專利名稱：一種治療咽喉疾病的松果菊制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療咽喉疾病的松果菊制劑，該藥劑具有清熱、利咽、消腫止痛的功效，用于治療急慢性咽炎引起的咽干腫痛、粘膜出血、分泌物增多等癥。
背景技術：
咽喉是人體重要器官之一，是吞咽食物、呼吸空氣、發音的器官，患有不同程度的咽喉炎病人占人群中的40％。慢性咽喉炎如久治不愈易成鏈球菌、鏈霉菌、葡萄球菌、肺炎雙球菌等細菌及病毒流注關節及臟腑，出現心臟病、胸膜炎、類風濕關節炎、肺結核、咽喉腫瘤、食道腫瘤等難治之癥，多與慢性咽喉炎的失治誤治有關，千萬不可忽視咽喉炎的正確有效治療。
慢性咽喉炎臨床表現為口干、口苦喉燥、咽癢咳嗽、咽喉紅腫疼痛、痰色白，有時伴有或多或少的較強粘性分泌物，常發出″吭喀″的聲音。咽喉分泌物增多，咽部潰瘍、咽后壁有明顯淋巴濾泡增生。咽中有異物感、吞之不下、吐之不出，午后或勞累后加重、嚴重時聲音嘶啞，呼吸有時咽喉有灼熱感、胸部脹悶、頭暈、頭痛、失眠多夢、四肢無力、腰酸軟等癥。
目前西藥治療只能臨時控制病情，服用太多消炎藥，抗生素或磺胺類藥會導致人體陰陽失去平衡、免疫功能低下，抵抗力減退，致使病情反復難愈。因此，需要提出一種新的治療咽喉疾病的松果菊制劑發明內容本發明的目的是提供一種治療咽喉疾病的松果菊制劑，該藥劑具有清熱、利咽、消腫止痛的功效，用于治療急慢性咽炎引起的咽干腫痛、粘膜出血、分泌物增多等癥。可提高機體免疫力，加速疾病的治愈速度。
本發明的目的是這樣實現的一種治療咽喉疾病的松果菊制劑，其特征在于所述藥劑由下述原料按重量比制備而成桔梗 10-40松果菊 10-30甘草 10-20柿霜 5-12。
本發明有如下的優點1、本發明的藥物有明顯的抗炎性增生作用。
2、本發明的藥物有增強非特異性免疫功能作用。
3、本發明的藥物具有明顯的鎮痛作用。
4、本發明的藥物有增強體液免疫功能。
5、本發明的藥物對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、甲型溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌有體外抑菌作用。
具體實施例方式
實施例一治療咽喉疾病的松果菊制劑，所述藥劑由下述原料采用傳統的工藝制成口含的片劑，每組藥劑中所使用原料的重量比為桔梗 30克松果菊15克甘草 10克柿霜 6克。
本發明的藥物具有清熱、利咽、消腫止痛的功效，用于治療急慢性咽炎引起的咽干腫痛、粘膜出血、分泌物增多等癥。可提高機體免疫力，加速疾病的治愈速度。
實施例二治療咽喉疾病的松果菊制劑，所述藥劑由下述原料采用傳統的工藝制成口含的片劑，每組藥劑中所使用原料的重量比為桔梗 40克松果菊18克甘草 15克柿霜 10克。
實施例三治療咽喉疾病的松果菊制劑，所述藥劑由下述原料采用傳統的工藝制成口含的片劑，每組藥劑中所使用原料的重量比為桔梗 15克松果菊10克甘草 18克柿霜 12克。
實施例四治療咽喉疾病的松果菊制劑，所述藥劑由下述原料采用傳統的工藝制成口含的片劑，每組藥劑中所使用原料的重量比為桔梗 25克松果菊20克甘草 20克柿霜 5克。
