含有堿性或酸性藥物化合物、表面活性劑以及生理上可接受的水溶性酸或堿的藥物組合物的制作方法

專利名稱：含有堿性或酸性藥物化合物、表面活性劑以及生理上可接受的水溶性酸或堿的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的藥物組合物，尤其是提供改進的用于外排體腔(例如，胃腸道)給藥的藥物尤其是酸溶性藥物的釋放和吸收。
許多藥物化合物，具有所需的治療特性，卻由于它們水溶性差而不能被有效的使用。因此，例如口服給藥的這種化合物，在胃腸道傳輸中只有一小部分藥物被血液吸收。因此，為達到足夠的藥物吸收，可能需要給予高劑量的藥物化合物、延長給藥時間或者多次給予藥物化合物。實際上，溶解性差以及由此的藥物的生物利用度差可能導致該溶解性差的藥物被可能是一種具有不被希望的副作用或者是一種需要侵入式給藥(例如，通過注射或者灌注)的替代性藥物代替而被使用。
一種針對溶解性差的方法是將藥物分子衍生引進水溶性基團，例如，離子基團如羧基或非離子基團如聚羥基烷基基團，以得到一個可溶的衍生物。但是由于可能無法維持足夠高的治療效力和足夠低的毒性或其它副作用，這種方法不是一直有效的。所以一種沒有被溶解性衍生物替代的具有低溶解性的實施例是抗菌劑依他康唑。
因此嘗試了通過增加藥物化合物暴露在唾液或胃液中的表面積來加強例如依他康唑藥物的攝取，并通過將藥物化合物薄層包衣在主要的內載體顆粒上，如，糖球體，從而促進藥物化合物的溶解。然而，其缺點是定量藥物化合物所需的固體組合物的體積很大，因為載體顯著影響了整體給藥體積。由于大量使用膠囊或片劑、或者是大量較小體積的膠囊或片劑，給患者帶來困難，該方法的缺點是顯而易見的。
還有另一種方法是以藥物化合物溶液以及一種藥物絡合劑如環糊精的形式使用藥物化合物。這種方法也具有局限性，即配方必須是能夠與環糊精形成絡合物的那些藥物、劑量受到絡合劑的溶解能力的束縛、不能使用易結合的固體劑型、以及不會逐步釋放供生物攝取的藥物化合物。
藥物化合物還能夠以環糊精中的固體分散劑與生理學上可容忍的水溶性酸以及生理學上可容忍的水溶性有機聚合物一起的形式配制。因此參考WO 98/55148。該方法具有局限性，即配方必須是那些能夠與環糊精形成絡合物的藥物以及劑量受到絡合劑溶解能力的束縛。
另一種增加藥物從劑型中釋放并由此增加藥物的口服生物利用度的方法是將藥物與適當的表面活性劑一起使用。
WO 97/35587描述了一種含有HIV蛋白酶抑制劑以及水溶性生育酚衍生物，尤其是維生素E-TPGS的液體配方。
WO 98/08490描述了一種含有生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、親脂性活性成份以及分散劑的干燥的固體共沉淀組合物。
WO 99/26607描述了一種藥物和維生素E TPGS的固體分散劑。
WO 99/45918描述了含有紫杉烷、一種或多種表面活性劑以及酸的組合物。該配方中包含了酸，以改進紫杉烷的穩定性。
WO 97/02017描述了含有一種在親水性聚羥亞烴聚合物中含有溶解性差的活性成份的固體分散劑。該固體分散劑可進一步含有酸。固體分散劑中含有酸，以逐步提供酸從而促進活性成份按照大多數釋放速率曲線溶解。
本發明的組合物與先前技術領域中提供的藥物化合物快速溶解和/或藥物化合物高溶解度(產生超飽和狀態)的組合物顯著不同。這使得藥物化合物的生物利用度增加了；藥物化合物的生物攝取改善了(改善患者血漿的藥物含量的時間參數，例如，由AUC，Imax，Cmax，等參量定義的藥物代謝參數)。本發明組合物中并入的藥物化合物也獨立于絡合物制劑，這使得本組合物適用于廣大范圍的藥物化合物制劑。
我們現在發現本發明組合物的上述特征可通過將堿性或酸性藥物化合物與表面活性劑以及顯著量的水溶性酸或堿混合而獲得。
這樣，從一方面看，本發明是提供一種包含堿性藥物化合物、表面活性劑及生理上可以容忍的水溶性酸的藥物組合物，其特征是酸∶藥物化合物的比例按重量計至少是1∶1，或包含酸性藥物化合物，表面活性劑及生理上可容忍的水溶性堿，其特征是堿∶藥物化合物的比例按重量計至少是1∶1。
換言之，本發明提供一種包含堿性或酸性藥物化合物，表面活性劑及生理上可以容忍的水溶性酸或堿的藥物組合物，其特征是酸或堿∶藥物化合物的比例按重量計至少是1∶1。
從另一方面看，本發明提供了使用堿性或酸性藥物化合物，表面活性劑及生理上可以容忍的水溶性酸或堿來制造按照本發明的藥物組合物，其中酸或堿∶醫藥物化合物的比例按重量計至少是1∶1，應用于人類或非人類動物體(例如，哺乳類，爬蟲類或鳥類)的預防、治療或診斷的方法。
更進一步地看，本發明提供了一種包含預防性、治療性或診斷性地對所述物體使用藥物組合物的應用于人類或非人類動物體(例如，哺乳類，爬蟲類或鳥類)的預防、治療或診斷的方法、包含使用根據本發明組合物的改組組合物的改良。
雖然不希望受到理論的限制，關于本發明組合物的有力的藥物化合物溶解參數可以作為將該組合物的成分暴露在水或水相液體中的效應聯合的結果來獲得。
在包含堿性藥物化合物及生理上可容忍的水溶性酸的組合物中，通過曝露于水或水相液體，水和酸會提供一個使堿性藥物化合物的溶解度增加的酸性微環境。表面活性劑的存在導致藥物化合物的溶解度的進一步增加從而生成藥物化合物的超飽和溶液。
在包含酸性藥物化合物及生理上可容忍的水溶性堿的組合物中，通過給藥，水和堿會提供一個使酸性藥物化合物的溶解度增加的堿性微環境。如上所述的表面活性劑導致了藥物化合物超飽和狀態的生成。
通過給予本發明組合物而生成的超飽和溶液提高了藥物化合物的生物利用度。
由于本發明組合物可以為其本身提供一個增加藥物化合物溶解度的環境，它們在每天任何時間獨立于用藥個體的食物攝入而進行口服給藥。
優選組合物是那些包含堿性藥物化合物、表面活性劑及生理上可容忍的水溶性酸的組合物，其特征在于酸∶藥物化合物的比例按重量計至少是1∶1。
關于本發明中的表面活性劑，可以使用任何生理上可容忍的、適用于藥物組合物的表面活性劑。
表面活性劑是一種兩親化合物，這在技術領域中是熟知的；它包含極性、親水性基團以及非極性、疏水性基團。
術語“親水性”或“疏水性”是相對的。
表面活性劑的相對的親水性或疏水性可以用它的親水性-親脂性平衡值(HLB值)表示。具有較低HLB值的表面活性劑被歸為“疏水性”表面活性劑而具有較高HLB值的表面活性劑被歸為“親水性”表面活性劑。按照慣例，HLB值大于大約10的表面活性劑通常被認為是親水性表面活性劑；HLB值小于大約10的表面活性劑通常被認為是疏水性表面活性劑。
本發明的組成物優選包含親水性表面活性劑。應明白表面活性劑的HLB值只是指示表面活性劑的親水性/疏水性的粗略指針。特定表面活性劑的HLB值可能依賴于測定HLB值所用的方法而改變；可能依賴于它的市售來源而改變；由各批次的變化而定。該技術領域的熟練技術人員可以很容易地確定適用于本發明藥物組合物的親水性表面活性劑。
本發明的表面活性劑可以是陰離子性、陽離子性、兩性離子或非離子性的表面活性劑，優選后者。本發明表面活性劑也可以是兩種或多種表面活性劑的混合物。
表面活性劑的選擇可以由本發明組合物中所使用的特定化合物而定。從而，優選用于特定藥物化合物的具有較大溶解度的、具有提高的可提供超飽和環境的能力的表面活性劑。
適用于本發明組合物的表面活性劑如下文所列。應強調的是，該列舉的表面活性劑只是闡述性的、代表性的而不是絕無遺漏的。因此，本發明并不限制于下文列舉的表面活性劑。在本發明的組合物中，還可能使用到表面活性劑的混合物。
可以使用于本發明的合適的表面活性劑包括a)聚乙二醇脂肪酸單脂類包括PEG6，7，8，9，10，12，15，20，25，30，32，40，45，50，55，100，200，300，400，600等的月桂酸、油酸、硬脂酸、蓖麻酸的酯類。例如，PEG-6月桂酸酯或硬脂酸酯、PEG-7油酸酯或月桂酸酯、PEG-8月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-9油酸酯或硬脂酸酯、PEG-10月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-12月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯或蓖麻酸酯、PEG-15硬脂酸酯或油酸酯、PEG-20月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-25硬脂酸酯、PEG-32月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-30硬脂酸酯、PEG-40月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-45硬脂酸酯、PEG-50硬脂酸酯、PEG-55硬脂酸酯、PEG-100油酸酯或硬脂酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-600油酸酯；(屬于這一群體的表面活性劑例如已知為Cithrol，Algon，Kessco，Lauridac，Mapeg，Cremophor，Emulgante，Nikkol，Myrj，Crodet，Albunol，Lactomul)b)聚乙二醇脂肪酸二酯類包括PEG-8，10，12，20，32，400等的月桂酸，硬脂酸，棕櫚酸，油酸等的二酯類，例如，PEG-8二月桂酸酯或二硬脂酸酯、PEG-10二棕櫚酸酯、PEG-12二月桂酸鹽或二硬脂酸酯或二油酸酯、PEG-20二月桂酸鹽或二硬脂酸酯或二油酸酯、PEG-32二月桂酸鹽或二硬脂酸酯或油酸酯、PEG-400二油酸酯或二硬脂酸酯；(屬于這一群體的表面活性劑例如已知為Mapeg，Polyalso，Kessco，Cithrol)c)聚乙二醇脂肪酸單及二酯混合物例如PEG4-150單及二月桂酸酯、PEG4-150單及二硬脂酸酯等；(屬于這一群體的表面活性劑例如已知為Kessco)d)聚乙二醇丙三醇脂肪酸酯類例如PEG-20月桂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯或油酸甘油酯、PEG-月桂酸甘油酯、PEG-月桂酸甘油酯等；(屬于這一群體的表面活性劑例如已知為Tagat，GlyceroxL，Capmul)，e)醇-油酯基轉移作用的產物包含醇類或如丙三醇、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、季戊四醇等聚醇類，與天然和/或被氫化的油或可溶于油的維生素類例如，蓖麻油、被氫化的蓖麻油、維生素A，維生素D、維生素E、維生素K、可食用的植物油例如，玉米油、橄欖油、花生油、棕欖仁油、杏仁油、核桃仁油等生成的酯類，例如PEG-20蓖麻油或被氫化的蓖麻油或玉米甘油酯或核桃仁甘油酯、PEG-23蓖麻油、PEG-25被氫化的蓖麻油或三油酸酯、、PEG-35蓖麻油、PEG-30蓖麻油或被氫化的蓖麻油、PEG-38蓖麻油、PEG-40蓖麻油或被氫化的蓖麻油或棕欖仁油、PEG-45被氫化的蓖麻油、PEG-50蓖麻油或被氫化的蓖麻油、PEG-56蓖麻油、PEG-60蓖麻油或被氫化的蓖麻油玉米甘油酯或核桃仁甘油酯、PEG-80被氫化的蓖麻油、PEG-100蓖麻油或被氫化的蓖麻油、PEG-200蓖麻油、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯、月桂酰基聚乙二醇-32甘油醇、硬脂酰基聚乙二醇甘油酯、生育基PEG-1000琥珀酸酯(TPGS)；(屬于這一群體的表面活性劑例如已知為Emalex，Cremophor，Emulgante，Eumulgin，Nikkol，Thornley，Simulsol，Cerex，Crovol，Labrasol，Softigen，Gelucire，維生素E TPGS)f)被聚甘油化的脂肪酸類包含脂肪酸的聚丙三醇酯類例如，聚甘油基-10月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、聚甘油基-10單及二油酸酯、聚甘油基聚蓖麻油酸酯等；(屬于這一群體的表面活性劑例如已知為Nikkol，Decaglyn，Caprol或Polymuls)g)硬脂醇衍生物包含硬脂醇的聚乙二醇衍生物例如，PEG-24膽固醇醚、PEG-30膽醇、PEG-25植物硬脂醇、PEG-30大豆硬脂醇等；(屬于這一群體的表面活性劑例如已知為Solulan或Nikkol BPSH)h)聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸類例如，PEG-10山梨醇酐月桂酸酯、PEG-20山梨醇酐單月桂酸酯或山梨醇酐三硬脂酸酯或山梨醇酐單油酸酯或山梨醇酐三油酸酯或山梨醇酐單異硬脂酸酯或山梨醇酐單棕櫚酸酯或山梨醇酐單硬脂酸酯、PEG-4山梨醇酐單月桂酸酯、PEG-5山梨醇酐單油酸酯、PEG-6山梨醇酐單油酸酯或山梨糖醇酐單月桂酸酯或山梨醇酐單硬脂酸酯、PEG-8山梨醇酐單硬脂酸酯、PEG-30山梨醇酐四油酸酯、PEG-40山梨醇酐單油酸酯或山梨醇酐四油酸酯、PEG-60山梨醇酐四硬脂酸酯、PEG-80山梨醇酐單月桂酸酯、PEG山梨醇酐六油酸酯等；(屬于這一群體的表面活性劑例如已知為Liposor、Tween、Dacol MSS、Nikkol、Emalex、Atlas)i)聚乙二醇烷基酯類例如PEG-10油基醚或十六基醚或硬脂酰醚、PEG-20油基醚或十六基醚或或硬脂酰醚、PEG-9月桂基醚、PEG-23月桂基醚(第十二基-23)、PEG-100硬脂酰酶等；(屬于這一群體的表面活性劑例如已知為Volpo、Brij)j)糖酯類例如蔗糖二硬脂酸/單硬脂酸酯、蔗糖單硬脂酸酯或單月桂酸酯等；(屬于這一群體的表面活性劑例如已知為Sucro ester，Crodesta，蔗糖單月桂酸酯)k)聚乙二醇烷基苯分類例如PEG-10-100壬基苯酚(Triton X系列)、PEG-15-100辛基苯酚醚(Triton N系列)等；l)聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物(聚羥亞烴類(poloxamers)例如，聚羥亞烴108、聚羥亞烴188、聚羥亞烴237、聚羥亞烴288等；(屬于這一群體的表面活性劑例如已知為Synperonic PE，Pluronic，Emkalyx，LutrolTM，Supronic，Monolan，Pluracare，Plurodac)m)離子型表面活性劑包括陽離子、陰離子和兩性離子界面活性劑，例如脂肪酸鹽如油酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基肌氨酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、十四烷酸鈉、棕櫚酸鈉、鈉狀態、蓖麻油酸鈉等；例如膽汁鹽類如膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、甘膽酸鈉等；例如磷酯類如蛋/大豆卵磷脂、被羥基化的卵磷脂、脫脂酸磷脂膽堿、磷脂酰膽堿、磷脂酰基乙醇胺、磷脂酰基丙三醇、磷脂酰基絲氨酸等；例如磷酸酯類如二乙醇銨聚氧化乙烯-10油基醚磷酸酯、脂肪醇類或脂肪醇乙氧酸鹽與磷酸或酸酐的酯化產物；例如羧酸酯類如，被琥珀酰化的單甘油酯類、硬脂酰丁烯二酸鈉、硬脂酰丙二醇氫琥珀酸酯、單-和二甘油脂類的單/二乙酰基化的就是酸酯類、單-和二甘油酯的檸檬酸酯類、脂肪酸類的甘油基-乳脂類、脂肪酸類的乳酸酯類、硬脂酰-2-乳酸鈣/鈉、硬脂酸乳酸鈣/鈉、硅藻鹽類、丙二醇硅酸鹽、醚羧酸鹽類等；例如硫酸鹽類和磺酸鹽類，如被乙氧化的烷基硫酸鹽類、烷基苯硫酸鹽類、α-烯烴磺酸酯類、酰基2-羥乙基磺酸酯類、N-酰基牛磺酸酯類、烷基甘油基醚磺酸酯類、辛基磺基琥珀酸二鈉、十一碳烯酰胺基-MEA-磺基琥珀酸二鈉等；例如陽離子表面活性劑類，如十六基三銨溴化物、癸基三甲基銨溴化物、十六基三甲基銨溴化物、十二基銨氯化物、烷基芐基二甲基銨鹽類、二異丁基苯氧基乙氧基二甲基芐基銨鹽類、烷基吡啶鹽類、甜菜堿類(月桂基甜菜堿)、被乙氧化的胺類(聚氧基乙烯基-15椰子胺)等。
在上文所列的合適的表面活性劑中，列出了不同的可能性例如PEG-20油基醚或十六基醚或硬酯酰醚，這是表示PEG-20油基醚和PEG-20十六基醚和PEG-20硬脂酰醚是所指的意思。由此，例如PEG-20蓖麻油或被氫化的蓖麻油或玉米甘油酯類或被氫化的核桃仁甘油酯類須被讀作PEG-20蓖麻油和PEG-20被氫化的蓖麻油和PEG-20玉米甘油酯類和PEG-20被氫化的核桃仁甘油酯類。
本發明組合物中，表面活性劑優選以按重量計1至70％的量存在，更優選5-55％，最優選10-50％(相對于表面活性劑、酸和藥物的總重量)。然后表面活性劑的使用量通常依賴于藥物量以及藥物化合物本身而定。表面活性劑與藥物的按重量計的比例優選在100∶1至1∶5的范圍之內，尤其是50∶1至1∶2，更尤其是10∶1至1∶1。
本發明組合物中的優選表面活性劑屬于聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯類這一群體、醇-油酯基轉移作用的產物這一群體、或聚氧基乙烯基-聚氧丙烯嵌段共聚物這一群體。優選地，本發明組合物中的表面活性劑屬于聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯類這一群體或醇-油酯基轉移作用的產物這一群體。最優選的表面活性劑被稱為Tween的表面活性劑、被稱為Cremophor的表面活性劑，以及維生素E TPGS(α-生育基-聚乙二醇琥珀酸酯，也縮寫為TGPS)，尤其是Cremophor RH40和維生素ETPGS。
作為本發明組合物的另一個實施例，表面活性劑可以被適當的蠟取代，例如聚乙二醇等。
本發明組合物使用的酸可以是任何水溶性的生理學上可容忍的酸，尤其是任何慣用于制備藥物化合物酸式鹽的無機酸，或，更優選的是有機酸，例如醋酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、蘋果酸、琥珀酸、草酸、丙二酸、苯甲酸、苦杏仁酸和抗壞血酸。
優選酒石酸更尤其是檸檬酸，因為它們與藥物化合物形成的鹽通常具有減少的從水相溶液中析出的傾向。但是總的來說，任何酸，只要不是強得可以促使表面活性劑降解，并且在加水時可以產生一個低pH值環境，優選pH4并且理想的是大約pH2，均可使用。該酸可以是液體(如溶液)或固體形式；然而，優選在周圍環境中以無水或水合物形式存在的固體酸。
本發明組合物使用的堿可以使任何水溶性的生理學上可容忍的堿，尤其是任何慣用于制備藥物化合物堿式鹽的無機堿或有機堿，例如堿金屬和堿土金屬類，如鋰-、鈉-、鉀-、氫氧化鎂或氫氧化鈣、碳酸氫鹽或碳酸鹽等、NH3、N，N′-雙芐基乙撐二胺、N-甲基-D-葡胺、水合胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等、氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等。
本發明組合物中，酸按重量計以酸∶藥物至少是1∶1的比例存在，優選按重量計酸∶藥物的比例在1∶1至100∶1的范圍內，更優選從1∶1至50∶1，甚至更優選從1∶1至10∶1并且最優選3∶1至10∶1。酸的用量由所選的酸和藥物化合物而定，但通常酸的相對比例增加會導致藥物與水接觸后加速溶解。通常，酸的用量至少是與水尤其是水相溶液接觸后可以形成酸性微環境的必需量，在此環境中藥物化合物的溶解度會增加。
