3-位上被(氨基-)取代的L(-)-∈-己內酰胺[≈L-3-氨基-∈-己內酰胺＝(S)-3-氨基-六氫-2-氮雜酮]。
式I化合物可以是式IA化合物 其中*表示R構型，或者是式IB化合物 其中*表示S構型，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上文所定義。
式IA化合物通常被優選用于本發明。
含堿性基團的式I化合物可以例如與適宜的無機酸如氫鹵酸、硫酸或磷酸形成酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽或磷酸鹽。如果式I化合物含有酸性基團，也可能與堿形成相應的鹽，例如相應的堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽，或與氨或有機胺的鹽，例如銨鹽。
本發明優選涉及這樣的式I化合物的用途其中R1為苯基、3，5-二三氟甲基-苯基或3，4，5-三甲氧基苯基，R2為氫或C1-C7-烷基，R3為氫或苯基，R4為苯基、鹵代苯基、二鹵代苯基、三鹵代苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-C1-C7-烷基-吲哚-3-基，R5和R6彼此獨立地為氫或C1-C7-烷基，R5和R6中至少有一個為氫，且R7為C5-C7-環烷基、D-氮雜環庚烷-2-酮-3-基或L-氮雜環庚烷-2-酮-3-基。
本發明特別涉及這樣的式I化合物的用途其中R1為3，5-二三氟甲基-苯基，R2為氫、甲基或乙基，R3為氫或苯基，R4為苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-氟-4-氯苯基、3，4，5-三氟苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-甲基-吲哚-3-基，R5和R6彼此獨立地為氫或甲基，R5和R6中至少有一個為氫，且R7為環己基、D-氮雜環庚烷-2-酮-3-基或L-氮雜環庚烷-2-酮-3-基。
本發明更特別涉及這樣的式I化合物的用途其中R1為3，5-二三氟甲基-苯基，R2為氫或甲基，R3為氫或苯基，R4為苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-甲基-吲哚-3-基，R5和R6為氫，且R7為環己基、D-氮雜環庚烷-2-酮-3-基或L-氮雜環庚烷-2-酮-3-基。
應特別提及的是式I化合物族中的各個以下亞族(1)其中R7為D-氮雜環庚烷-2-酮-3-基的式I化合物；(2)其中R5和R6為氫的式I化合物；(3)其中R1為苯基、3，5-二三氟甲基-苯基或3，4，5-三甲氧基苯基的式I化合物；(4)游離形式，即非鹽形式的式I化合物。
式I化合物的具體實例包括(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[(R)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[(S)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-環己基-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-環己基-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(S)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-(N′-甲基-N′-苯甲酰基-氨基)-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-[(R)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-(N′-甲基-N′-苯甲酰基)-氨基-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-[(R)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(S)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-環己基-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[(S)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(4-氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(4-氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(S)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(4-氯芐基)-丁-2-烯酸N-環己基-酰胺，
(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4-二氯芐基)-丁-2-烯酸N-環己基-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4-二氟芐基)-丁-2-烯酸N-環己基-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-環己基酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[(R)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(4-氯芐基)-2-甲基-丁-2-烯酸[(S)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-乙基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-[(S)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-3-甲基-戊-2-烯酸N-環己基-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(4-氯芐基)-3-甲基-丁-2-烯酸[(R)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(4-氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4-二氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3-氟-4-氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4-二氟芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4-二溴芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4，5-三氟芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，
(4R)-和(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(4-氟芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-和(4S)-[N′-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)-N′-甲基-氨基]-5，5-二苯基-戊-2-烯酸N-[(S)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4S)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，(4R)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(S)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，和(4S)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(S)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺.