本發明經過北京北醫現代中醫藥科技發展中心進行了相關的動物實驗研究，研究結果證明，本發明具有明顯的抗炎、抑菌、鎮痛、以及增強免疫功能作用。
研究報告如下第一部分主要藥效學試驗研究根據松果菊咽喉爽含片(治療咽喉疾病的松果菊制劑的動物實驗研究使用名稱，以下全部采用“松果菊咽喉爽含片”名稱)主要針對急慢性咽炎引起的咽干腫痛、粘膜充血增生、分泌物增多等炎癥病變，進行了扶正固本、生津化痰、鎮痛抗炎的有關藥效學試驗，結果表明，松果菊咽喉爽含片具如下藥理作用①抑制冰醋酸誘導的小鼠腹膜毛細血管通透性增高，表明具有抗炎性分泌物滲出作用②抑制二甲苯誘導的小鼠急性炎癥耳廓腫脹，具有抗急性炎癥作用；③對大鼠棉球刺激引起的肉芽腫增生有抑制作用，表明有抗炎性增生作用；④能增強小鼠腹腔巨噬細胞碳粒廓清速度，具有增強非特異性免疫功能作用；⑤能促進循環抗體(溶血素)的產生，具有增強體液免疫功能作用；⑥可促進因二硝基氯苯所引發的遲發性變態性反應的足趾腫脹，說明其具有免疫促進作用；⑦對氣管粘膜排泄酚紅有明顯促進作用，表明松果菊咽喉爽含片有明顯的促進排痰作用；⑧對因腹腔注射醋酸引起的扭體反應有抑制作用，有明顯的鎮痛作用。⑨松果菊咽喉爽含片對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、甲型溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌的體外最小抑菌濃度分別為500、62.5、500、250、500mg/ml。對金黃色葡萄球菌感染小鼠的致死性有保護作用。
一、松果菊咽喉爽含片對小鼠毛細血管通透性的影響采用小鼠腹腔注射0.7％冰醋酸的方法，以誘導腹膜毛細血管通透性增高模型，觀察了松果菊咽喉爽含片對毛細血管通透性增高的抑制作用。結果顯示，與模型對照組相比，松果菊咽喉爽含片中劑量組(4.5g生藥/Kg體重)和高劑量組(9.0g生藥/kg體重)均能明顯抑制冰醋酸誘導的腹腔毛細血管通透性增高，降低小鼠腹腔滲出液中的伊文思藍含量，統計學有顯著差異P值分別為＜0.05和＜0.01。二種陽性對照藥均可明顯降低腹腔毛細血管通透性，減少腹腔伊文思藍的滲出(P＜0.01，P＜0.05)。
二、松果菊咽喉爽含片對小鼠耳廓腫脹的影響采用二甲苯涂抹致小鼠耳廓腫脹模型，觀察了松果菊咽喉爽含片對小鼠耳廓腫脹的抑制作用。結果顯示，松果菊咽喉爽含片中劑量組(9.0g生藥/kg體重)兩耳片重量差明顯低于模型對照組(P＜0.05)，能明顯降低耳廓因外涂二甲苯的急性炎癥腫脹，表明其有一定的抗急性炎癥作用；陽性藥阿斯匹林組兩耳片重量差明顯低于模型對照組(P＜0.01)，有明顯的抗急性炎癥作用。
三、松果菊咽喉爽含片對大鼠棉球肉芽腫的影響本試驗采用大鼠皮下植入棉球造成肉穿腫增生的慢性炎癥模型，觀察了松果菊咽喉爽含片的抗炎作用。結果顯示，對照組大鼠因植入棉球而刺激增生的棉球肉芽腫重量平均為58.89±3.78mg，松果菊咽喉爽含片連續灌胃給藥10天，中劑量組(4.5g生藥/kg體重)和高劑量組(9.0g生藥/kg體重)均能明顯減輕植入棉球刺激增生的棉球肉芽腫重量(與模型對照組比較，P＜0.01)說明其有明顯的抗炎性增生作用。