該酸是本發明組合物的重要組成部分，它在液體中迅速溶解。因此本發明還涉及一種藥物組合物包含堿性藥物化合物、表面活性劑和生理學上可容忍的水溶性酸，其特征在于按重量計酸的重量百分比在30％至95％的范圍內，優選從45％至95％，更優選從50％至90％，最優選從50％至65％。按重量計的重量百分比優選相當于堿性藥物化合物、表面活性劑和生理學上可容忍的水溶性酸和任選的聚合體的重量。
或者，本發明還涉及一種藥物組合物包含堿性藥物化合物、表面活性劑和生理學上可容忍的水溶性酸，其特征在于酸∶藥物化合物的摩爾比例至少是3∶1，優選至少5∶1，更優選至少10∶1。
本發明還涉及一種藥物組合物包含堿性藥物化合物、表面活性劑和生理學上可容忍的水溶性酸，其特征在于酸的重量百分比按重量計是在30％至95％的范圍內并且其特征是酸∶藥物化合物的比例按重量計至少是1∶1。
或者，本發明還涉及一種藥物組合物包含堿性化合物、表面活性劑、生理學上可容忍的水溶性酸，其特征在于按重量計酸的重量百分比在30％至95％之間并且其特征是酸∶藥物化合物的摩爾比例至少是3∶1。
上述酸的特定值也解釋了那些包含酸性藥物化合物、表面活性劑和堿的本發明組合物中的堿。
本發明組合物的最明確的優點在于藥物化合物只是不易溶解的，通過藥物聯用、表面活性劑和酸(或堿)而獲得藥物溶解參數卻如此顯著以至于可以獲得顯著改良的藥物攝入參數，藥物化合物在其中更易溶解。
因此，本發明組合物中的藥物化合物可以是任意有機的或無機的物質。藥物化合物可以起到局部生理學效應，以及系統效應，不管是在穿過粘膜之后還是在口服給藥時與唾液一起轉移到胃腸道之后。
優選地，藥物化合物質是不易溶解的，例如，在21℃的純水中不易溶解、微溶、難溶、或不可溶(即要求用按重量計30，100，1000，10000份水使1份藥物化合物溶解于溶液中)。尤其，該藥物是堿性藥物化合物。術語堿性藥物化合物是指具有高于7的pKa值的藥物化合物或者可以在酸/酸性媒介中溶解的藥物化合物。術語酸性藥物化合物是指具有低于7的pKa值的藥物化合物或者可以溶于堿/堿性(堿)媒介的藥物化合物。
可使用與本發明組合物的水溶性差的化合物的實施例包括尼非地平(nifedipine)，依他康唑(itraconazole)(詳述于EP-A-6711中)，沙培康唑(saperconazole)(見US-A-4916134)，(-)-[2S-[2α，4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基]-1，3-二惡茂烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-六氫哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮(WO96/13499中的化合物40)，西沙普來(cisapride)(詳述于EP-A-76530中)，(B)-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺(詳述于WO-97/49704中)；6，11-二氫-11-[1-[2-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]乙基]-4-哌啶叉]-5H-咪唑[2，1-b][3]苯并氮雜卓-3-羧酸甲酯(詳述于WO-97/34897中)；4-[[4-胺基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1，3，5，-三氮唑-2-基]胺基]芐腈(詳述于EP-0,834,507中)；(B-順式)-1-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二惡茂烷-2-基]甲氧基]苯基]1-六氫哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基乙基)-2-咪唑啶酮；(2S-順式)-1-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二惡茂烷-2-基]甲氧基]苯基]1-六氫哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基乙基)-2-咪唑啶酮；3-[2-[3，4-二氫苯并呋[3，2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]-2-甲基-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮；N-[2-[4-(4-氯苯基)-1-六氫哌嗪基]乙基]-2-苯并噻唑胺；(B1)-N-[4-[2-(二甲基胺基)-1-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺(詳述于WO-97/49704z中)(B)-6-[胺基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；(B)-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺；
3-[6-(二甲基胺基)-4-甲基-3-吡啶基]-2，5-二甲基-N，N-二丙基吡唑并[2，3-a]嘧啶-7-胺單氫氯化物；(S)-[1-[2-[3-[(2，3-二氯-1H-茚-2-基)氧基]-4-甲氧基苯基]丙基]-1H-咪唑-2-基]氰胺；(+)-(B-反式)-4-[1-(3，5-雙(三氟甲基)芐酰基)-2-(苯基甲基)4-六氫吡啶基]-N-(2，6-二甲基苯基)-1-六氫哌嗪乙酰胺(S)-羥基丁烷二酸酯(1∶1)；(-)-[2S-[2α，4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基]-1，3-二噁茂烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-六氫哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮；(+)-(反式)-4-[1-(3，5-雙(三氟甲基)芐酰基)-2-(苯基甲基)-4-六氫吡啶基]-N-(2，6-二甲基苯基)-1-六氫哌嗪乙酰胺；WO99/50256，WO00/27828，WO01/85699，WO01/85700，WO01/64674和EP0,834,507中所述的化合物；所述文獻被作為參考并入本文。
結構式(I)的化合物(因此參考PCT/EP02/08953) 它的N-氧化物、藥物學上可接受的加成鹽、季銨或立體化學異構體，其中-a1＝a2-a3＝a4-代表雙鍵基團結構-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；-N＝CH-CH＝N- (a-4)；-N＝N-CH＝CH- (a-5)；-b1＝b2-b3＝b4-代表雙鍵基團結構
-CH＝CH-CH＝CH-(b-1)；-N＝CH-CH＝CH- (b-2)；-N＝CH-N＝CH- (b-3)；-N＝CH-CH＝N- (b-4)；-N＝N-CH＝CH- (b-5)；n為0，1，2，3或4；并且當-a1＝a2-a3＝a4-是(a-1)，則n還可以是5；m為1，2，3并且當-b1＝b2-b3＝b4-是(b-1)，則m還可以使4；R1為氫；芳基；醛基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷基氧基羰基；經甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；經C1-6烷基氧基羰基取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基羰基；R2為各個獨立的羥基、鹵素、經氰基或-C(＝O)R6選擇性取代的C1-6烷基，C3-7環烷基，經一個或多個鹵原子或氰基選擇性取代的C2-6烯基，經一個或多個鹵原子或氰基選擇性取代的C2-6炔基，C1-6烷基氧基羰基，羧基，氰基，硝基，胺基，單-或雙-(C1-6烷基)胺基，多鹵甲基，多鹵甲基硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6，或下式基團 其中A1為各個獨立的N，CH或CR6；并且A2為NH，O，S或NR6X1為-NR5，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，C1-4烷二基，-CHOH-，-S-，-S(＝O)p-，-X2-C1-4烷二基-或-C1-4烷二基-X2-；X2為-NR5，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-CHOH-，-S-，-S(＝O)p-；R3為NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；經一個或多個各自獨立的選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基所取代的C1-6烷基；經一個或多個各自獨立選自氰基、N9R10、-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7并且其中連在同一個碳原子上的兩個氫原子被C1-4烷二基取代的取代基所取代的C1-6烷基；經羥基和選自氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7第二個取代基取代的C1-6烷基；經一個或多個各自獨立選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基所取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基；經一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基，NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基所取代的C2-6烯基；經一個或多個各自獨立選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基所取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；X3為-NR5-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)p-，-X2-C1-4烷二基-，-C1-4烷二基-X2a-，-C1-4烷二基-X2b-C1-4烷二基，-C(＝N-OR8)-C1-4烷二基-；X2a是-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-S-，S(＝O)p-，并且X2b是-NH-NH-，-N＝N-，-C(＝O)-，-S-，S(＝O)p-；R4為鹵素，羥基，C1-6烷基，C3-7環烷基，C1-6烷基氧基，氰基，硝基，多鹵C1-6烷基，多鹵C1-6烷基氧基，胺基羰基，C1-6烷基氧基羰基，C1-6烷基羰基，甲酰基，胺基，單-或二(C1-4烷基)胺基或R7；R5為氫；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷基氧基羰基；經甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基羰基或C1-6烷基羰基氧基所取代的C1-6烷基；經C1-6烷基氧基羰基所取代的C1-6烷基氧基C1-6烷基羰基；R6為C1-4烷基，胺基，單-或二-(C1-4烷基)胺基或多鹵C1-4烷基；R7為單環、雙環或三環飽和、部分飽和或芳香族的碳環，或單環、雙環或三環飽和、部分飽和或芳香族的雜環，其中該碳環或雜環的環系統可以選擇性地被一個、兩個、三個、四個或五個分別選自鹵素、羥基、酰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、胺基C1-6烷基、單或雙(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7環烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多鹵C1-6烷基，多鹵C1-6烷基氧基，胺基羰基，-CH(＝N-O-R8)，R7a，-X3-R7a或R7a-C1-4烷基取代基所取代；
R7a為單環、雙環或三環飽和、部分飽和或芳香族的碳環，或單環、雙環或三環飽和、部分飽和或芳香族的雜環，其中該碳環或雜環的環系統可以選擇性地被一個、兩個、三個、四個或五個分別選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、胺基C1-6烷基、單或雙(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7環烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多鹵C1-6烷基，多鹵C1-6烷基氧基，胺基羰基，-CH(＝N-O-R8)取代基所取代；R8為氫，C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基；R9和R10各自分別為氫；羥基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基氧基羰基；胺基；單-或雙(C1-6烷基)胺基；單-或雙(C1-6烷基)胺基羰基；-CH(＝NR11)或R7，其中先前所述的各個C1-6烷基基團可選擇性地并且各自分別地被一個或兩個分別選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羰基、C1-6烷氧基羰基、氰基、胺基、亞胺基、單-或雙(C1-4烷基)胺基、多鹵甲基、多鹵甲基氧基、多鹵甲基硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7取代基所取代；或R9和R10可共同形成下列雙鍵或三鍵基-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2)-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(d-3)-CH2-CH2-S-CH2-CH2-(d-4)-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2-(d-5)-CH2-CH＝CH-CH2- (d-6)＝CH-CH＝CH-CH＝CH- (d-7)R11為氰基；選擇性地被C1-4烷氧基、氰基、胺基、單-或雙(C1-4烷基)胺基或胺基羰基所取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧羰基；胺基羰基；單-或雙(C1-4烷基)胺基羰基；R12為氫或C1-4烷基；R13和R14各自分別為被氰基或胺基羰基選擇性取代的C1-6烷基，被氰基或胺基羰基選擇性取代的C2-6烯基，被氰基或胺基羰基選擇性取代的C2-6炔基；R15為被氰基或胺基羰基所取代的C1-6烷基；R16為被氰基或胺基羰基或R7選擇性取代的C1-6烷基；P為1或2；芳基為苯基或分別各自被一個、兩個、三個、四個、或五個選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、胺基C1-6烷基、單-或雙(C1-6烷基)胺基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7環烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基氧基羰基、C1-6烷基硫基、氰基、硝基、多鹵C1-6烷基、多鹵C1-6烷基氧基、胺基羰基、R7或-X3-R7取代基所取代的苯基；WO99/50250中所描述的化合物被作為參考并入本文，即結構式(I-A)的化合物 它的N-氧化物，藥物學上可接受的加成鹽或立體化學異構體，其中A為CH，CR4或N；n為0，1，2，3或4；Q為氫或-NR1R2；R1和R2分別各選自氫、羥基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、芳基、胺基、單-或雙(C1-12烷基)胺基、單-或雙(C1-12烷基)胺基羰基、其中先前提及的各個C1-12烷基基團可選擇性地并各自分別被一個或兩個分別選自羥基、C1-6烷基氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷基氧基羰基、氰基、胺基、亞胺基、胺基羰基、胺基羰基胺基、單-或雙(C1-6烷基)胺基、芳基以及Het取代基所取代；或R1和R2在一起可以形成四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎啉基、疊氮基或單-或雙(C1-12烷基)胺基C1-4次烷基；R3為氫、芳基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基羰基、被C1-6烷基氧基羰基所取代的C1-6烷基；并且R4分別各自為羥基、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、氰基、胺基-羰基、硝基、胺基、三鹵甲基、三鹵甲基氧基或被氰基或胺基羰基所取代的C1-6烷基；R5為氫或C1-4烷基；L為C1-10烷基、C3-10烯基、C3-10炔基、C3-7環烷基、或被一個或兩個分別選自C3-7環烷基、氫茚基、吲哚基和苯基取代基所取代的C3-7環烷基，其中該苯基、氫茚基和吲哚基可以被一個、兩個、三個、四個或可能五個分別各選自鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、胺基羰基、C1-6烷基氧基羰基、甲酰基、硝基、胺基、三鹵甲基、三鹵甲基氧基和C1-6烷基羰基取代基所取代；或L為-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中R6和R7各自分別為苯基或被一個、兩個、三個、四個、或五個分別各選自鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氧基羰基、甲酰基、氰基、胺基羰基、硝基、胺基、三鹵甲基氧基和三鹵甲基取代基所取代的苯基；X1或X2各自分別為-NR3，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-S-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Alk為C1-4烷二基；芳基為苯基或分別各自被一個、兩個、三個、四個、或五個選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、氰基、硝基和三鹵甲基取代基所取代的苯基；Het為脂肪族或芳香族的雜環基；該脂肪族的雜環基選自四氫吡咯基、六氫吡啶基、高六氫吡啶基、六氫哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，其中該脂肪族雜環基可分別選擇性地被氧基取代；并且該芳香族的雜環基選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基和噠嗪基，其中該芳香族的雜環基可分別選擇性地被羥基取代；WO 00/27825中描述的化合物被作為參考并入本文，即結構式(I-B)的化合物 它的N-氧化物，藥物學上可接受的加成鹽，季銨類以及立體化學異構體，其中-a1＝a2-a3＝a4-代表雙鍵基團結構-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；-N＝CH-CH＝N- (a-4)；-N＝N-CH＝CH- (a-5)；n為0，1，2，3或4；并且當-a1＝a2-a3＝a4-是(a-1)，則n還可以是5；R1為氫；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；經甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基；經C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；R2為各個獨立的羥基、鹵素、經氰基或-C(＝O)R6選擇性取代的C1-6烷基，C3-7環烷基，經一個或多個鹵原子或氰基選擇性取代的C2-6烯基，經一個或多個鹵原子或氰基選擇性取代的C2-6炔基，C1-6烷基氧基，C1-6烷基氧基羰基，羧基，氰基，硝基，胺基，單-或雙-(C1-6烷基)胺基，多鹵甲基，多鹵甲基氧基，多鹵甲基硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6，或下式基團 其中A為各個獨立的N，CH或CR6；B為NH，O，S或NR6；p為1或2；并且R6為甲基，胺基，單-或雙甲基胺基或多鹵甲基；L為C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-7環烷基，其中該脂肪族基團可各自分別被一個或兩個分別選自下列的取代基取代