最重要的是，本發明涉及(4R)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-二三氟甲基-苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯芐基)-丁-2-烯酸N-[(R)-∈-己內酰胺-3-基]-酰胺，即下式化合物的用途 游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物可以如WO 98/07694或WO01/85696中所述制備。如其中所述，它們可以是其水合物形式和/或可以包含其它溶劑，例如用于對固體形式的化合物進行結晶的溶劑。
根據各變量的性質和相應的不對稱中心數，以及根據所選擇的起始原料和操作方法，獲得的式I化合物可以是立體異構體的混合物形式，例如非對映體混合物或對映體混合物，如外消旋物，或者也可能是純立體異構體形式。根據所述方法或通過某些其它方法獲得的非對映體混合物可以以常規方法分離為對映體混合物，例如外消旋物，或分離為單獨的非對映體，例如基于各成分之間的物理化學差異通過分級結晶、蒸餾和/或色譜法以已知方法進行分離。優選分離活性更高的異構體。
根據所述方法或通過某些其它方法獲得的對映體混合物、特別是外消旋物可以通過已知方法分離為單獨的對映體，例如通過用光學活性溶劑進行重結晶、借助微生物作用、通過色譜法和/或通過與有光學活性的輔助化合物例如堿、酸或醇反應形成非對映體鹽或官能衍生物如酯的混合物、將混合物分離并游離出所需的對映體。優選分離活性更高的對映體。
在治療本發明所述的疾病中，游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物可以以任何適合的途徑施用，例如以片劑、膠囊劑或液體形式口服施用、例如以注射用溶液劑或混懸劑形式經胃腸外施用，或例如以氣霧劑或其它采用適合的鼻內遞送裝置的可霧化制劑例如鼻用噴霧劑如本領域已知的那些鼻用噴霧劑經鼻內施用。
游離形式或鹽形式的式I化合物可以在藥物組合物中與可藥用稀釋劑或載體一起施用。所述組合物可以是WO 98/07694中所述的組合物，例如WO 98/07694實施例A至E中所述的片劑、膠囊劑、液體制劑、注射用溶液劑、輸液或吸入混懸劑，或者可以用本領域已知的其它配制成分和技術制備。
游離形式或鹽形式的式I化合物的劑量可取決于多種因素，如活性成分的活性和作用持續時間、待治療病癥的嚴重性、施用方式、個體的種屬、性別、種族起源、年齡和體重和/或其個體狀況。在正常情況下，施用的日劑量、例如口服施用于恒溫動物、特別是體重約75kg的人的日劑量估計應為約1mg至約1000mg，特別是約5mg至約200mg。該劑量可以例如以單劑量或以多個例如5至100mg的分劑量施用。
式I化合物在治療下文所述的疾病中的效用可以在例如下文實施例1所述的內臟過敏體內模型中、在例如下文實施例2所述的蠕動反射模型中或在例如下文實施例3所述的上皮分泌模型中得到證實。
用以下實施例闡述本發明。
實施例1對清醒的豚鼠應用兩種實驗范例以誘發內臟過敏，i)束縛應激(將動物固定在管中)和ii)刺激結腸組織(向結腸滴注0.6％的乙酸的鹽水溶液，1.5ml，距肛門2cm)。通過在誘發內臟過敏之前和之后將氣囊膨脹至(在結腸壁處)凈壓為20mmHg(26.7mbar)保持10分鐘進行結腸直腸擴張。在擴張期間，以盲態方式記錄并定量內臟運動反應，即腹部收縮(身體拱起且骨盆結構提高)的數量和質量(Al-Chaer等人，Gastroenterology 2000；1191276-1285)。進行基線結腸直腸擴張方案之后，在第二次結腸直腸擴張前1小時口服給予賦形劑或式II化合物(3和10mg/kg)，所述的第二次結腸直腸擴張在誘發內臟過敏之后進行。在6-8只動物中評價賦形劑和式II化合物的作用。束縛應激和通過結腸內滴注乙酸進行的局部組織刺激使對結腸直腸擴張的內臟運動反應在基線基礎上分別顯著性地增加了54.5％和29.1％。在束縛應激誘發的結腸過敏和組織刺激誘發的結腸過敏中，式II化合物均可逆轉對結腸直腸氣囊擴張的動作疼痛反應增加。在所試驗的兩個劑量，即口服3和10mg/kg下，所述的疼痛反應逆轉均具有統計學顯著性(P＜0.05；ANOVA post-hoc Dunnett’s檢驗)。
實施例2用離體的豚鼠回腸節段在Mayflower器官浴(organ bath)中研究了P物質介導的蠕動增加(Holzer等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1995；274322-328)。用Krebs-Henseleit溶液灌注回腸節段腔，并連續記錄腔內壓力。在灌注過程中，逐漸灌滿各個回腸節段，因此腔內壓力升高直至其達到引發蠕動，即蠕動性收縮的異常運動波的閾值。任何蠕動收縮波均引起腔內壓力的峰樣增加并導致液體從節段中部分排空。用引發蠕動收縮的壓力閾值對式II化合物的作用進行定量。累積應用P物質(1nM至30μM)可通過降低引發蠕動收縮所必需的閾值而引起蠕動事件增加。P物質的作用是濃度依賴性的，pD2值為7.20。式II化合物(30nM至100nM)可競爭性抑制P物質引起的蠕動增加，表觀pA2值分別為7.35和7.23。