四、松果菊咽喉爽含片對小鼠腹腔巨噬細胞吞噬功能的影響本試驗觀察了松果菊咽喉爽含片對小鼠腹腔巨噬細胞碳粒廓清速度的影響。結果顯示，與對照組相比，松果菊咽喉爽含片中、高劑量組(9.0、18.0g生藥/kg體重)均能明顯增強小鼠腹腔巨噬細胞碳粒廓清速度(P＜0.01，P＜0.05)，說明其有增強非特異性免疫功能作用。
五、松果菊咽喉爽含片對小鼠血清溶血素水平的影響本試驗觀察了松果菊咽喉爽含片對特異性抗原誘導產生的小鼠循環抗體(溶血素1gM)水平的影響。結果表明，松果菊咽喉爽含片中劑量組(4.5g生藥/kg體重)和高劑量組(9.0g生藥/kg體重)均能明顯提高循環抗體水平(與對照組比分別為P＜0.05，P＜0.001)，說明其有增強體液免疫功能。
六、松果菊咽喉爽含片對小鼠遲發性變態性反應的影響本試驗觀察了松果菊咽喉爽含片對小鼠二硝基氯苯引起的遲發性變態性反應的影響，結果顯示，松果菊咽喉爽含片高劑量組(9.0g生藥/kg體重)連續灌胃給藥9天能明顯促進因二硝基氯苯所致遲發性變態性反應的足趾腫脹(與模型對照組比，P＜0.05)說明其具有一定的免疫促進作用。
七、松果菊咽喉爽含片對小鼠氣管粘膜排泄酚紅的影響本試驗觀察了松果菊咽喉爽含片對小鼠氣管粘膜排泄酚紅的影響，以確定其是否具有祛痰作用。結果顯示，松果菊咽喉爽含片各劑量組灌胃給藥一次均能明顯促進氣管段中酚紅的分泌量(與對照組比，P值均為＜0.01)，表明其有明顯的祛痰作用。
八、松果菊咽喉爽含片對醋酸所致小鼠扭體反應的影響本試驗觀察了松果菊咽喉爽含片對腹腔注射醋酸引起的小鼠扭體反應的影響。結果顯示，松果菊咽喉爽含片中劑量組4.5g生藥/kg體重對高劑量組9.0g生藥/kg體重)灌胃給藥一次均能明顯減少因醋酸所致的扭體反應次數(與模型對照組比分別為P＜0.01，P＜0.05)說明其有明顯的鎮痛作用，鎮痛率分別為43.0％和28.6％。
九、松果菊咽喉爽含片的體外抗菌作用本試驗觀察了松果菊咽喉爽含片對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、甲型溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌的體外抑菌作用。結果表明，松果菊咽喉爽含片在體外對上述菌株均有不同程度的抑菌作用，其最低抑菌濃度分別為500、62.5、500、250、500mg生藥/ml。
十、松果菊咽喉爽含片的體內抗菌作用本試驗觀察了松果菊咽喉爽含片對感染金黃色葡萄球菌小鼠的體內保護作用。結果顯示，松果菊咽喉爽含片高劑量組(18.0g生藥/kg)、中劑量組(9.0g生藥/kg)在小鼠感染金黃色葡萄球菌后三次灌胃給藥可明顯降低小鼠在24小時內的死亡率(與對照組比，P值均＜0.01)。
第二部分動物急性毒性試驗研究1、摘要按衛生部藥政局(1994)《中藥新藥研究指南(藥學、藥理學、毒理學)》的要求，對北京北醫現代中醫藥科技發展中心提供的松果菊咽喉爽含片藥粉(未加輔料的生藥提取物，1g藥粉相當于生藥3g)進行了大鼠急性毒性試驗。根據預試驗結果，測不到半數致死量，故測最大耐受量，松果菊咽喉爽含片藥粉的大鼠急性經口最大耐受量為20.0g/kg體重，相當于松果菊咽喉爽含片生藥60g/kg體重。為人臨床擬用劑量的200倍。