*C3-7環烷基，*吲哚基或異吲哚基，分別選擇性地被一個、兩個、三個、或四個分別選自鹵素、C1-6烷基、羥基、C1-6烷基氧基、氰基、胺基羰基、硝基、胺基、多鹵甲基、多鹵甲基氧基和C1-6烷基羰基取代基所取代，*苯基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基或噠嗪基，其中該芳香族的環可以分別選擇性地被一個、兩個、三個、四個或五個分別選自R2所定義的取代基所取代；或L為-X1-R3，其中R3為苯基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基或噠嗪基，其中該芳香族的環可以分別選擇性地被一個、兩個、三個、四個或五個分別選自R2所定義的取代基所取代；并且X為-NR1-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-CHOH-，-S-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Q代表氫，C1-6烷基，鹵素，多鹵C1-6烷基或-NR4R5；并且R4和R5分別各選自氫，羥基，C1-12烷基，C1-12烷基氧基，C1-12烷基羰基，C1-12烷氧基羰基，芳基，胺基，單-或雙(C1-12烷基)胺基，單-或雙(C1-12烷基)胺基羰基，其中先前所提及的各個C1-12烷基基團可選擇性地并各自分別被一個或兩個分別選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、胺基、亞胺基、單-或雙(C1-16烷基)胺基、多鹵甲基、多鹵甲基氧基、多鹵甲基硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、芳基和Het取代基所取代；或R4和R5在一起可以形成四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎啉基、疊氮基或單-或雙(C1-12烷基)胺基C1-4次烷基；Y代表羥基，鹵素，C3-7環烷基，被一個或多個鹵原子選擇性取代的C2-6烯基，被一個或多個鹵原子選擇性取代的C2-6炔基，被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，羧基，硝基，胺基，單-或雙(C1-6烷基)胺基，多鹵甲基，多鹵甲基氧基，多鹵甲基硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6或芳基；芳基為苯基或分別各自被一個、兩個、三個、四個、或五個選自鹵素、C1-6烷基、C3-7環烷基，C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵C1-6烷和多鹵C1-6烷氧基取代基所取代的苯基；Het為脂肪族或芳香族的雜環基；該脂肪族的雜環基選自吡咯烷基、六氫吡啶基、高六氫吡啶基、六氫哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，其中該脂肪族雜環基可分別選擇性地被氧基取代；并且該芳香族的雜環基選自吡咯基、吡喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基和噠嗪基，其中該芳香族的雜環基可分別選擇性地被羥基取代；結構式(I)的特品化合物是化合物1，25，84，133，152，179，233，239，247，248(見表3，4，和5)，它們的N-氧化物，藥物學上可接受的加成鹽，季銨類和它們的立體化學異構體。
最優選的結構式(I)的化合物為4-[[4-[[4-(氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]-芐腈；它的N-氧化物，加成鹽，季銨或立體化學異構體。
特定的結構式(I-A)的化合物為4-[[4-胺基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]胺基]-芐腈；6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-N2-(4-氟苯基)-2，4-嘧啶二胺；4-[[4-[(2，4-二氯苯基)甲基]-6-[(4-羥基丁基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]-芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(3-羥基丁基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]-芐腈；N-[2-[(4-氰基苯基)胺基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]-乙酰胺；N-[2-[(4-氰基苯基)胺基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-嘧啶基]-丁酰胺；4-[[2-胺基-6-[(2，6-二氯苯氧基)-4-嘧啶基]胺基]-芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[(2-羥基-2-苯基乙基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[3-(2-氧基-1-四氫吡咯基)丙基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[2-(2-羥基乙氧基)乙基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]芐腈；
4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[2，3-(二羥基丙基)胺基]-2-嘧啶基]-胺基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-(羥基胺基)-2-嘧啶基]胺基-芐腈；4-[[4-[(2-氰基乙基)胺基]-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]胺基]-芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)甲基]-6-[[2-(1-四氫吡咯基)乙基]胺基]-2-嘧啶基]-胺基]-芐腈；4-[[4-胺基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2-嘧啶基]胺基]-芐腈；N2-(4-溴苯基)-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]芐腈；4-[[2-[(2，4，6-三甲基苯基)胺基]-4-嘧啶基]胺基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]芐腈；4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯氧基)-2-嘧啶基]胺基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯苯基)硫基]-2-嘧啶基]胺基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]-芐腈；4-[[4-[(2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]-芐腈；4-[[4-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]芐腈；4-[[2-[(氰基苯基)胺基]-4-嘧啶基]胺基]-3，5-二甲基芐腈；4-[[4-[(2，4-二溴-6-氟苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]-芐腈；4-[[4-胺基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-5-甲基-2-嘧啶基]胺基]-苯乙腈；4-[[4-[甲基(2，4，6-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]芐腈；4-[[4-[(2，4，6-三氯苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]芐腈；4-[[4-[(2，4，6，-三甲基苯基)硫基]-2-嘧啶基]胺基]芐腈；4-[[4-[(2，4，6，-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]芐腈；4-[[4-胺基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯乙腈；4-[[2-胺基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)胺基]-4-嘧啶基]胺基]苯乙腈；4-[[4-(2-溴-4-氯-6-甲基苯氧基)-2-嘧啶基]胺基]苯乙腈；4-[[4-(4-氯-2，6-二甲基苯氧基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯乙腈；3，5-二氯-4-[[2-[(4-氰基苯基)胺基]-4-嘧啶基]胺基]苯乙腈；4-[[4-[[2，6-二氯-4-(三氯甲氧基)苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]-芐腈；4-[[4-[(2，4-二溴-3，6-二氟苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二溴-4-丙基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]-芐腈；
4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基苯酰胺；4-[[4-[(4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-二甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]芐腈；4-[[2-[(4-氰基苯基)胺基]-4-嘧啶基]氧基]-3，5-二甲基芐腈；4-[[4-[(4-氯-2，6-二甲基苯基)胺基]-5-甲基-2-嘧啶基]胺基]-芐腈；4-[[2-[(4-氰基苯基)胺基]-5-甲基-4-嘧啶基]胺基-3，5-二甲基芐腈；4-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-二甲基苯基]胺基]-5-甲基-2-嘧啶基]-胺基]芐腈；4-[[4-[(4-溴-2，6-二甲基苯基)胺基]-5-甲基-2-嘧啶基]胺基]-芐腈；4-[[5-甲基-4-[(2，4，6-三甲基苯基硫基)-2-嘧啶基]胺基]芐腈；4-[[4-[(2，6-二溴-4-丙基苯基)胺基]-5-甲基-2-嘧啶基]胺基]-芐腈；4-[[-4-[(2，4，6-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]苯酰胺，N3-氧化物；N2-(4-氯苯基)-N4-[(2，4，6-三甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺；4-[[4-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]胺基-5-甲基-2-嘧啶基]胺基]-芐腈；4-[[4-[(4-氰基苯基)胺基]-5-甲基-4-嘧啶基]胺基]-3，5-二甲基-芐腈；4-[[4-[(苯基甲基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]芐腈；它的N-氧化物，藥物學上可接受的加成鹽或立體化學異構體。
最優選的結構式(I-A)的化合物是4-[[2-[(氰基苯基)胺基]-4-嘧啶基]胺基]-3，5-二甲基芐腈；或4-[[4-[(2，4，6，-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]芐腈；它的N-氧化物，藥物學上可以接受的加成鹽或立體化學異構體。
特定的結構式(I-B)的化合物是4-[[-胺基-5-氯-6-[(2，4，6-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]-芐腈；4-[[5-氯-4-[(2，4，6-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]芐腈；4-[[5-溴-4-[(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]胺基]芐腈；4-[[4-胺基-5-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]-芐腈；4-[[5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]-芐腈；4-[[4-胺基-5-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基氧基)-2-嘧啶基]-胺基]芐腈；或4-[[4-胺基-5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基氧基)-2-嘧啶基]-胺基]-芐腈；它的N-氧化物，加成鹽，季銨或立體化學異構體。
最優選的結構式(I-B)的化合物是4-[[4-胺基-5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基氧基)-2-嘧啶基]-胺基]-芐腈；它的N-氧化物，加成鹽，季銨或立體化學異構體。
本發明組合物中其它合適的藥物化合物是-止痛藥和抗炎藥(NSAIDs，芬太尼(fentanyl)，吲哚美辛(indomethacin)，布洛芬(ibuprofen)，酮洛芬(ketoprofen)，萘丁美酮(nabumetone)，醋氨酚(paracetamol)，吡羅昔康(piroxicam)，曲馬哚(tramadol)，COX-2抑制劑如塞內昔布(celecoxib)和羅非考昔(rofecoxib))。
-抗心律不齊藥(普魯卡因胺(procainamide)，奎尼定(quinidine)，維拉帕米(verapamil))；-抗菌藥和抗原生動物藥(阿莫西林(amoxicillin)，氨芐西林(ampicillin)，青霉素G(benzathine penicillin)，芐基青霉素(benzylpenicillin)，頭孢克羅(cefaclor)，頭孢羥氨芐(cefadroxil)，頭孢丙烯(cefprozil)，頭孢呋辛酯(cefuroximeaxetil)，頭孢氨芐(cephalexin)，氯霉素，氯奎因(chloroquine)，環丙沙星(ciprofloxacin)，克拉霉素(clarithromycin)，克拉維酸(clavulanic acid)，氯林可霉素，強力霉素，紅霉素，氟氯青霉素鈉，鹵泛群(halofantrine)，異煙肼，卡那霉素硫酸鹽，林可霉素，美氟奎(mefloquine)，二甲胺四環素，乙氧萘青霉素鈉，萘啶酸，新霉素，諾氟抗生素(norfloxacin)，啞氟抗生素(ofloxacin)，苯甲異啞唑青霉素，苯氧甲基青霉素鉀，乙嘧啶-磺胺多辛，鏈霉素)；-抗凝血劑(華發令(warfarin))；-抗抑郁藥(阿密曲替林，安莫沙平(amoapine)，布提林(butritylin)，氯米帕明(clomipramine)，地昔帕明(desipramine)，二苯噻庚英(dothiepin)，多塞平(doxepin)，氟西汀(fluoxetine)，利保西汀(revoxetine)，安咪奈汀(amineptine)，司來吉蘭(selegiline)，吉哌隆(gepirone)，米帕明(imipramine)，碳酸鋰，米賽林(mianserin)，米那普侖(milnacipran)，nortripyline，帕羅西汀(paroxetine)，舍曲林(setraline)；3-[2-[3，4-二氫苯并氟[3，2-c]吡啶-2(1H)-基]乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮)；-抗糖尿病藥(格利酰胺(glibenclaimide)，二甲雙胍，RWJ-394718，RWJ-394720，RWJ-666589，RWJ-37082)；-抗癲癇藥(氨甲酰氮卓，克洛納沙盤(clonazepam)，乙琥胺，卡巴盤啶(gabapentin)，拉莫三嗪(lamotrigine)，苯巴比妥，雙苯丙脲，普咪酮(primidone)，噻加賓(tiagabine)，脫比美(topirmate)，伐普胺(valpromide)，維加巴新(vigabatrin)。