實施例3用豚鼠結腸的粘膜下層/粘膜標本對上皮分泌進行了試驗。使用Ussing室技術(Ussing chamber technique)(Frieling等人，Naunyn SchmiedebergsArch.Pharmacol.1999；35971-79)，記錄短路電流，并通過用P物質進行累積處理(0.1nM至10μM)刺激上皮分泌(生電性氯化物分泌)；它以濃度依賴性方式刺激分泌(短路電流增加)(pD2＝7.50)。式II化合物(30nM、100nM和300nM)可競爭性抑制P物質誘發的生電性氯化物分泌；Schild作圖分析顯示pA2值為7.94。
權利要求
1.游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物 在制備用于治療功能性內臟能動性疾病的藥物中的用途，其中R1為未取代的或被1、2或3個選自鹵素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羥基和C1-C7-烷氧基的取代基取代的苯基，R2為氫或C1-C7-烷基，R3為氫、C1-C7-烷基或未取代的或被1、2或3個選自鹵素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羥基和C1-C7-烷氧基的取代基取代的苯基，R4為未取代的或被1、2或3個選自鹵素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羥基和C1-C7-烷氧基的取代基取代的苯基；或為萘基、1H-吲哚-3-基或1-C1-C7-烷基-吲哚-3-基，R5和R6彼此獨立地為氫或C1-C7-烷基，R5和R6中至少有一個為氫，且R7為C3-C8-環烷基、D-氮雜環庚烷-2-酮-3-基或L-氮雜環庚烷-2-酮-3-基。
2.權利要求1的用途，其中的式I化合物為式IA的化合物 其中*表示R構型且R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如權利要求1中所定義。
3.權利要求1或2的用途，其中R1為苯基、3，5-二三氟甲基-苯基或3，4，5-三甲氧基苯基，R2為氫或C1-C7-烷基，R3為氫或苯基，R4為苯基、鹵代苯基、二鹵代苯基、三鹵代苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-C1-C7-烷基-吲哚-3-基，R5和R6彼此獨立地為氫或C1-C7-烷基，R5和R6中至少有一個為氫，且R7為C5-C7-環烷基、D-氮雜環庚烷-2-酮-3-基或L-氮雜環庚烷-2-酮-3-基。
4.權利要求1或2的用途，其中R1為3，5-二三氟甲基-苯基，R2為氫、甲基或乙基，R3為氫或苯基，R4為苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-氟-4-氯苯基、3，4，5-三氟苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-甲基-吲哚-3-基，R5和R6彼此獨立地為氫或甲基，R5和R6中至少有一個為氫，且R7為環己基、D-氮雜環庚烷-2-酮-3-基或L-氮雜環庚烷-2-酮-3-基。
5.權利要求1或2的用途，其中R1為3，5-二三氟甲基-苯基，R2為氫或甲基，R3為氫或苯基，R4為苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-甲基-吲哚-3-基，R5和R6為氫，且R7為環己基、D-氮雜環庚烷-2-酮-3-基或L-氮雜環庚烷-2-酮-3-基。
6.權利要求1的用途，其中的式I化合物為下式的化合物
7.權利要求1至6中任意一項的用途，其中的疾病與內臟過敏和/或改變的運動反應有關。
8.權利要求7的用途，其中的疾病為功能性腸疾病或功能性胃腸疾病。
9.權利要求8的用途，其中的疾病為腸易激惹綜合征或功能性消化不良。
全文摘要
游離形式或可藥用鹽形式的式(I)化合物在制備用于治療功能性內臟能動性疾病的藥物中的用途。
文檔編號A61K31/55GK1627947SQ03803485
公開日2005年6月15日 申請日期2003年2月7日 優先權日2002年2月8日
發明者J·R·福扎德, E·韋伯, H-J·普凡庫赫 申請人:諾瓦提斯公司