2、試驗目的按衛生部藥政局(1994)《中藥新藥研究指南(藥學、藥理學、毒理學)》的要求，檢測松果菊咽喉爽含片對大鼠的經口急性毒性。
3、實驗材料3.1藥物一松果菊咽喉爽含片藥粉，由北京北醫現代中醫藥科技發展中心提供。批號001001，外觀為棕色粉末。1g松果菊咽喉爽含片藥粉相當于松果菊咽喉爽含片生藥3g。
3.2動物二級健康SD大鼠，由北京大學醫學部實驗動物科學部提供，合格證號醫動SLXK11-00-0004。體重170g-200g，雌雄各半。
4、方法4.1預試驗試驗前檢疫7天，大鼠分為4組，每組各10只，雌雄各半。采用臨床擬用藥途徑，經口給藥。劑量分別以10.00，5.00，2.50，1.25g/kg體重，相當于松果菊咽喉爽含片生藥30、15、7.50、3.75g/kg體重。最高劑量相當于人臨床擬用劑量的100倍。空腹12小時后，等容量一次灌胃，灌胃容量2ml/100g體重。觀察14天，未見大鼠異常和死亡。試驗結束處死動物進行尸檢，未發現異常。
4.2最大耐受量試驗根據以上預試驗結果，測不到半數致死量，故測最大耐受量。取SD大鼠20只，雌雄各半，一次灌胃，給藥量為松果菊咽喉爽含片生藥60g/kg體重，給藥后每日觀察一次，觀察動物中毒癥狀、死亡數和死亡時間。共觀察14天。未見大鼠異常和死亡。試驗結束對處死的動物進行尸檢，未發現異常。
5、結果松果菊咽喉爽含片提取物按上述劑量經口給藥，觀察14天，未見大鼠異常和死亡。試驗結束處死動物進行尸檢，未發現異常。
6、結論松果菊咽喉爽含片藥粉的大鼠急性經口最大耐受量為20.0g/kg體重，相當于松果菊咽喉爽含片生藥60g/kg體重，為人臨床擬用劑量的200倍。
第三部分大鼠三個月長期毒性試驗1、摘要按衛生部藥政局(1994)《中藥新藥研究指南(藥學、藥理學、毒理學)》的要求，對北京北醫現代中醫藥科技發展中心提供的松果菊咽喉爽含片藥粉(生藥提取物，1g藥粉相當于松果菊咽喉爽含片生藥3g)，進行SD大鼠長期毒性試驗。松果菊咽喉爽含片的人臨床擬用劑量為生藥18g/天/人，口服。
受試藥物松果菊咽喉爽含片(提取物)以人臨床擬用劑量的60倍、30倍和15倍，相當于生藥18.0g/kg、9.0g/kg和4.5g/kg體重。大鼠灌胃每天1次，共3個月。觀察一般毒性反應，檢測血液學。血液生化、重要臟器系數和病理組織學等指標，發現高、中、低劑量組與對照組比較，未見與受試藥物相關的毒性改變。部分大鼠停藥觀察30天未見遲發毒性。故在本實驗中，受試藥物松果菊潤喉片提取物大鼠3個月長期毒性試驗對大鼠未觀察到有害作用。
2、試驗目的按衛生部藥政局(1994)《中藥新藥研究指南(藥學，藥理學，毒理學)》的要求，對北京北醫現代中醫藥科技發展中心提供的松果菊咽喉爽含片提取物樣品進行大鼠長期毒性試驗，觀察長期經口給藥出現的毒性反應。
3、試驗材料3.1藥物松果菊咽喉爽含片提取物，外觀為棕色粉末。1g松果菊咽喉爽含片藥粉相當于松果菊咽喉爽含片生藥3g。
3.2動物二級健康SD大鼠，由北京大學醫學部實驗動物科學部提供，體重1709～2009，雌雄各半。