-抗真菌藥(兩性霉素，氯三苯甲咪唑，愛康唑(econazole)，氟康唑(fluconazole)，氟胞嘧啶，葛利西氟抗生素(griseofulvin)，依他康唑(itraconazole)，酮康唑(ketoconazole)，麥康唑硝酸鹽(miconazolenitrate)，諾斯鏈霉素，特比納吩(terbinafine)，渥利康唑(woriconazole)，棘白霉素(echinocandins)；-抗組胺藥(阿斯提咪唑(astemizole)，西納利辛(cinnarizine)，扛羥色胺藥，脫碳酸乙氧酸嗒啶(decarboethyoxyloratadine)，非蘇吩納啶(fexofenadine)，氟納利辛(flunarizine)，左旋卡巴斯酊(levocabastine)，羅拉嗒啶(loratadine)，諾拉提咪唑(norastemizole)，奧沙米特(oxatomide)，普羅甲辛(promethazine)，特非那定(terfenadine)，特拉唑嗪(terazosin)；-抗高血壓藥(血管緊張素轉換酶抑制劑，升壓素轉化酶拮抗劑，克坦西林(ketanserin)，利諾普(lisinopril)，米諾西啶(minoxidil)，普拉卓辛(prazosin)，銳咪普(ramipril)，利血平，特拉卓辛(terazosin)；-抗覃毒堿藥(阿托品硫酸鹽，東莨菪堿)；-抗瘤藥和抗新生代謝藥(鉑化合物，如順鉑，碳鉑；紫杉烷，例如帕利塔(paclitaxel)，多西紫杉醇(docetaxel)；提坎(tecans)，如喜樹堿，依立替康(irinotecan)，拓撲替康(topotecan)；長春花植物堿，如長春花堿，凡提辛(vindecine)，長春花新堿，凡諾利比(vinorelbine)；核苷衍生物和PGA葉酸拮抗劑，如5-氟尿嘧啶，凱培他比(capectabine)，吉西他比(gemcitabine)，硫基嘌呤，硫鳥糞嘌呤，卡拉利比(ciadribine)，胺基甲基葉酸；胺化劑，如芥子類，例如環磷酰胺，苯丁酸氮芥，氯美心(chlormethine)，氯環酰磷胺(iphosphamide)，左旋溶肉瘤素，或亞硝酸尿素類例如雙氯乙基亞硝酸尿素，洛姆絲啶(lomustine)，或其它烷化劑，例如，丁硫芳(busulphan)，達芐肼(dacarbazine)，普魯芐肼，硫替派；抗生素類例如，柔毛霉素，杜氧霉素(doxorubicin)，衣達霉素(idarubicin)，艾皮霉素(mitomycin)，博來霉素，放線霉素，米脫霉素(mitomycin)；HER2抗體如曲妥珠單抗(trastuzumab)；鬼臼毒素衍生物類，例如依托泊甘(etoposide)，替尼泊甙(teniposide)；法呢基轉化酶抑制劑，例如扎尼他(zarnestra)；炭疽菌素衍生物類，例如米托占(mitoxanthron)；伊馬替尼(imatinib)；波替單抗(bortezomib)；-抗偏頭痛藥(阿尼地坦(alniditan)，那拉三坦(naratriptan)，山馬三坦(sumatriptan)，阿莫三坦(almotriptan)；-抗帕金森氏癥藥(溴克來甲磺酰酸鹽(bromoeryptinemesylate)，左多巴，司來吉蘭(selegiline)，雷沙吉蘭(rasagiline)；-抗精神病，安眠藥和鎮定藥(阿普唑侖(alprazolam)，氨磺必利(amisulpride)，丁螺環酮(buspirone)，氯氮卓(chlordiazepoxide)，酚噻嗪衍生物，氯氮平(clozapine)，二氮平，三氟噻噸(flupenthixol)，氟奮乃靜(fluphenazine)，氟西泮(flurazepam)，9-羥基沛利酮(hydroxyrisperidone)，勞拉西泮(lorazepam)，馬扎哌汀(mazapertine)，奧氮平(olanzapine)，奧沙西泮(oxazepam)，派迷(pimozide)，匹泮哌隆(pipamperone)，酰胺比酮(piracetam)，塞福太(selfotel)，思瑞康(seroquel)，舍吲哚(sertindole)，舒必利(sulpiride)，替馬西泮(temazepam)，替沃噻噸(thiothixene)，三唑坦，三氟哌丁苯(trifluperidol)，zeprasidone，唑吡坦(zolpidem)，溴哌利多(bromperidol)，氟哌利多(fluperidol)，魯哌利多(haloperidol)，奎太平(quetiapine)，阿立哌唑(aripiprazole))；-抗中風藥(蘆貝魯唑(lubeluzole)，蘆貝魯唑氧化物(lubeluzoleoxide)，利魯唑(riluzole)，阿替加奈(aptiganel)，依利羅地(eliprodil)，立馬醋胺(remacemide))；-止咳藥(右旋甲氧甲基嗎啡喃，左旋滴普嗪(laevodropropizine))；-抗過濾性病毒藥(阿昔洛韋(acyclovir)，更昔洛韋(ganciclovir)，洛韋胺(loviride)，替韋拉平(tivirapine)，齊多夫定(zidovudine)，拉米夫定(lamivudine)，齊多夫定(zidovudine)+拉米夫定(lamivudine)，去羥肌苷(didanosine)，扎西他濱(zalcitabine)，斯他夫定(stavudine)，阿巴卡韋(abacavir)，羥基尿素，達魯那韋(darunavir))；-β-腎上腺素能受體阻斷劑(阿替洛爾(atenolol)，卡維地洛(carvedilol)，美托洛爾(metoprolol)，奈必洛爾(nebivolol)，普萘洛爾(propanolol))；-影響心肌收縮力的藥(氨利酮(amrinone)，洋地黃毒苷(digitoxin)，地高辛(digoxin)，米利酮(milrinone))；-皮質類固醇藥(二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)，倍他米松(betamethasone)，布地奈德(budesonide)，地塞米松(dexamethasone)，氫化可的松(hydrocortisone)，甲潑尼龍(methylprednisolone)，氫化潑尼松(prednisolone)，潑尼松(prednisone)，曲安西龍(triamcinolone))；-消毒藥(洗必泰)-利尿藥(乙酰唑胺(acetazolamide)，呋喃苯胺酸(frusemide)，氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)，異山梨醇(isosorbide))；-酶類；-精油類(茴香腦(anethole)，茴香油(anise oil)，香芹油(caraway)，豆蔻油(cardamom)，肉桂油(cassia oil)，桉油精(cineole)，桂皮油(cinnamon oil)，丁香油(clove oil)，芫荽籽油(coriander oil)，薄荷素油(dementholised mint oil)，蒔蘿油(dill oil)，桉樹油(eucalyptus oil)，丁香油酚(eugenol)，姜(ginger)，檸檬油，芥末油，苦橙花油，肉豆蔻油，橙油，薄荷油，鼠尾草，綠薄荷油，松油醇，百里香；-胃腸道藥(西咪替丁(cimetidine)，西沙必利(cisapride)，氯波必利(clebopride)，地芬諾酯(diphenoxylate)，多潘立酮(domperidone)，法莫替丁(famotidine)，蘭索拉唑(lansoprazole)，洛哌丁胺(loperamide)，氧洛哌丁胺(loperamide oxide)，美沙拉秦(mesalazine)，甲氧氯普胺(metoclopramide)，莫沙必利(mosapride)，尼扎替丁(nizatidine)，諾西沙必利(norcisapride)，奧沙拉秦(olsalazine)，奧美拉唑(omeprazole)，泮托拉唑(pantoprazole)，吡帕拉唑(perprazole)，普卡必利(prucalopride)，雷貝拉唑(rabeprazole)，雷尼替丁(ranitidine)，利多格雷(ridogrel)，柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine)，埃索美拉唑(esomeprazole))；-止血藥(氨基已酸(aminocaproic acid))；
-脂質調節劑(阿托伐他汀(atorvastatin)，洛伐他汀(lovastatin)，普伐他汀(pravastatin)，普羅布考(probucol)，辛找他汀(simvastatin)，瑞舒伐他汀(rosuvastatin)；-局部麻醉藥(苯佐卡因(benzocaine，利多卡因(lignocaine))；-鴉片鎮痛藥(丁丙諾啡(buprenorphine)，可待因(codeine)，右旋嗎拉胺(dextromoramide)，二氫可待因(dihydrocodeine)，二氫可待因酮(hydrocodone)，羥二氫可待因酮(oxycodone)，嗎啡)；-副交感神經擬似劑和抗癡呆藥(雷替普寧(leteprinim)，依斯的明(eptastigmine)，加蘭他敏(galantamine)，美曲膦酯(metrifonate)，米拉美林(milameline)，新斯的明(neostigmine)，毒扁豆堿(physostigmine)，他克林(tacrine)，多奈哌齊(donepezil)，酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)，沙康林(sabcomeline)，他沙利定(talsaclidine)，占諾美林(xanomeline)，美金剛胺(memantine)，拉扎貝胺(lazabemide))；-多肽類和蛋白質類(抗體，貝卡普勒明(becaplermin)，環孢霉素，促紅細胞生成素，免疫球蛋白，胰島素生長因子，肉毒毒素，英利昔單抗(infliximab)；-性激素(雌激素類，共軛雌激素，炔雌醇(ethinyloestradiol)，美雌醇(mestranol)，雌二醇(oestradiol)，雌三醇，雌酮；孕激素；醋酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)，醋酸環丙孕酮(cyproterone acetate)，17-脫乙酰基諾孕酯(17-deacetyl norgestimate)，去氧孕烯(desogestrel)，地諾孕素(dienogest)，地屈孕酮(dydrogesterone)，雙醋炔諾醇(ethynodiol diacetate)，孕二烯酮(gestodene)，3-酮基去氧孕烯(3-ketodesogestrel)，左炔諾孕酮(levonorgestrel)，利奈孕酮(lynestrenol)，醋酸甲羥孕酮(medroxy-progesterone acetate)，甲地孕酮(megestrol)，炔諾酮(norethindrone)，醋酸炔諾酮(norethindrone acetate)，煥諾酮(norethisterone)，醋酸煥諾酮(norethisterone acetate)，異炔諾酮(norethynodrel)，諾孕酯(norgestimate)，甲基炔諾酮(norgestrel)，諾孕烯酮(norgestrienone)，黃體酮(progesterone)，醋炔醚(quingestanolacetate))；-興奮劑類(西地那非(sildenafil)，他達那非(tadalafil)，阿樸嗎啡(apomorphine)，伐地那非(vardenafil))；-血管擴張劑(氨氯地平(amlodipine)，丁洛地爾(buflomedil)，亞硝酸戊酯(amyl nitrite)，硫氮卓酮(diltiazem)，雙嘧達莫(dipyridamole)，三硝酸甘油酯(glyceryl trinitrate)，硝酸異山梨酯(isosorbidedinitrate)，利多氟嗪(lidoflazine)，嗎斯酮胺(molsidomine)，尼卡地平(nicardipine)，硝苯地平(nifedipine)，二甲基黃嘌呤(oxypentifylline)，硝酸戊四醇酯(pentaerythritol tetranitrate))；它們的N-氧化物，它們的藥物學可接受的酸或堿加成鹽或者他們的立體化學異構體。
其他實施例包含下列8-氧化補骨脂素 鋰鹽 維生素K1吡唑嘧啶醇 鎂鹽 丙基硫脲嘧啶α-生育酚 人造維生素K3鐵鹽甲基硫脲嘧啶適合于本發明組合物的藥物化合物包含慣用于局部給藥(例如，在凝膠貼劑中)或進入外排體腔，例如口服、經鼻、經耳、經直腸或經陰道給藥的所有類型的藥物。這些藥物尤其包括抗真菌藥、鈣通道阻斷劑、抗菌藥、抗高血壓藥、抗過濾性病毒藥、鎮痛藥、載脂蛋白B合成抑制劑，以及改變胃腸道內容物轉移的藥物(例如，止瀉藥或能動性促進劑)。
本發明尤其適用于抗HIV劑，特別是非核苷反轉錄酶抑制劑，更特別的是非核苷反轉里抑制嘧啶衍生物。
本發明組合物適宜含有按重量計0.001至50％的藥物化合物，優選0.1％至35％，更優選0.5％之30％，尤其是8％至25％并且最優選按重量計的10％至15％(相對于酸(堿)、表面活性劑和藥物化合物的總重量)。當然藥物量由所希望的溶解參數、藥物化合物的內在溶解度以及藥物被認為得按照劑型單位(例如，膠囊，包衣片，等)所需的藥物劑量而定。
在結構式(I)，(I-A)或(I-B)的化合物中，C1-4烷基作為一個群體或部分群體定義了直鏈或支鏈的具有1至4個碳原子例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基的飽和烴基；C1-6烷基作為一個群體或部分群體定義了直鏈或支鏈的具有1至6個碳原子例如C1-4烷基所定義的基團以及戊基、己基、2-甲基丁基等的飽和烴基；C2-6烷基作為一個群體或部分定義了直鏈或支鏈的具有2至6個碳原子例如乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等的飽和烴基；C1-4烷二基定義了直鏈或支鏈的具有1至4個碳原子例如亞甲基、1，2-乙烷二基或1，2-亞乙基，1，3-丙烷二基或1，3-亞丙基，1，4-丁烷二基或1，4-亞丁基等的飽和二價烴基；C3-7環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基的總稱；C2-6烯基定義了直鏈或支鏈的具有2至6個碳原子的例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等的包含一個雙鍵的烴基；C2-6炔基定義了直鏈或支鏈的具有2至6個碳原子的例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等的包含三鍵的烴基；單環、雙環或三環的飽和碳環代表了含有1，2或3個環的僅由碳原子組成的環系，并且該環系只含有單鍵；單環、雙環或三環部分飽和的碳環代表了含有1，2或3個環的環系，該環系由僅由碳原子組成并且如果該環系不是芳香族的環則至少提供一個雙鍵；單環、雙環或三環芳香族的碳環代表的含有1，2或3個環的芳香族碳環，該環系僅由碳原子組成；術語“芳香的”是為本技術領域熟練人員所熟知的并且命名為4n+2個電子的環狀共軛系統，即具有6，10，14等個π電子(胡克定律)；單環、雙環或三環飽和雜環代表含有1，2或3個環并且至少包含一個選自O、N或S的雜原子的環系，該環系僅含有單鍵；單環、雙環或三環部分飽和的雜環代表含有1，2或3個環并且包含至少一個選自O、N或S的雜原子的環系，并且如果該環系不是芳香族的，則至少有一個雙鍵；單環、雙環或三環芳香族雜環代表一個含有1，2或3個環的芳香環系并且包含至少一個選自O、N或S的雜原子。
作為供治療用，藥物化合物的鹽類是那些其中平衡離子是藥物學上可以接受的。然而，非藥物學可接受的酸和堿的鹽也可以使用，例如，在制備或純化藥物學上可接受的化合物時。所有的鹽，無論是藥物學上可接受的或不可接受的都包括在本發明的范圍之內。
前文提及的藥物學上可接受的加成鹽是指藥物化合物可以形成的包含治療活性的非毒性的酸加成鹽形式。后者適宜通過用適當的酸作為無機酸來處理堿的方法獲得，這些合適的酸例如，氫鹵酸，例如，氫氯酸、氫溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或者是有機酸，例如，醋酸，丙酸，羥基醋酸，2-羥基-丙酸，2-酮基丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，順式丁烯二酸，反式丁烯二酸，蘋果酸，酒石酸，2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，環己烷磺酸，2-羥基苯甲酸，4-胺基-2-羥基苯甲酸等。相反地，鹽形式可以通過堿處理轉化成游離堿的形式。
包含酸性質子的藥物化合物可以通過用適當的有機和無機堿處理轉化成它們的治療活性的無毒性的金屬或胺加成鹽。適當的堿形式包含，例如，鋰，鈉，鉀，鎂以及鈣鹽等，含有機堿的鹽，例如，一級、二級和三級的脂肪族和芳香族的胺類例如甲基胺，乙基胺，丙基胺，異丙基胺，四種丁基胺的異構體，二甲基胺，二乙基胺，二乙醇胺，二丙基胺，二異丙基胺，二-正-丁基胺，四氫吡咯，六氫吡啶，嗎啉，三甲基胺，三乙基胺，三丙基胺，喹核堿，吡啶，喹啉以及異喹啉，苯噻嗪，N-甲基-D-葡胺，2-胺基-2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇，水合胺鹽類以及含氨基酸的鹽類，例如，精氨酸，賴氨酸等。反過來，鹽形式可以通過酸處理而被轉化成游離酸的形式。
術語加成鹽還包含藥物化合物可以形成的水合物和溶劑合劑。這些形式的實施例如水合物，醇化物等。
術語“季銨”在本文被用來定義藥物化合物通過堿性氮原子與適當的季化劑，例如，選擇性取代的烷基鹵化物、芳基鹵化物或芳基烷基鹵化物，例如，甲基碘化物或苯甲基碘化物進行反應可以形成的季銨鹽。其它具有好的離去基團的反應物業可以使用，例如烷基三氟甲烷磺酸鹽，烷基甲烷磺酸鹽以及烷基對甲苯磺酸鹽。季銨鹽具有帶正電的氮原子。藥物學上可接受的平衡離子包括氯、溴、碘、三氟醋酸鹽和醋酸鹽。平衡離子的選擇可使用離子交換樹脂進行。
N-氧化物形式是指包含藥物化合物的其中一個或若干三價氮被氧化成所謂的N-氧化物。
需要明白一些藥物化合物和它們的N-氧化物，加成鹽，季銨鹽以及立體化學異構體形式可能含有一個或多個手性中心并且以立體化學異構體形式存在。
前文所有的術語“立體化學異構體”定義了藥物化合物、它們的N-氧化物、加成鹽、季銨鹽或生理學功能性的衍生物的所有可能的立體異構體。除非另外提及或說明，化合物的化學命名是指所有可能的立體化學異構體的混合物，該混合物包含所有堿性分子結構的非對映異構體和對映異構體以及每一個異構體和它的N-氧化物、鹽、溶劑化物或實質上游離的季銨，即混有小于10％，優選小于5％，尤其是小于2％并且最優選小于1％的其它異構體。這樣，當結構式(I)的化合物為具體的(E)時，這表示該化合物實質上沒有(Z)異構體。
尤其，手性中心可能具有R-或S-構象；二價環(部分)的飽和基團的取代可以是順式-或是反式-構象。包含雙鍵的化合物可以在該雙鍵上具有E(entgegen)或Z(zusammen)的立體化學。術語順式、反式、R、S、E和Z對于該領域技術人員時熟知的。
藥物化合物的立體化學異構體很顯然是包含在本發明范圍中的。
一些藥物化合物還可能以它們的互變異構體形式存在。這些形式雖然在上述結構式中指出，但是也包括在本發明范圍中。
結構式(I)的化合物可以通過將結構式(II)中間體，其中W1是一個適當的離去基團例如，鹵素，三氟乙酸酯，甲苯磺酸酯，甲基磺酰基等，與結構式(III)的中間體反應而獲得。這一反應可以在高溫中進行。
或者上述反應可以在適當溶劑存在的條件下進行。適當的溶劑是，例如乙腈，酒精，例如乙醇，2-丙醇，2-丙醇-HCl；N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮；1，4-二氧雜環乙烷，丙二醇單甲基醚。優選的溶劑是2-丙醇，含有6N HCl的2-丙醇或乙腈，尤其是乙腈。選擇性地，氫化鈉也可以存在。
在這一以及下面的制備方法中，反應產物可以從反應中間體中分離出來，并且如果需要的話，按照本領域通常已知的方法可以進行進一步純化，例如，萃取，結晶，蒸餾，研磨以及色譜法。
結構式(I)的化合物，其中R3為R7，代表單環、雙環或三環的芳香族環系，該R3由R7代表并且該化合物由結構式(I-a)代表，可以通過將結構式(IV)的中間體，其中W2代表一個適當的離去基團，例如，鹵素，羥基，三氟乙酸酯，甲苯磺酸酯，硫代甲基，甲基磺酰基，三氟甲基磺酰基等，與結構式(V)中間體，其中Ra代表硼酸鹽或三(C1-4烷基)錫酸鹽，例如三甲基錫酸鹽，在適當的催化劑的存在下，例如四(三苯基膦)鈀，適當的鹽，例如碳酸二鈉，碳酸二鉀，和Cs2CO3，以及適當的溶劑，例如二噁烷，二甲基醚，甲苯或酒精/水混合物。Ra還可以代表鹵素，例如溴，在存在4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二-1，3，2-二氧硼酸鹽中進行反應獲得。
結構式(I)的化合物，其中R3為R7，代表單環、雙環或三環的飽和環系，該R3用R7”代表并且該化合物用結構式(I-b)代表，可以通過將結構式(IV)的中間體和結構式(VI)的中間體進行反應獲得。
結構式(I)的化合物，其中R3代表被氰基取代的C1-6烷基，該R3用C1-6烷基-CN代表并且該化合物用結構式(I-c)代表，可以通過將結構式(V II)的中間體，其中W3代表一個適當的離去基團，例如鹵素，例如溴，和一個適當的氰化物鹽，例如氰化鈉或氰化鉀，在適當溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜的存在下，進行反應而獲得。

結構式(I)的化合物，其中R3代表被R7取代的C1-6烷基；NR9R10或選擇性地被CN，R7或NR9R10取代的C1-6烷氧基，該R3用C1-6烷基-Q代表，其中Q代表R7；NR9R10或C1-6烷氧基選擇性地被CN，R7或NR9R10取代，并且該化合物用結構式(I-d)代表，可以通過將結構式(VII)的中間體和結構式(VIII)的中間體，選擇性地在適當鹽的存在下，例如碳酸二甲，氰化鉀，氰化碘，以及在適當溶劑中，例如乙腈，進行反應而獲得。
結構式(I)的化合物，其中R3代表-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基，該化合物用結構式(I-e)代表，能通過將結構式(IX)的中間體和結構式(X)的中間體在適當溶劑的存在下，例如酒精，如乙醇，進行反應而制備。
結構式(I)的化合物，其中R3代表CRC’＝CRc-CN，其中Rc代表氫或C1-4烷基并且Rc’代表氫、C1-4烷基或R7，使得CRc’＝CRc必須是C2-6烷基，該化合物用結構式(I-f)代表，可以通過將結構式(XI)的中間體與Witting或結構式(XII)的Horner-Emmons試劑，其中Rb-代表例如(苯基)3P+-Cl-或(CH3CH2-O)2P(＝O)-，它可以被認為是磷 鹽的適當先驅，在適當的鹽，例如叔丁氧化鉀，以及適當的溶劑如四氫呋喃中，進行反應而制備。
結構式(I-f-1)和(I-f-2)的化合物如下列所示，可以通過將結構式(XXXIX)中間體或它的適當的加成鹽，其中W5代表一個適當的離去基團，和丙烯腈或丙烯酰胺在適當的鈀催化劑、適當的堿以及適當的溶劑的存在下進行反應而制備。
上述反應中適當的離去基團是例如鹵素，三氟乙酸鹽，甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽等。優選地，W5是鹵素，更優選碘或溴。
鈀(Pd)催化劑可以是一個均質的Pd催化劑，例如Pd(OAc)2，PdCl2，Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2，雙(二亞芐基丙酮)鈀，鈀硫代甲基苯基谷酰胺金屬取代環等，或非均質的Pd催化劑例如，木炭上的鈀，金屬氧化物上的鈀，沸石上的鈀。
優選地，鈀催化劑是一個非均質的鈀催化劑，更優選木炭上的鈀(Pd/C)。Pd/C是可回收的催化劑，固定并且相對便宜。它可以很容易從反應混合物中分離(過濾)因此可減少最終產物中鈀的殘留。使用Pd/C還避免了配體的需要，例如膦配體，它是很貴的，有毒性的并且合成產物污染物。
上述反應中合適的堿是，例如，醋酸鈉，醋酸鉀，N，N-二乙基乙胺，碳酸氫鈉，氫氧化鈉等。
上述反應中合適的溶劑是，例如，乙腈，N，N-二甲基乙酰胺，離子型液體例如[bmim]PF6，N，N-二甲基甲酰胺，水，四氫呋喃，二甲基亞砜，1-甲基-2-吡咯叮酮等。
結構式(I)的化合物，其中R3代表CRc＝CRc”-CN，其中Rc如前所定義并且Rc”代表NR9R10，-C(＝O)-NR9R10，-C(＝O)-C1-6烷基或R7，該化合物由結構式(I-g)代表，可以通過將結構式(XI-a)中間體和結構式(XIII)中間體在適當的溶劑的存在之下，如酒精和醇化物，例如甲醇及乙醇鈉，進行反應而制備。
結構式(I)的化合物，其中R3代表CH＝C(CN)-CH2-CN，該化合物由結構式(I-h)代表，可以通過將結構式(XI-b)的中間體與2-丁烯二腈在三丁基膦和適當溶劑如四氫呋喃的存在下進行反應而制備。
結構式(I)的化合物，其中R3代表CH＝C(CN)2，該化合物由結構式(I-h’)代表，可以通過將結構式(XI-b)的中間體與丙烷二腈在適當的堿如六氫吡啶和適當的溶劑如乙醇等的存在下進行反應而制備。
結構式(I)的化合物，其中R3代表-CHOH-CH2-CN，該化合物由結構式(I-i)代表，可以通過將結構式(XI-b)的中間體與CH3-CN在適當的質子抽取劑如丁基鋰的存在下，在適當的質子抽取劑底物如N-(1-甲基乙基)-2-丙醇胺的存在下，以及在適當的溶劑如四氫呋喃的存在下，進行反應而制備。
結構式(I)的化合物，其中R3代表CRc’＝CRc-鹵素，其中Rc代表氫或C1-4烷基并且Rc’代表氫、C1-4烷基或R7，使得CRc’＝CRc必須是C2-6烷基，該化合物由結構式(I-j)代表，可通過將結構式(XI)中間體與結構式(XII’)的Witting或Horner-Emmons試劑，其中Rb-代表可被認為是適當的磷翁鹽先質的例如(苯基)3P+-Cl-或(CH3CH2-O)2P(＝O)-，在nBuLi以及適當溶劑如四氫呋喃的存在下，進行反應而制備。
結構式(I)的化合物，其中R3代表CRc＝CRc”-鹵素，其中Rc如前所定義并且Rc_代表CN、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7，該化合物由結構式(I-k)代表，可以通過將結構式(XI-a)的中間體與結構式(XIII-a)的中間體在Horner-Emmons試劑如(CH3CH2-O)2P(＝O)-Cl、nBuLi、1，1，1-三甲基-N-(三甲基甲硅烷基)-甲硅烷胺，以及適當溶劑如四氫呋喃的存在下進行反應而制備。
結構式(I)的化合物，其中R3代表CH＝C(Br)2，該化合物由結構式(I-l)代表，可以通過將結構式(XVIII)的中間體與CBr4，在適當催化劑鹽如(CuCl)2的存在下，并且在適當堿如NH3的存在下，以及在適當溶劑如二甲基亞砜的存在下進行反應而制備。
結構式(I-m)化合物可以通過將結構式(XIV)的中間體與Cl2C＝S在適當溶劑如二噁烷的存在下進行反應而制備。

結構式(I-n)化合物可以通過將結構式(XV)的中間體與結構式(XVI)的中間體在適當溶劑如乙醇或醇化物，如乙醇或甲醇化鈉的存在下進行反應而制備。
結構式(I)的化合物，其中R3代表被C(＝O)NR9R10取代并且選擇性地進一步被氰基取代的C2-6烯基，該化合物由結構式(I-o)代表，其中C2-6烯基’代表選擇性地被氰基取代的C2-6烯基，可以通過將結構式(XXIX)的中間體與結構式(XXX)的中間體在羥基苯并三唑與乙基二甲基胺基丙基碳二酰胺和適當溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃，以及選擇性地在適當堿如N，N-二乙基乙胺、NH4OH等的存在下進行反應而制備。
結構式(I)的化合物，其中R3代表-C(＝O)NR13R14或-C(＝O)NHR13，該化合物由結構式(I-p-1)和(I-p-2)表示，可以通過將結構式(XXXI)的中間體與結構式(XXXII-1)或(XXXII-2)得中間體在羥基苯并三唑與乙基二甲基胺基丙基碳二酰胺和適當的溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃，并且選擇性地在適當堿如N，N-二乙基乙胺的存在下進行反應而制備。
結構式(I)的化合物，其中R3代表CH＝N-NH-C(＝O)-R16，該化合物由結構式(I-q)表示，可以通過將結構式(XI-b)的中間體與結構式(XXXIII)的中間體在適當溶劑如二氯甲烷和酒精例如甲醇、乙醇等的存在下進行反應而制備。
結構式(I)的化合物，其中R3代表N(CH3)2，該化合物由結構式(I-r)表示，可以通過將結構式(XXXIV)的中間體與與甲醛在適當催化劑如適當的酸，即醋酸等、碳上的鈀、阮內鎳的存在下，并在適當的還原劑如氰基硼氫化鈉或H2，以及適當的溶劑如乙腈的存在下進行還原性甲基化反應而制備。

結構式(I)的化合物，其中R3代表吡咯基，該化合物由結構式(I-s)表示，可以通過將結構式(XXXIV)的中間體與2，5-二甲氧基四氫呋喃在適當酸如醋酸的存在下進行反應而制備。
結構式(I)的化合物，其中R3代表CH＝CH-R7，該化合物由結構式(I-t)表示，可以通過將結構式(XXXV)的中間體(Ph指苯基)與結構式(XXXVI)的中間體在nBuLi和適當溶劑如四氫呋喃的存在下進行反應而制備。
結構式(I)的化合物可進一步的按照該領域已知的基團轉移反應對結構式(I)的化合物相互轉化而制備。
結構式(I)的化合物可根據該領域已知的將三價氮轉化成其N-氧化物形式的方法轉化成相應的N-氧化物形式。該N-氧化反應通常可以通過將結構式(I)的起始物質與適當的有機或無機過氧化物反應而進行。適當的無機過氧化物包含，例如，包含過氧化氫，堿金屬或堿土金屬過氧化物例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當的有機過氧化物包含過氧酸，例如，苯碳過氧酸或被鹵素取代的苯碳過氧酸例如3-氯苯碳過氧酸，過氧烷醇酸例如過氧醋酸，烷基氫過氧化物例如叔丁基過氧化物。適當的溶劑是，例如，水，低級醇例如乙醇等，烴類如甲苯，酮類如2-丁酮，被鹵化的烴類如二氯甲烷，以及這些溶劑的混合物。
例如，一種結構式(I)的化合物，其中R3包含氰基，可以在適當酸如氫氯酸的存在下通過與HCOOH反應被轉化成結構式(I)的化合物，其中R3包含氨基羰基。一種結構式(I)的化合物，其中R3包含氰基，還可以在氯化胺和N，N-二甲基乙酰胺的存在下通過與疊氮化鈉反應而被進一步轉化成一種結構式(I)的化合物，其中R3包含四唑基。
結構式(I)的化合物，其中R3包含氨基羰基，可在適當的脫水劑的存在下被轉化成結構式(I)的化合物，其中R3包含氰基。脫水反應可以按照該領域技術工人熟知的方法進行，例如在Richard C.Larock所著，John Wiley & Sons公司在1999年出版的“有機轉化作用大全。官能團制備指南”的第1983-1985頁中所公開的，被作為參考并入本文。該參考文獻中列舉了不同的適合的反應物，例如SOCl2，HOSO2NH2，ClSO2NCO，MeO2CNSO2NEt3，PhSO2Cl，TsCl，P2O5，(Ph3PO3SCF3)O3SCF3，聚磷酸酯，(EtO)2POP(OEt)2，(EtO)3PI2，2-氯-1，3，2-二氧代磷烷，2，2，2-三氯-2，2-二氫-1，3，2，-二氧代磷烷，POCl3，PPh3，P(NCl2)3，P(NEt2)3，COCl2，NaCl.AlCl3，ClCOCOCl，ClCO2Me，Cl3CCOCl，(CF3CO)2O，Cl3CN＝CCl2，2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪，NaCl.AlCl3，HN(SiMe2)3，N(SiMe2)4，LiAIH4等。該公開物列出的所有的反應物被作為參考并入本文。
結構式(I)的化合物，其中R3包含C2-6烯基可以在適當還原劑例如H2，在適當催化劑例如碳上的鈀，以及在適當溶劑例如酒精如甲醇的存在下通過還原反應被轉化成結構式(I)的化合物，其中R3包含C1-6烷基。
結構式(I)的化合物，其中R3代表CH(OH)-R16，可以在適當溶劑例如2-丙酮的存在下與Jones’s試劑進行反應而被轉化成結構式(I)的化合物，其中R3代表C(＝O)-R16。
結構式(I)的化合物，其中R3代表C(＝O)-CH2-R16a，其中R16a代表氰基或胺基羰基，可以通過與POCl3反應被轉化成結構式(I)的化合物，其中R3代表C(Cl)＝CH-R16a。
結構式(I)的化合物，其中R3代表被醛基取代的單環、雙環或三環飽和的、部分飽和的或芳香族碳環或單環、雙環或三環飽和的、部分飽和的或芳香族雜環可以在適當堿如氫氧化鈉以及適當溶劑如酒精例如乙醇等的存在下通過與NH2OR8反應被轉化成結構式(I)的化合物，其中R3代表被CH(＝N-O-R8)取代的單環、雙環或三環飽和的、部分飽和的或芳香族碳環或單環、雙環或三環飽和的、部分飽和的或芳香族雜環。結構式(I)的化合物，其中R3代表被CH(＝N-O-R8)取代的單環、雙環或三環飽和的、部分飽和的或芳香族碳環或單環、雙環或三環飽和的、部分飽和的或芳香族雜環可以在適當溶劑如四氫呋喃的存在下與碳二酰胺反應被轉化成結構式(I)的化合物，其中R3代表被CN取代的單環、雙環或三環飽和的、部分飽和的或芳香族碳環或單環、雙環或三環飽和的、部分飽和的或芳香族雜環。
結構式(I)的化合物，其中R4代表氮，可以在適當還原劑例如H2的存在下，在適當催化劑例如阮內鎳的存在下，并在適當溶劑例如酒精如甲醇的存在下，被轉化成結構式(I)的化合物，其中R4為氨基。
結構式(I)的化合物，其中R1為氫，可以在適當堿的如氫化鈉的存在下，以及在適當溶劑如四氫呋喃的存在下與適當烷化劑例如碘-C1-6烷基反應而被轉化成結構式(I)的化合物，其中R1為C1-6烷基。
本發明結構式(I)的一些化合物以及一些中間體可能含有不對稱碳原子。該化合物以及該中間體的純立體化學異構體可以通過使用該領域已知的方法獲得。例如，非對映異構體可以通過物理方法例如選擇性結晶或色譜技術如逆流分布法，液相色譜法等被分離。對映異構體可以通過外消旋物獲得，先將該外消旋混合物用適當溶劑例如手性酸轉化成非對映異構體鹽或化合物的混合物；然后通過例如選擇性結晶或色譜技術如液相色譜等方法將該非對映異構體鹽或化合物的混合物物理性分離；最后將該分離出的非對映異構體鹽或化合物轉化成相應的對映異構體。倘若中間反應是立體化學專一性的，純立體化學異構體還可以由適當中間體和起始物質的純立體化學異構體獲得。
分離結構式(I)的化合物以及中間體的光學異構體另一種方法包括液相色譜，尤其是使用手性固定相的液相色譜法。
一些中間體和起始物質是已知的化合物并且可由市售獲得或可以按照該領域已知的方法制備或一些結構式(I)的化合物或所述的中間體可以按照WO 99/50250和WO 00/27825中所描述的方法制備。
結構式(II)的中間體可以通過將結構式(XVII)的中間體與結構式(XIX)的離去基團引導劑，其中W1代表離去基團且R代表離去基團引導劑的剩余部分例如POCl3，進行反應而制備。
結構式(III)的中間體，其中X1代表NH，該中間體由結構式(III-a)表示，可以由結構式(XX)的中間體在ZnCl2和適當溶劑如酒精例如乙醇的存在下制備。
下列結構式(III’-a)的中間體可以由結構式(XX)的中間體，其中R3代表由CN取代的C2-6烯基，該中間體由結構式(XX-a)表示，在ZnCl2以及適當的C1-4烷基-OH例如乙醇的存在下制備。
下列結構式(III-b-1)和(III-b-2)得中間體可以通過將結構式(XLI)或它的適當的酸加成鹽，其中W6代表適當的離去基團，與丙烯腈或丙烯酰胺在適當鈀催化劑、適當堿和適當溶劑的存在下進行反應而制備。

上述反應中適當的離去基團有例如鹵素，三氟乙酸酯，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯等。優選地，W6為鹵素，更優選碘或溴。
鈀(Pd)催化劑可以是一個均質的Pd催化劑，例如Pd(OAc)2，PdCl2，Pd(PPh3)4，Pd(PPh3)2Cl2，雙(二亞芐基丙酮)鈀，鈀硫代甲基苯基谷酰胺金屬取代環等，或非均質的Pd催化劑例如，木炭上的鈀，金屬氧化物上的鈀，沸石上的鈀。
優選地，鈀催化劑是一個非均質的鈀催化劑，更優選木炭上的鈀(Pd/C)。Pd/C是可回收的催化劑，固定并且相對便宜。它可以很容易從反應混合物中分離(過濾)因此可減少最終產物中鈀的殘留。使用Pd/C還避免了配體的需要，例如膦配體，它是很貴的，有毒性的并且合成產物污染物。
上述反應中合適的堿是，例如，醋酸鈉，醋酸鉀，N，N-二乙基乙胺，碳酸氫鈉，氫氧化鈉等。
上述反應中合適的溶劑是，例如，乙腈，N，N-二甲基乙酰胺，離子型液體例如[bmim]PF6，N，N-二甲基甲酰胺，水，四氫呋喃，二甲基亞砜，1-甲基-2-吡咯叮酮等。
結構式(III-b-2)的中間體在適當脫水劑的存在下被轉化成結構式(III-b-1)的中間體。脫水反應可以按照該領域技術工人熟知的方法進行，例如在Richard C.Larock所著，John Wiley & Sons公司在1999年出版的“有機轉化作用大全。官能團制備指南”的第1983-1985頁中所公開的，被作為參考并入本文。該參考文獻中列舉了不同的適合的反應物，例如SOCl2，HOSO2NH2，ClSO2NCO，MeO2CNSO2NEt3，PhSO2Cl，TsCl，P2O5，(Ph3PO3SCF3)O3SCF3，聚磷酸酯，(EtO)2POP(OEt)2，(EtO)3PI2，2-氯-1，3，2-二氧代磷烷，2，2，2-三氯-2，2-二氫-1，3，2，-二氧代磷烷，POCl3，PPh3，P(NCl2)3，P(NEt2)3，COCl2，NaCl.AlCl3，ClCOCOCl，ClCO2Me，Cl3CCOCl，(CF3CO)2O，Cl3CN＝CCl2，2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪，NaCl.AlCl3，HN(SiMe2)3，N(SiMe2)4，LiAIH4等。該公開物列出的所有的反應物被作為參考并入本文。
結構式(XX)的中間體，其中R3代表具有如前所述的Rc和Rc’的CRc’＝CRc-CN，該中間體由結構式(XX-b)表示，可以由結構式(XXI)的中間體通過上述制備結構式(I-f)化合物的方法進行反應而制備。
結構式(XXI)的中間體可以通過結構式(XXII)的中間體在適當氧化劑例如KMnO4的存在下，在適當溶劑例如二氯甲烷和三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺的存在下進行氧化反應而制備。
結構式(XXI)的中間體，其中Rc’為H，該中間體由結構式(XXI-a)表示，還可以通過將結構式(XXIII)的中間體，其中W4代表適當的離去基團，例如鹵素如溴，與N，N-二甲基甲酰胺在nBuLi的存在之下以及在適當的溶劑例如四氫呋喃的存在下進行反應而制備。

結構式(XXII)的中間體，其中Rc’代表C1-4烷基，該中間體由結構式(XXII-a)表示，可以通過將結構式(XXIII)的中間體與結構式(XXII-a)的中間體在nBuLi和適當溶劑如四氫呋喃的存在下進行反應而制備。