4、試驗方法4.1劑量與分組按衛生部藥政局(1994)《中藥新藥研究指南(藥學，藥理學，毒理學)》的要求，各劑量組處理如下①高劑量組，6.0g/kg體重，②中劑量組，3.0g/kg體重，以低劑量組，1.sg/kg體重。高、中、低三個劑量組分別相當于松果菊咽喉爽含片生藥18.0g/kg、9.0g/kg、4.5g/kg體重。(料對照組。采用臨床擬用藥途徑，經口給藥。以上各組均每天一次灌胃，每只大鼠的灌胃量為2ml/100g，連續給藥共3個月。末次給受試藥物后24小時，每組處死雌雄各5-6只大鼠，進行有關檢查。各組留雌雄各4只大鼠繼續觀察1個月，檢查停藥后恢復情況。
4.2觀察指標4.2.1一般觀察給藥期每2周稱體重1次，根據體重校正給藥劑量。恢復期每2周稱體重1次。每天觀察記錄動物的行為狀態、進食、皮毛、糞便性狀和口、鼻、眼、肛門等粘膜有無分泌物。
4.2.2生化指標檢查于未次給受試藥物24小時和恢復期結束后，各組大鼠腹主動脈取血，進行下列指標檢查出血液學指標紅細胞計數及血紅蛋白、白細胞計數及其分類。
②血液生化指標谷氨酸氨基轉換酶(GPT)、總膽紅素(T-BIL)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)、肌酐(Crea)。
4.2.3系統解剖和病理組織學檢查末次給受試藥物后24小時，每組活殺雌雄各5-6只大鼠檢測各項標，并進行系統尸體解剖。取心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、頸部淋巴結測定濕重并計算臟器系數。病理組織學檢查高劑量組和對照組動物對下列器官和組織進行病理學檢查；心、脾、腎、肝臟、肺、淋巴結、胸腺、腎上腺。當高劑量組有異常發現時，進行其它各組動物的病理組織學檢查。
4.3恢復性觀察各組留下雌雄各4只大鼠繼續觀察1個月，再活殺檢查，了解毒性反應的可逆程度和可能出現的遲發性毒性反應。在此期間除不給受試藥物外，其它觀察內容與給受試藥物期間相同。
4.4統計學分析各組數據分別錄入Excel數據庫，計算均數和標準差，并進行統計學處理。
5、結果5.1一般觀察和體重增長在給受試藥物期間各劑量組與對照組動物外觀體征和行為活動、糞便性狀。攝食量等均無明顯差異。各劑量組與對照組體重增長差別無顯著性。
5.2血液學檢查給受試藥物3個月后及恢復期1個月各組部分大鼠的實驗室檢查的結果表明各劑量組的指標與對照組比較差別無顯著性。
血液學指標給藥3個月后，低劑量組雌性大鼠的淋巴細胞百分比高于對照組，差別有顯著性(P＜0.01)。高劑量組雄性大鼠單核細胞計數低于照組，差別有顯著性(P＜0.05)。但均未見劑量一反應關系，未見與給藥相關的規律性變化，無病理學意義。
血液生化指標給藥3個月后，低劑量組雄性大鼠的TBIL，低于對照組比較差別有顯著性，(P＜0.05)；高劑量組雌性大鼠的Bun低于對照組，比較差別有顯著性，(P＜0.01)；均未見劑量一反應關系。也未見與給藥相關的規律性變化。無病理學意義。
5.3尸體解剖及臟器系數給受試藥物3個月后及恢復期結束各劑量組大鼠和對照組的尸體系統解剖各臟器均未見明顯的病理學改變。
5.4病理組織學檢查高劑量組和對照組(給受試藥物3個月后及恢復期結束)大鼠共40只，各臟器病理組織學檢查均未見與給藥相關的病理改變。故對中、低劑量組動物未做病理組織學檢查。病理組織學檢查高劑量組和對照組動物對心臟、肝、脾、肺、腎、頸部淋巴結、腎上腺、胸腺等器官和組織進行病理學檢查，病理檢查結果如下(1)心臟心肌纖維正常，心肌間質未見炎細胞浸潤，心內膜冠狀動脈未見病理改變。細胞形態、細胞體積無異常，排列整齊。
(2)肝臟肝小葉結構清晰，肝細胞形態正常，無點狀、小灶狀肝壞死及炎細胞浸潤，匯管區小膽管及血管未見病理變化，間質有少量淋巴細胞浸潤，肝竇無擴張，淤血。
(3)脾臟脾小結形態正常，白髓、紅髓分布正常小淋巴細胞分化好，淋巴細胞數量無明顯減少，脾竇內可見巨核及有核紅細胞等造血細胞，脾小動脈無硬化。
(4)肺臟小支氣管結構正常，肺泡腔及肺泡壁形態正常，肺泡腔內無滲出性液體，間質無炎細胞浸潤。氣管及支氣管上皮正常，無增生及炎細胞浸潤。
(5)腎臟腎小球結構及形態正常，無肥大及萎縮。腎小球毛細血管網內7無蛋白性物質沉積。腎曲管上皮正常，無濁腫變性，小管內未見蛋白管型及上皮細胞的壞死脫落。
(6)腎上腺腎上腺皮質細胞分布及排列正常，皮髓質分界清楚，球狀帶及囊狀帶網狀帶細胞形態正常，髓質內細胞形態正常。個別動物腎上腺細胞有輕度空泡變性，腎小管近曲小管上皮細胞水樣變性，均為非特異改變。
(7)胸腺小葉結構清晰，皮、髓質結構清楚，皮質淋巴細胞密集，胸腺淋巴無減少及胸腺組織的萎縮。
(8)淋巴結皮髓質分界清楚，淋巴濾泡形態正常，淋巴細胞無增多或減少現象，副皮質區及髓質內淋巴細胞無增多。
6、結論松果菊咽喉爽含片(提取物)給大鼠灌胃3個月結果表明高、中、低劑量組(生藥18.0、9.0、4.5g/kg體重)大鼠均未見毒性反應，檢測血液學、血液生化、尿常規、重要臟器系數和病理組織學等指標與對照組比較，未見與給受試藥物相關的毒性改變。部分大鼠停藥觀察1個月未見遲發毒性。故受試藥物松果菊咽喉爽含片(提取物)大鼠3個月長期毒性試驗未觀察到有害作用。
權利要求
1.一種治療咽喉疾病的松果菊制劑，其特征在于所述藥劑由下述原料按重量比制備而成桔梗 10-40松果菊10-30甘草 10-20柿霜 5-12。
2.根據權利要求1所述的治療咽喉疾病的松果菊制劑，其特征在于所述藥劑由下述原料按重量比制備而成桔梗 30松果菊15甘草 10柿霜 6。
3.根據權利要求1所述的治療咽喉疾病的松果菊制劑，其特征在于所述藥劑由下述原料按重量比制備而成桔梗 40松果菊18甘草 15柿霜 10。
4.根據權利要求1所述的治療咽喉疾病的松果菊制劑，其特征在于所述藥劑由下述原料按重量比制備而成桔梗 15松果菊10甘草 18柿霜 12。
5.根據權利要求1所述的治療咽喉疾病的松果菊制劑，其特征在于所述藥劑由下述原料按重量比制備而成桔梗 25松果菊20甘草 20柿霜 5。
全文摘要
本發明涉及一種治療咽喉疾病的松果菊制劑，所述藥劑由桔梗、松果菊、甘草、柿霜中藥原料按重量比制備而成。本發明具有清熱、利咽、消腫止痛的功效，用于治療急慢性咽炎引起的咽干腫痛、粘膜出血、分泌物增多等癥。可提高機體免疫力，加速疾病的治愈速度。
文檔編號A61P11/04GK1623589SQ200310117128
公開日2005年6月8日 申請日期2003年12月3日 優先權日2003年12月3日
發明者艾鐵民, 劉文芝, 張英濤, 周懷明, 楊雁芳, 喻寶金, 錢瑞琴, 佟巍 申請人:北京市懷柔區藥用植物研究所