結構式(XI)的中間體可以通過將結構式(XXV)的中間體與結構式(II)的中間體，選擇性地在適當的堿，例如1-甲基-四氫吡咯-2-酮，或適當的酸，例如氫氯酸的存在下，進行反應而制備。
結構式(XV)的中間體可以通過將結構式(XXVI)的中間體與結構式(II)的中間體在適當的堿，例如1-甲基-四氫吡咯-2-酮和氫化鈉以及適當的酸，例如二噁烷的存在下進行反應而制備。
結構式(XII)的中間體可以通過將結構式(XXVII)的中間體與結構式(XIX’)的離去基團引導劑，例如SOCl2，在適當的溶劑例如二氯甲烷的存在下進行反應而制備。
結構式(XXVII)的中間體，其中C1-6烷基代表CH2，該中間體由結構式(XXVII-a)表示，可以通過將結構式(XV)或結構式(XXXI)的中間體與適當的還原劑，例如LiAlH4，在適當溶劑例如四氫呋喃的存在下，進行還原反應而制備。
結構式(XXVII-a)的中間體可以在適當溶劑如丙酮的存在下，與Jones試劑反應而被轉化成結構式(XXXI)的中間體。
結構式(XI-b)的中間體可以通過將結構式(XXVII-a)的中間體在適當的氧化劑例如MnO2以及適當溶劑例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺的存在下進行氧化反應而制備。
結構式(XIV)的中間體可以通過將結構式(XV)的中間體與H2N-NH2在適當溶劑例如酒精如乙醇等的存在下進行反應而制備。
結構式(IX)和(XI-a)可以在適當還原劑，例如NaBH4，LiAlH4或BuLi以及適當溶劑，例如四氫呋喃或酒精如甲醇、乙醇等的存在下，被還原成結構式(XXVII’-a)和(XXVII’-b)的中間體。
結構式(XI-b)的中間體可以在Mg和適當溶劑如二乙醚和四氫呋喃的存在下與C1-4烷基-碘反應而轉化成結構式(XXVII’-a)的中間體。
結構式(XVIII)的中間體可以通過將結構式(XI-b)與H2N-NH2在適當溶劑例如酒精如乙醇等存在下進行反應而制備。
結構式(XXIX)或(XXXI)的中間體可以通過將結構式(XXXVII)的中間體，其中C2-6烯基’代表選擇性地被氰基取代的C2-6烯基，或結構式(XV)的中間體在適當的酸的水溶液中，例如氫氯酸2N等，以及在適當的溶劑例如酒精如異丙醇等的存在下進行水解反應而制備。
結構式(XXXVII)的中間體，其中C2-6烯基為CH＝CH，該中間體由結構式(XXXVII-a)表示，可以通過將結構式(XI-b)的中間體與結構式(XII”)的Witting或Horner-Emmons試劑，其中Rb代表可以作為適當的磷內翁鹽的先質，例如(苯基)3P+-Cl-或(CH3CH2-O)2P(＝O)-，在適當溶劑例如四氫呋喃的存在下進行反應而制備。
結構式(XXXVII)的中間體，其中C2-6烯基’為-CH＝C(CN)-，該中間體由結構式(XXXVII-b)表示，可以通過將結構式(XI-b)的中間體與NC-CH2-C(＝O)-C1-6烷基，在適當的堿例如六氫吡啶，以及適當的溶劑例如酒精如乙醇的存在下，進行反應而制備。
結構式(XXXIV)的中間體可以通過將結構式(XXXVIII)的中間體，在H2和適當催化劑，例如碳上的鈀或阮內鎳，以及在適當的溶劑例如酒精如甲醇等的存在下被還原而制備。
結構式(XXXV)的中間體可以通過將結構式(VII-a)在三苯基膦和適當的溶劑如乙腈的存在下進行反應制備。
結構式(XXXIX)可以通過將結構式(XL)的中間體與結構式(II-a)的中間體進行反應而制備，其中W5和W1如前定義。
按照上文中描述的方法制備的結構式(I)化合物可能在合成后以立體異構體混合物存在，尤其是以外消旋對映異構體的混合物形式，可以通過成熟的分離過程將二者分離。結構式(I)的外消旋化合物可以通過與適當的手性酸反應轉化為相應的非對映體鹽。該非對映體鹽之后被分離，例如通過選擇性或多次結晶，通過堿分開對映異構體。另一個分離化合物(I)對映異構體的方法采用手性柱為固定相的液相色譜法。假如反應是具有立體選擇性的，純的立體化學同分異構體可以通過初始物質的純的立體化學同分異構體衍生得到。如果需要特別的立體異構體，化合物可通過立體選擇性制備方法進行合成。這些方法適用于原料是較純的對映體。
對于在這方面有經驗的人都知道應該對需要保留的中間體化合物的功能基團通過保護基團進行阻斷。
需要被保護的基團包括羥基、氨基和羧酸。可采用的適宜的保護羥基的基團包括三烴基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲硅烷基)、苯甲基和四氫吡喃基。可采用的適宜的保護氨基的基團包括叔丁氧羥基或芐氧羰基。適宜的保護羧酸的基團包括C1-6烴基或苯甲基酯類。
基團的保護或脫保護可在反應前或在一步反應后發生。
保護基團的使用在“有機化學保護基團”，該書由JWF McOmie主編，Plenum出版(1973)以及TWGreene和PGM Wutz主編，WileyInterscience出版(1991)的“有機合成保護基團”第二版中進行了詳細的介紹。
結構式(I)或其亞族結構的化合物都表現出抗逆轉錄病毒(逆轉錄酶抑制作用)的性質，尤其是人體的免疫缺陷病毒(HIV)，它是獲得性免疫功能喪失癥(AIDS)的病因。
結構式(I)或其亞族結構的化合物也表現出對抗(多)藥耐藥HIV菌的作用，尤其是多藥耐藥HIV-1菌，特別是本文中的化合物對HIV菌，尤其是HIV-1菌有活性，這種活性的產生需要阻抗一個或多個已知的非核苷逆轉錄酶抑制劑的作用。這些化合物對人α-1酸糖蛋白沒有或有極弱的親和性，人α-1酸糖蛋白不影響或很弱的影響化合物的抗HIV活性。
在治療HIV感染方面有經驗的醫師可以通過此處的試驗結果決定每日有效劑量。總的來說經過仔細考慮后每日有效劑量應在0.01mg/kg到50mg/kg體重范圍內，最好是在0.1mg/kg到10mg/kg體重。一天當中間隔適宜的時間將劑量通過兩、三或四或更多次亞劑量給藥更好。所說的亞劑量是指給藥的單位劑量，例如，需要給藥1到1000mg，單位制劑中含有5到200mg活性成分。
對于有經驗的醫師來說，給藥時的具體劑量和間隔取決于具有(I)結構式的化合物、治療的具體環境、病患的嚴重程度、年齡、體重和病人的生理條件以及患者可能同時服用的其它藥物。此外，每日有效劑量可以減少或增加，視患者服藥后反應以及(或)處方本發明的醫師對藥物的評價。因此上文中提到的每日有效劑量僅作為指導，并不是限制本發明使用的程度和范圍。
下面的實施例介紹了具有結構式(I)的化合物。
下文中，“DMF”是N，N-二甲基甲酰胺，“DIPE”是二異丙醚，“THF”是四氫呋喃，“DMA”是N，N-二甲基乙酰胺，“DMSO”是二甲基亞砜，“DME”是二甲基醚，“EtOAc”是乙酸乙酯，“EDCT”是N’-(乙基碳酸亞氨基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺。
A.中間體化合物的制備實施例A1a)中間體1的制備 在N2氣流下將nBuLi(0.012mol)在-70℃下逐滴加入N’-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N，N-二甲基甲烷亞胺醯胺(0.0078mol)到THF(20ml)的混合物中。將混合物在-30℃下攪拌30分鐘，然后冷卻至-70℃。將DMF(0.078mol)在THF(30ml)中的混合物逐滴加入。將混合物在-70℃下攪拌2小時，然后移至0℃倒進H2O中并用醋酸乙酯萃取。將有機層分離出來，經過干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發。產量為1.8g的中間體1。
b)中間體2的制備 將二乙基(氰基甲基)磷酸酯(0.0037mol)在THF(10ml)中的混合物在N2氣流下冷卻至5℃。將叔丁氧化鉀(0.0037mol)逐份加入。將混合物在5℃下攪拌30分鐘，然后在室溫中攪拌30分鐘。將中間體1(0.0024mol)于THF(10ml)中的混合物加入。將混合物在室溫中攪拌1小時，然后倒進H2O中并用CH2Cl2萃取。將有機層分離出來，經過干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發。產量為0.82g(100％)的中間體2。
c)中間體3和中間體22的制備 將中間體2(0.059mol)和ZnCl2(0.299mol)在乙醇(150ml)中混合攪拌并回流24小時，然后倒進K2CO3溶液(10％在水中)中并用CH2Cl2萃取。將有機層分離出來，經過干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發。將殘質(9g)在DIPE中結晶出來。將沉淀過濾出來并干燥。產量為0.8g(6％)的中間體22。將濾液濃縮并由DIPE中再結晶得到6g中間體3。
或者，中間體也可以按下法制備將63.8g醋酸鈉加入159g 4-碘-2，6-二甲基-苯胺的溶液中。反應混合物保存在氮氣氣壓下。加入7g潮濕的鈀在木炭(Pd/C 10％)上和64.4ml的丙烯腈。將反應混合物加熱至130℃并攪拌過夜。冷卻至室溫后加入0.5公升甲苯和0.5公升N，N-二甲基乙醯胺。將反應混合物在硅藻土上過濾并用0.5公升甲苯清洗濾器。將水(6公升)加入經攪拌30分鐘的混合物中。將層分離。將1公升甲苯加入水層中并將混合物攪拌30分鐘。再將層分離。將分離的有機層收集起來并將溶劑蒸發，產生123g中間體3。
中間體3轉化成其氫氯酸鹽按如下方法將1.25公升的二異丙醚加入123g中間體3和630ml乙醇的混合物中。反應混合物保存于氮氣氣壓下。將混合物加熱至60℃并攪拌30分鐘。將120ml 6N氫氯酸加入到2-丙醇中并將混合物攪拌30分鐘。冷卻到室溫后，將反應混合物過濾并用100ml的2-丙醇清洗殘質。產生的殘質在50℃減壓下干燥。產量為103g(77％)中間體3的氫氯酸鹽(1∶1)。
中間體3(E)制備如下x)中間體3a(E)的制備 將2g(10.0mol)的4-溴-2，6-二甲基苯胺，1.07g(1.5當量)的丙烯酰胺，224mg(0.1當量)Pd(OAc)2，609mg(0.2當量)三(2-甲基苯基)膦和1.52g N，N-二乙基乙胺溶解到10ml干乙腈中。將混合物用N2沖20分鐘并且在70℃攪拌過夜。將混合物用150ml二氯甲烷稀釋，經飽和的Na2HCO3水溶液清洗，經干燥(飽和的NaCl、Na2SO4)并過濾。將溶劑蒸發并將殘質于二異丙醚中攪拌，接著顧慮。產量為1.51g(79.5％)中間體3a(E)。
y)中間體3(E)的制備 將POCl3(3ml)冷卻至0℃并加入500mg(2.63mmol)中間體3a(E)。30分鐘后，將冷浴移開，并將混合物在20℃下攪拌過夜。將150ml二異丙醚劇烈攪拌并逐滴加入混合物中。將沉淀物過濾出來并用二異丙醚清洗。將100ml醋酸乙酯/100ml NaHCO3的飽和水溶液加到殘質中并攪拌。將醋酸乙酯層分離出來，經干燥(飽和的NaCl、Na2SO4)并過濾。將溶劑蒸發出來。產量為380mg(84％)的中間體3(E)。
d)中間體4的制備 將4-溴-2，6-二甲基苯胺(0.024mol)和H2SO4(30ml)的混合物在-5℃下攪拌。緩緩加入KNO3(0.024mol)。將混合物在-5℃下攪拌30分鐘，倒進H2O中并用醋酸乙酯萃取。有機層用H2清洗，經分離、干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發。將殘質(0.058g，95％)在硅膠上用柱色譜法凈化(洗脫液環己烷/醋酸乙酯；70/30；15-40μm)。將純分餾物收集起來并將溶劑蒸發。產量為4.1g中間體4。
實施例A1A中間體28的制備
將1-氯-四氫吡咯-2，5-二酮(0.032mol)在60℃時加到4-胺基-3-甲基-苯甲酸乙基酯[CAS 40800-65-5](0.029mol)和CH3CN(50ml)的混合物中。將混合物攪拌并緩慢回流。加入10％K2CO3。混合物用CH2Cl2萃取。將有機層蒸發出來。將殘質在硅膠上用柱色譜法凈化(洗脫液環己烷/醋酸乙酯；85/15；15-40μm)。將純分餾物收集起來并將溶劑蒸發。產量為5.2g的中間體28(84％)。
實施例A2將4-[(1，4-二氫-4-氧基-2-嘧啶基)胺基]芐腈(0.12mol)加入POCl3(90ml)中的混合物在氫氯氣下攪拌并回流20分鐘。將反應混合物緩緩倒在750ml冰/水上，并使用過濾法將固體分離出來。將固體懸浮在500ml水中，且通過加入20％NaOH溶液的方法將懸浮液的pH值調節至中性。再將固體過濾分離出來，懸浮在200ml 2-丙酮中并加入1000ml CH2Cl2。將混合物加熱直到全部固體都溶解。冷卻到室溫后，將含水層分離出來并將有機層干燥。使用過濾法將干燥劑移除而在濾液中形成白色固體。進一步將濾液冷卻在冰箱中，接著過濾而產生21.38g(77.2％)的[4-(4-氯-2-嘧啶基)胺基]芐腈(中間體5)。
實施例A3a)中間體6的制備 在N2氣流下將nBuLi(0.024mol)于70℃時逐滴加到N’-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N，N-二甲基甲烷亞酰胺(0.0157mol)和THF(50ml)的混合物中。將化合物在-30℃下攪拌30分鐘，然后冷卻至-70℃。加入2-甲基丙醛(0.055mol)在THF的溶液中。混合物在-70℃下攪拌2小時，然后移至0℃再倒進H2O中并用CH2Cl2萃取。將有機層分離出來，經干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發。將殘質(6.7g)在硅膠上用柱色譜法凈化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；95/5/0.5；15-40μm)。將兩種餾份收集起來并將溶劑蒸發。餾份1產量為1.5g的中間體6(38％)。
b)中間體7的制備 將三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(0.0193mol)在室溫下加入中間體6(0.0048mol)和CH2Cl2(20ml)的溶液中。加入一部分KMnO4(0.0193mol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后過通過寅式鹽濾并用CH2Cl2清洗。將有機層用10％K2CO3清洗。經干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發。產量為1.2g(100％)的中間體7。
c)中間體8的制備 將中間體7(0.0043mol)和ZnCl2(0.017mol)和乙醇(20mol)的混合物攪拌并回流過夜，倒進H2O中并用CH2Cl2/CH3OH萃取。將有機層分離出來，經干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發。產量為0.94g(82％)的中間體8。
d-1)中間體9的制備 將中間體8(0.0049mol)與中間體5(0.0025mol)的混合物在150℃下攪拌2小時，并于K2CO310％/CH2Cl2/CH3OH中提取。將有機層分離出來，經干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發。將殘質(1.3g)由DIPE中結晶出來。將沉淀過濾出來并干燥。將母液在硅膠上用柱色譜法凈化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH；98.5/1.5；15-40μm)。將純分餾物收集起來并將溶劑蒸發。產量為0.21g的中間體9。
d-2)中間體29的制備
將中間體28(0.023mol)與中間體5(根據A2制備)(0.025mol)加入HCL 3N(10ml)中得到的混合物在105℃下攪拌然后移至室溫并過濾。沉淀用DIPE清洗并干燥。產量為8.4g的中間體29(96％)。
d-3)中間體30的制備 將4-胺基-3-氯笨甲酸乙基酯[CAS 82765-44-4](0.02mol)與中間體5(根據A2制備)(0.0243mol)與1-甲基-四氫吡咯-2-酮(40ml)的混合物在180℃下攪拌2小時，然后倒進H2O中并用EtOac(80ml)萃取。將有機層分離出來，經干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發。將殘質(10g)在硅膠上用柱色譜法凈化(洗脫液CH2Cl2；100；15-30μm)。將兩種餾份收集起來并將溶劑蒸發。產量為1.7g F1和1g F2。將F2在二乙醚中提取。將沉淀過濾出來并干燥。產量為0.95g的中間體30(12％)。
e-1)中間體17的制備 將NaBH4(0.0001mol)在N2氣流和5℃下逐份地加到中間體9(0.0001mol)和乙醇(7ml)的混合物中。將混合物在5℃下攪拌1小時，倒在冰上并用CH2Cl2萃取。將有機層分離出來，經干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發。將殘質(0.1g)由DIPE結晶出來。將沉淀過濾出來并干燥。產量為0.044g的中間體17。
e-2)中間體32的制備
在N2氣流和-78℃下將BuLi 1.6M(0.009mol)加到 (中間體31)(根據A4a制備)(0.0029mol)和THF(25ml)的混合物中。將化合物在-78℃下攪拌10分鐘，然后移至室溫并攪拌3小時。加入H2O。混合物用CH2Cl2萃取。將有機層分離出來，經干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發。將殘質(1.28g)在硅膠上用柱色譜法凈化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；98/2/0.1；15-40μm)。將三種餾份收集起來并將溶劑蒸發。產量為0.189g的餾份1，0.14g的餾份2和0.5g的餾份3(48％)。將餾份3在kromasil膠上用柱色譜法凈化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc；80/20；10μm)。將兩種餾份(F1，F2)收集起來并將溶劑蒸發。產量為0.25g的F1和0.1g的F2。F1由二乙醚中結晶出來。將沉淀過濾出來并干燥。產量為0.21g的中間體32(20％)。
e-3)中間體34的制備 將甲基鎂碘化物的溶液(1.0M溶液在二乙醚中)(0.6ml)加到 中間體33(根據A5.a制備)(0.0006mol)和THF(3ml)的溶液中。將化合物攪拌2小時。加入H2O。混合物在寅式鹽上過濾。加入H2O。混合物用EtOAc萃取。將有機層分離出來，經干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發。將殘質(0.05g)在硅膠上用柱色譜法凈化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH；96/4；15-40μm)。將純餾份收集起來并將溶劑蒸發。產量為0.015g的中間體34(7.2％)。
實施例A4a)中間體10的制備 將3，5-二甲基-4-羥基苯甲酸乙酯(0.0025mol)加入1，4-二噁烷(2.5ml)中的混合物在N2氣流下在室溫中攪拌。加入氫化鈉(0.0033mol)。將混合物攪拌2分鐘。加入中間體5(0.0028mol)。將混合物攪拌10分鐘。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(2.5ml)。將混合物在150℃下攪拌12小時，倒進H2O中并用CH2Cl2/CH3OH萃取。將有機層分離出來，經干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發。將殘質(1.7g)在硅膠上用柱色譜法凈化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH；92/8；15-40μm)。將純餾份收集起來并將溶劑蒸發。產量為0.7g的中間體10(70％)。
b-1)中間體11的制備 將中間體10(0.0005mol)加入THF(5ml)中后的溶液在N2氣流和0℃下逐滴加到LiAlH4(0.001mol)在THF(5ml)的懸浮液中。將混合物在0℃下攪拌1小時后倒進H2O(0.5ml)中。加入CH2Cl2。將有機層分離出來，經干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發。將殘質在kromasil膠上用柱色譜法凈化(洗脫液CH2Cl2100至CH2Cl2/CH3OH 99/1；99/1；5μm)。將純餾份收集起來并將溶劑蒸發。將殘質(0.1g)由二乙醚中結晶出來。將沉淀過濾出來并干燥。產量為0.043g的中間體11(24％)。
b-2)中間體37的制備
將LiAlH4(0.0196mol，0.75g)在N2氣流和5℃下逐份加到中間體29(根據A3d-2制備)(0.0098mol)和THF(100ml)的混合物中。將混合物在室溫下攪拌過夜，倒進EtOAc中，然后倒進H2O中并在寅式鹽上過濾。將有機層分離出來，經干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發。產量3.4g。將該餾份在kromasil膠上用柱色譜法凈化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；97/3/0.1；15-40μm)。將純餾份收集起來并將溶劑蒸發。產量1g(27％)。該餾份由DIPE/CH3CN中結晶出來。將沉淀過濾出來并干燥。產量為0.03g的中間體37。
c)中間體12的制備 將中間體11(0.0043mol)加入CH2Cl2(50ml)中的混合物在0℃下攪拌。逐份加入SOCl2(0.0206mol)。將混合物倒進冰水/K2CO3中。將混合物在室溫中攪拌5分鐘。將有機層分離出來，經干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發。產量為1.5g的中間體12(98％)。
d)中間體55的制備 將Jones’s試劑(0.0084mol)加到中間體19(見表1)(根據A4b-1制備)(0.0028mol)和丙酮(50ml)的混合物中。將混合物在室溫下攪拌2小時后倒進H2O后并用NaHCO3進行堿化。將沉淀過濾出來并干燥。產量為1.39g。將殘質(0.1g)在硅膠上用柱色譜法凈化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；85/15/1；然后CH3OH 100)。將餾份由異丙醇/DIPE中結晶出來。產量為0.071g的中間體55。
實施例A5a)中間體13的制備 將中間體19(見表1)(根據A4.b-1制備)(0.0037mol)和MnO2(0.0185mol)加入CH2Cl2(100ml)中的混合物在室溫中攪拌過夜，然后在寅式鹽上過濾。將濾液蒸發。產量為1.3g的中間體13。
b)中間體21的制備 將中間體13(根據A5.a制備)(0.0029mol)和H2N-N H2，H2O(0.0058mol)和EtOH(10ml)的混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑蒸發至干。產量為0.53g的中間體21。
實施例A6中間體14的制備 將聯氨(0.0077mol)加入
(根據A3.d-1制備)(0.0005mol)EtOH(10ml)中得到混合物。將混合物攪拌并回流過夜。加入聯氨(0.028mol)。將混合物攪拌并回流過夜。產量為0.28g的中間體14。
實施例A7a)中間體23的制備 將中間體35 (根據A3.d-1制備)(0.0056mol)加入HCl 3N(60ml)和iPrOH(15ml)的混合物中攪拌并回流過夜。將沉淀過濾出來，用H2O清洗，在DIPE中提取并干燥。產量為2.3g的中間體23(100％)。
b)中間體56的制備 將中間體10(根據A4.a制備)(0.0012mol)加入HCl 3N(26ml)和iPrOH(4ml)的混合物中攪拌并回流12小時。將溶劑蒸發至干。將殘質從(CH3)2CO中提取。將溶劑蒸發出來。將殘質于二乙醚中提取。將沉淀過濾出來并干燥。產量為0.4g(78.5％)。將該餾份在60℃下攪拌20分鐘。產生0.19g。將該餾份由H2O/2-丙酮中結晶出來。將沉淀過濾出來并干燥。產量0.12g的中間體56(26％)。
實施例A8a)中間體24的制備 將中間體31(根據A4.a制備)(0.0005mol)和(三苯基亞膦基)醋酸乙基酯[CAS 1099-45-2](0.0006mol)加入THF(5ml)中的混合物在80℃下攪拌48小時，然后倒進H2O中并用CH2Cl2萃取。將有機層分離出來，經干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發。將殘質(0.4g)由DIPE中結晶出來。將沉淀過濾出來并干燥。產量中間體24(33％)。
b)中間體25的制備 將六氫吡啶(0.0011mol)在室溫中加入達30分鐘。將中間體31(根據A4.a制備)(0.0005mol)加入。混合物在室溫下攪拌1小時，倒入H2O中并用CH2Cl2萃取。將沉淀過濾并干燥。將殘質(0.2g)由CH3OH/DIPE中結晶出來。將沉淀過濾出來并干燥。產量0.048g的中間體25(19％)(熔點222℃)。
實施例A9中間體26的制備
將 (根據A3.d-1制備)(0.0011mol)和Pd/C(0.2g)加入甲醇(30ml)中的混合物在室溫中一巴的壓力下進行氫化2小時，然后在寅氏鹽上過濾。將殘質(0.3g)在2-丙醇/CH3OH/二乙醚中結晶出來。將沉淀過濾出來并干燥。產量0.07g的餾份1。將餾份1在kromasil膠上用柱色譜法凈化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH；99.5/0.5；5μm)。將三種餾份(F1，F2，F3)收集起來并將溶劑蒸發。產量0.0516g F1，0.1g F2和0.15g F3。F1在二乙醚中提取。將沉淀過濾出來并干燥。產量0.028g的中間體26(8％)(熔點272℃)。
實施例A10中間體27的制備 將 (根據A4.c制備)(0.0005mol)和三苯基膦(0.0005mol)加入到CH3CN(10ml)中得到的混合物攪拌并回流一個周末。將溶劑蒸發至干。將殘質在二乙醚中提取。將沉淀過濾出來并干燥。產量0.34g的中間體27(94％)。
實施例A11中間體58的制備 將4-溴-2，6-二甲基苯胺(0.013mol)和中間體5(0.013mol)的混合物在150℃下攪拌1小時。將混合物倒入10％K2CO3水溶液中并用CH2Cl2/MeOH(95/5)萃取。將有機層分離出來，，經干燥(MgSO4)、過濾并將溶劑蒸發。將殘質由二異丙醚中結晶出來。將沉淀過濾出來并干燥。產量為2.3g(45％)。將母液在硅膠上用柱色譜法凈化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH-NH4OH；98.5/1.5；15-40μm)。將純餾收集起來并將溶劑蒸發。產量0.90g(17％)。中間體5總體的產量為3.2g(62％)。
中間體59的制備方法類似。
表1和表2中列出了結構式(I)的化合物的制備中的中間體。
表1
表2
B.最終化合物的制備實施例B1化合物1的制備
中間化合物3(0.034mol)和5(0.0174mol)的混合物在150℃下攪拌1小時，倒入10％的K2CO3溶液，用CH2Cl2/CH3OH萃取，將過濾沉淀出來并干燥。殘留物(10g)在硅膠上用柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/乙酸乙酯；80/20；15-40μm)。餾分1采用iPrOH結晶。沉淀物過濾干燥。產量1.3g 4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(E)(化合物1)(20％)。
實施例B1A化合物1也可采用下面的方法合成在N2氣流下，將93.9g(0.45mol)中間體3鹽酸鹽(根據A1.c制備)和109g(0.4725mol)中間體5在1.8l乙腈中的混合物。將混合物攪拌回流69小時，之后降溫到55℃。過濾混合物，殘留物用200ml乙腈洗滌，之后在50℃條件下減壓干燥過夜。取得到的固體中144.6g(0.3666mol)加入1公升10％K2CO3水溶液。混合物在室溫攪拌后過濾。得到的殘留物用水洗滌兩次后在50℃條件下減壓干燥。殘留物加入6.55公升乙丙醇中，回流混合物，攪拌過夜后在室溫下過濾。殘留物在50℃下減壓干燥。產量113.2g(68.6％)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(E)(化合物1)。
實施例B1B或者，化合物1也可按照下面方法合成a)將中間體58(0.00021mol)(根據A11制備)與丙烯腈(CH2＝CH-CN)(0.00213mol)，Pd(OAc)2(0.000043mol)，N，N-二乙基乙胺(0.000043mol)和三(2-甲基苯基)膦(0.00021mol)和CH3CN(7ml)在密閉容器中150℃下攪拌過夜。加水。混合物用CH2Cl2萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，揮發掉溶劑。殘質(0.15g)在硅膠上用柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/乙酸乙酯；80/20；15-40μm)。收集餾分1揮發掉溶劑，得到0.045g 4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(E/Z＝80/20)。將得到的固體通過二乙醚結晶。產量0.035g4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(E)(化合物1)(55％)。
b)在N2氣流下將4.41g(10mmol)中間體59和15ml N，N-二甲基乙酰胺加入到100ml燒瓶中。在混合物中加入0.98g醋酸鈉(12mmol)、107mg(0.1mmol Pd)Pd/C10％(濕)和1ml(15mmol)丙烯腈。混合物加熱到140℃，反應后進行液相色譜法。反應生成4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(E/Z＝80/20)，后者可轉化成4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(E)，如實施例B1Ba)所述。
實施例B2a)化合物2的制備 將 (0.0002mol)(按照A3.d-1方法制備)、2-苯并呋喃硼酸(0.0005mol)、Pd(PPh3)4(0.00002mol)和Na2CO3(0.0007mol)混合在DME(3ml)中，攪拌，在scell管中回流3小時。加水。混合物用乙酸乙酯萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質(0.126g)在硅膠上用柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH；98/2；15-40μm)。收集純凈的餾分并將溶劑蒸發。產量0.011g化合物2(10％)。
b)化合物3的制備 將 (0.0002mol)(按照A3.d-1制備)、叔丁基-2-呋喃錫酸(0.0005mol)和(PPh3)4(0.00001mol)二氧雜環己烷(5ml)的混合物在80℃下攪拌。將溶劑蒸發.殘質在硅膠上用柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH；98/2；15-40μm)。收集純凈的餾分并將溶劑蒸發。產量0.021g化合物3(22％)。
c)化合物104的制備 將 (0.005mol)(按照A3.d方法制備)、
[CAS73183-34-3](0.0055mol)、(PPh3)4(0.29g)、K2CO3(2.8g，0.02mol)、甲苯(100ml)和乙醇/水(5到10ml)的混合物攪拌回流一個周末。加入5-溴-呋喃-2-卡巴醛(carbaldehyde)(0.0055mol)和K2CO3(1.4g，0.01mol)。混合物攪拌回流過夜。混合物(2.25g)在硅膠上用柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH；100/0～99/1；15-40μm)。收集純凈的餾分并將溶劑蒸發。產量0.135g化合物104(6％)。
實施例B3化合物4的制備 中間體15(見表1)(根據A4.c制備)(0.0005mol)、NaCN(0.0011mol)在DMF(5ml)中的混合物在80℃下攪拌過夜，之后倒入水中用乙酸乙酯萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質(0.15g)在硅膠上用柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH；99/1；10μm)。收集純凈的餾分并將溶劑蒸發。殘質(0.024g)在硅膠上用柱色譜法純化(洗脫液乙腈/H2O；52/48；8μm)。收集純凈的餾分并將溶劑蒸發。產量0.02g化合物4(10％)。
實施例B4a)化合物5的制備
將 (根據A3.d制備)(0.0006mol)和硫嗎啉(0.5g)在120℃下攪拌48小時，用CH2Cl2萃取，將溶劑蒸發。殘質(0.44g)通過kromasyl填料色譜柱用色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH；99/1；10μm)。收集純凈的餾分并將溶劑蒸發。產量0.06g(20％)。餾分可采用乙醚/2-丙酮結晶。過濾沉淀并干燥。產量0.035g化合物5。
b)化合物6的制備 將中間體15(見表1)(根據A4.c制備0(0.000137mol)、N，N，N’-三甲基-1，2-乙二胺(2當量，0.000275mol)、K2CO3(2當量，0.000275mol)和乙腈(q.s.)在80℃下攪拌12小時。加水。用CH2Cl2萃取，揮干萃取溶劑。殘質用色譜法純化。收集產物餾分并將溶劑蒸發。產量0.006g化合物6(10.16％)。
c)化合物7的制備
將中間體15(見表1)(根據A4.c制備)(0.0005mol)的3-羥基-丙腈(propanenitrile)(2ml)混合物攪拌過夜，倒入水中，用CH2Cl2萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質在硅膠上用柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH；99/1/0.1；15-40μm)。收集餾分1和2(F1，F2)，將溶劑蒸發。產量0.034g F1和0.514g F2。F2用3N HCl洗滌，用CH2Cl2萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質用DIPE結晶。過濾沉淀后干燥。產量0.039g化合物7(18％)。
a)化合物105的制備 中間體50(根據A4.c制備)(0.001mol)、KCN(0.0011mol)、KI(0.00005mol)在EtOH(15ml)中的混合物攪拌回流4小時。揮發溶劑至干燥。殘質用CH2Cl2/H2O萃取。混合物再用CH2Cl2萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質(0.31g)通過kromasyl填料色譜柱用色譜法純化(洗脫液環己烷/EtOAc；70/30；10μm)。收集三個餾分并揮發掉溶劑。產量0.044g餾分1，0.11g餾分2和0.055g餾分3。餾分3在DIPE中結晶。過濾沉淀干燥。產量0.046g化合物105(12％)(mp.140℃)。
實施例B5a)化合物8的制備 中間體9(0.0001mol)和羥胺(0.0002mol)在乙醇(7ml)中的混合物在室溫攪拌3小時，倒入10％K2CO3中，用CH2Cl2萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質(0.1g)用DIPE/CH3CN結晶。過濾沉淀干燥。產量0.026g化合物8。
b)化和物9的制備 中間體9(0.0002mol)和O-甲基羥胺(0.0003mol)在乙醇(10ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜，倒入水中用CH2Cl2萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質(0.13g)通過kromasyl填料色譜柱用色譜法純化(洗脫液環己烷/iPrOH/NH4OH；5μm)。收集純凈的餾分并將溶劑蒸發。殘質(0.06g)用DIPE結晶。過濾沉淀并干燥。產量0.036g化合物9(34％)。
實施例B6a)化合物1和10的制備 在N2氣流下將(氰甲基)三苯基膦氯化物(0.0022mol)和叔丁醇鉀(0.0022mol)在THF(7ml)中的混合物在5℃下攪拌30分鐘，之后在5℃下攪拌30分鐘。加入中間體13(0.0015mol)在THF(7ml)中的混合物。混合物在暗處攪拌8小時，倒入水中，用CH2Cl2萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質(1.4g)在硅膠上用柱色譜法純化(洗脫液甲苯/iPrOH/NH4OH；96/4/0.1；15-40μm)。收集兩個餾分(F1，F2)并揮發溶劑。產量0.165g F1(E/Z＝32/68)(30％)，0.225g F2(E/Z＝90/10)(41％)。F2在CH3CN/乙醚中結晶。產量0.036g化合物1(7％)。F1通過kromasyl填料色譜柱用色譜法純化(洗脫液甲苯/iPrOH 98/2；5μm)。收集純凈的餾分并將溶劑蒸發。產量0.029g化合物10(5％)。
b)化合物11(Z)和化合物103(E)的制備
在N2氣流下將叔丁醇鉀(0.0196mol)在5℃下滴加到(1-氰基乙烯基)-磷酸二乙酯(0.0196mol)在THF(25ml)的混合物中。混合物在5℃下攪拌30分鐘，之后在室溫攪拌30分鐘。加入中間體13(0.0130mol)在THF(25ml)中的溶液。混合物在室溫下攪拌過夜，倒入水中，用CH2Cl2萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質(5.8g)在硅膠上用柱色譜法純化(洗脫液甲苯/iPrOH/NH4OH；92/8/0.5；15-40μm)。收集四個餾分(F1，F2，F3，F4)并將溶劑蒸發。產量0.21g F1(混合物Z/E＝90/10)，0.836g F2(混合物Z/E＝57/43)，0.9g F3和0.87gF4。F3在DIPE/iPrOH中結晶得到0.7g化合物11(14％)。F4在DIPE/iPrOH中結晶得到0.67g化合物103(13％)。
c)化合物12和13的制備 在N2氣流下將叔丁醇鉀(0.0008mol)在5℃下滴加到(氰基乙烯基)-磷酸二乙酯(0.0005mol)在THF(20ml)的混合物中。混合物在室溫下攪拌30分鐘。滴加
(根據A3.d-1制備)(0.0005mol)在THF(4ml)中的溶液。混合物在室溫下攪拌4小時，倒入水中，用CH2Cl2萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。產量0.3g。產物通過kromasyl填料色譜柱用色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；5μm)。收集純凈的餾分并將溶劑蒸發。產量0.21g。產物通過kromasyl填料色譜柱用色譜法純化(洗脫液環己烷/乙酸乙酯50/50；10μm)。收集兩個餾分(F1，F2)并將溶劑蒸發。產量0.04g F1和0.047g F2。F1在70℃下干燥2小時。產量0.038g化合物13(18％)。F2在70℃下干燥2小時。產量0.041g化合物12(20％)。
d)化合物14的制備 在N2氣流下將叔丁醇鉀(0.0013mol)在5℃下滴加到(氰基乙烯基)-磷酸二乙酯(0.0013mol)在THF(10ml)的混合物中。混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入 (根據A3.d-1制備)(0.0009mol)在THF(10ml)中的溶液。混合物在室溫下攪拌4小時，倒入水中，用CH2Cl2萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質(0.17g)通過kromasyl填料色譜柱用色譜法純化(洗脫液CH2Cl2100到CH2Cl2/CH3OH 99/1；5μm)。收集兩個餾分(F1，F2)并將溶劑蒸發。產量0.054g F1和0.05g F2。F1在DIPE/iPrOH中結晶。過濾沉淀并干燥。產量0.046g化合物14(12％)。
e)化合物15的制備 將4-氟代苯基乙腈(1.2當量，0.000175ml)加入到中間體13(0.000146mol)在CH3OH(1ml)的溶液中。NaOCH3/CH3OH(1.2當量，0.000175mol)在室溫條件下加入。混合物在60℃下攪拌2小時，然后倒入冰水中用CH2Cl2萃取。揮發掉溶劑。殘質用色譜法純化。收集產物餾分并將溶劑蒸發。產量0.009g化合物15(13.42％)。
f)化合物106的制備 中間體13(根據A5.a制備0(0.0005mol)和哌啶(0.0005mol)在乙醇(5ml)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入4，4-二甲基-3-酮-丙腈(0.0011mol)。混合物在室溫下攪拌過夜，倒入水中，用CH2Cl2萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質(0.3g)通過kromasyl填料色譜柱用色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；10μm)。收集純凈的餾分并將溶劑蒸發。殘質(0.2g)在DIPE中結晶。過濾沉淀并干燥。產量0.141g化合物106(54％)(mp.193℃)。
實施例B7化合物16的制備
中間體14(0.00005mol)和二氯硫代卡巴肼(0.001mol)在二噁烷(10ml)中的混合物在室溫下攪拌。加水。混合物用CH2Cl2萃取。餾分在硅膠上用柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.1；15-40μm)。收集產物餾分并將溶劑蒸發。產量0.027g化合物16(95.6％)。
實施例B8化合物17的制備 NaOCH3(0.001mol)和2-(二甲基氨基)-N-羥基-乙醛咪唑(0.001mol)在乙醇(10ml)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入 (根據A3.d-1制備)(0.0005mol)。混合物用CH2Cl2萃取。餾分在硅膠上用柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；15-40μm)。收集產物餾分并將溶劑蒸發。產量0.07g化合物17(31％)。
實施例B9化合物18的制備 在N2氣流下將nBuLi(0.0038mol)滴加到-70℃iPr2NH(0.0038mol)在THF(5ml)的混合物中。混合物升溫到-20℃，攪拌30分鐘后冷卻到-70℃。加入中間體13(0.0009mol)在THF(1ml)中的混合物。混合物攪拌2小時后倒在-30℃的冰上，用乙酸乙酯萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質(0.433g)在硅膠上用柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2；35-70μm)。收集兩個餾分并將溶劑蒸發。產量；0.056g F1和0.23g F2(78％)。F1在DIPE/iPrOH中結晶。過濾沉淀并干燥。產量0.036g化合物18。
實施例B9Aa)化合物107的制備 在N2氣流下將nBuLi[1.6](0.0026mol)滴加到-70℃中間體化合物13(根據A5.a制備)(0.0008mol)在THF(10ml)的混合物中。混合物在-70℃下攪拌30分鐘。(氯甲基)三苯基膦氯化物(0.0026mol)在THF(5ml)的溶液被滴加到混合物中。混合物在室溫下攪拌過夜，之后倒入水中，用EtOAc萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質(0.7g)通過kromasyl填料色譜柱用色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；10μm)。收集純凈的餾分并將溶劑蒸發。殘質(0.155g)通過C18色譜柱采用色譜法純化(洗脫液CH3CN/NH4Ac 0.5％60/40)。收集純凈的餾分并揮發掉溶劑。殘質(0.051g)在DIPE中結晶。過濾沉淀并干燥。產量0.029g化合物107(9％)。(mp.250℃)。
b)化合物108和109的制備 在N2氣流下將nBuLi[1.6](0.00261mol)滴加到-70℃(氯甲基)三苯基膦氯化物(0.00261mol)在THF(10ml)的混合物中。混合物攪拌30分鐘。中間體31(根據A4.a制備)(0.00087mol)在THF(5ml)中的溶液滴加到混合物中。混合物在室溫下攪拌過夜，之后倒入水中，用EtOAc萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質(1.1g)在硅膠上用柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1；15-40μm)。收集產物餾分并將溶劑蒸發。殘質(0.3g)通過C18色譜柱采用色譜法純化(洗脫液CH3CN/NH4Ac 0.5％70/30)。
收集兩個餾分(F1，F2)并將溶劑蒸發。產量0.097g F1和0.085gF2。F1在DIPE/iPrOH中結晶。過濾沉淀并干燥。產量0.045g化合物108(14％)(mp.165℃)。F2在DIPE中結晶。過濾沉淀并干燥。產量0.049g化合物109(15％)(mp.200℃)。
c)化合物110的制備
將nBuLi[1.6](1.1ml，0.0017mol)滴加到-70℃1，1，1，3，3，3-六甲基二甲硅基胺(HN(TMS)2)(0.0017mol)在THF(6ml)的混合物中。混合物在-70℃攪拌30分鐘。加入氰基氟代甲基(0.0017mol)。混合物攪拌30分鐘。加入磷氯酸二乙基酯(0.0017mol)。混合物在-70℃攪拌15分鐘。滴加nBuLi[1.6](1.1ml，0.0017mol)。混合物攪拌30分鐘。中間體31(根據A4.a制備)(0.0008mol)在THF(4ml)中的溶液滴加到混合物中。混合物在室溫下攪拌過夜，之后倒入水中，用CH2Cl2萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質(1.1g)在硅膠上用柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc 95/5；15-40μm)。收集四個餾分(F1，F2，F3，F4)并將溶劑蒸發。產量0.026g化合物110(8％)(mp.254℃)。
d)化合物111的制備 將(CuCl)2(0.00015mol)在NH3水相(500μl)中的溶液加入到中間體21(根據A5.b制備)(0.0014mol)在DMSO(1ml)的溶液中。在0℃下加入CBr4(0.0044mol)在DMSO(1.5ml)中的溶液到前述混合物中。混合物在室溫下攪拌過夜，倒在冰上并過濾。有機層用CH2Cl2洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質(2.73g)在硅膠上用柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 100/0到99/1；15-40μm)。收集兩個餾分并揮發掉溶劑。產量0.007g餾分1和0.11g餾分2。餾分2在DIPE中結晶。過濾沉淀并干燥。產量0.075g化合物111(mp.223℃)。
實施例B9Ba)化合物112的制備
攪拌中間體23(0.0005mol)、1-羥基苯并三唑(0.0007mol)和EDCI(0.0007mol)在CH2Cl2(10ml)和THF(2ml)中的混合物。加入NH(CH3)2HCl(0.0006mol)和Et3N(0.0005mol)的溶液。混合物在室溫下攪拌12小時。加水。用CH2Cl2萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質通過kromasyl填料色譜柱用色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 100/0到90/10；5μm)。收集純凈的餾分并將溶劑蒸發。產量0.124g(58％)。產物)通過kromasyl填料色譜柱用色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；5μm)。收集純凈的餾分并將溶劑蒸發。產量0.045g化合物112(21％)(mp.＞264℃)。
b)化合物113的制備 攪拌中間體化合物57(根據A7.b制備0(0.0002mol)、1-羥基苯并三唑(0.0003mol)和EDCI(0.0003mol)在CH2Cl2(10ml)中的混合物。加入N-甲基-丁胺[CAS110-68-9](0.0002mol)。混合物在室溫下攪拌12小時。加水。用CH2Cl2萃取混合物。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。產量0.149g。產物通過kromasyl填料色譜柱用色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 100/0到90/10；5μm)。收集純凈的餾分并將溶劑蒸發。產量0.065g。收集的產物用DIPE結晶。沉淀經過濾干燥。產量0.035g化合物113(30％)(mp.212℃)。
c)化合物114的制備 攪拌中間體23(0.0005mol)、1-羥基苯并三唑(0.0007mol)和EDCI(0.0007mol)在CH2Cl2(10ml)和THF(2ml)中的混合物。加入3-(甲基氨基)丙腈(0.0006mol)。混合物在室溫下攪拌12小時。加水。用CH2Cl2萃取混合物。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質通過kromasyl填料色譜柱用色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH100/0到90/10；5μm)。收集純凈的餾分并將溶劑蒸發。產量0.068g。收集的產物用DIPE結晶。沉淀經過濾干燥。產量0.032g化合物114(14％)(mp.168℃)。
d)化合物115的制備
(0.000195mol)和甲胺(2當量，0.000390mol)在THF(5ml)和Et3N(0.054ml)中的混合物。在其中加入EDCI(2當量，0.000390mol)和1-羥基苯并三唑(2當量，0.000390mol)。反應混合物在室溫下攪拌12小時，之后倒入水中。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。產物通過柱色譜法分離純化。產量0.026g化合物115(17.92％)。
實施例B9C化合物116的制備 將中間體13(根據A5.a制備)(0.000291mol)和異煙肼(2.5當量.，0.000728mol)在乙醇(1ml)和CH2Cl2(2ml)中形成的混合物攪拌并回流12小時。溶解蒸發至干燥。殘質用色譜法純化。產量0.033g化合物116(24.50％)。
實施例B9Da)化合物117的制備 在N2氣流、室溫條件下將氰基硼氰化鈉(0.0024mol)加入到中間體26(根據A9制備)(0.0008mol)在甲醛(0.5ml)和CH3CN(20ml)中形成的溶液里。加入醋酸(0.5ml)。混合物在室溫下攪拌2小時，倒入H2O/K2CO3溶液(10％在水中)用CH2Cl2萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質(0.3g)通過hypersol填料色譜柱用色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 97/3；5μm)。收集純凈的餾分并將溶劑蒸發。產量0.08g(28％)。收集的產物用2-丙酮/乙醚結晶。沉淀經過濾干燥。產量0.012g化合物117(5％)(mp.132℃)。
b)化合物118的制備 將 (根據A9制備0(0.0015mol)和四氫-2，5-二甲氧基呋喃(0.0077mol)在醋酸(10ml)中的混合物攪拌并回流1小時，之后倒入冰水和K2CO3中并用CH2Cl2萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質(1g)在硅膠上用柱色譜法純化(洗脫液環己烷/EtOAc 95/5；15-40μm)。收集純的餾分并揮發掉溶劑。產量0.23g。產物在DIPE/乙醚中結晶。過濾沉淀并干燥。產量0.075g。產物在DIPE/乙醚中進行重結晶。過濾沉淀并干燥。產量0.027g化合物118(5％)。
實施例B9Ea)化合物119的制備
將叔丁基磷酸(0.0015mol)加入到丁基-2-烯二腈(0.0015mol)在THF(8ml)中的溶液里。混合物攪拌回流2小時。加入 (0.0005mol)(根據A5.a制備)。混合物攪拌回流過夜。加水。用CH2Cl2萃取混合物。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質(0.618g)通過kromasyl填料色譜柱用色譜法純化(洗脫液CH2Cl2100；10μm)。收集兩個餾分并揮干溶劑。產量0.03g化合物119(13％)。
b)化合物120的制備 將中間體13(根據A5.a制備)(0.002mol)加入到丙腈(0.004mol)和哌啶(0.004mol)在乙醇(10ml)中形成的混合物里。混合物在室溫下攪拌5分鐘。將溶劑蒸干。殘質用CH2Cl2萃取并硅膠上用柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40μm)。收集純的餾分并將溶劑蒸干。產量0.6g化合物120.
實施例B9F化合物122的制備
在N2氣流下將nBuLi[1.6M](0.0016mol)滴加到-78℃下中間體27(根據A10制備)(0.0004mol)在THF(10ml)中的混合物里。混合物在-78℃下攪拌1小時。之后置于室溫下，攪拌30分鐘，冷卻到-78℃。加入2-吡啶卡乙二醛(pyridinecarboxaldehyde)(0.0004mol)在THF(10ml)中形成的溶液。混合物在室溫下攪拌2小時倒在冰上并用EtOAc萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質(0.32g)在硅膠上用柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1；10μm)。收集兩個餾分并揮干溶劑。產量0.021g化合物122(10.4％)(mp.120℃)。
實施例B10化合物20的制備 在N2氣流下將NaBH4(0.0015mol)分次加入5℃的化合物19(見表3)(根據B1制備)(0.0014mol)在CH3OH(15ml)中形成的溶液里。混合物在5℃下攪拌1小時，之后倒入水中并用CH2Cl2萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質(0.15g)在硅膠上用柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；10μm)。收集純的餾分并蒸干溶劑。殘質(0.068g，12％)在DIPE中結晶。過濾沉淀并干燥。產量0.032g化合物20。
實施例B11化合物21的制備 攪拌化合物2(見表3)(0.0002mol)、3-噻吩基硼酸(thienylboronicacid)(0.0005mol)、Pd(PPh3)4(0.00002mol)和Na2CO3(0.0007mol)在DME(3ml)中形成的混合物，并在密閉管中回流3小時。加水。用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質在硅膠上用柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40μm)。收集純的餾分并蒸干溶劑。產量0.04g化合物21(40％)。
實施例B12化合物23的制備 在2bar壓力的H2氣流、室溫下攪拌化合物22(見表3)(根據B4.a制備)(0.0002mol)和阮內鎳(0.1g)在CH3OH(10ml)中形成的混合物15分鐘，之后通過西萊特硅藻土過濾。用CH3OH洗滌硅藻土。洗出液蒸干。產量0.48g。產物通過kromasyl填料色譜柱用色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；15-40μm)。收集兩個餾分(F1，F2)并蒸干溶劑。產量0.13g F1和0.13g F2。F2在乙醚中結晶。過濾沉淀并干燥。產量0.09g化合物23(20％)。
實施例B13化合物24的制備 在3bar壓力的H2氣流、室溫下將化合物1(0.0004mol)和Pd/C(0.07g)在CH3OH(10ml)中形成的混合物氫化5小時，之后通過西萊特硅藻土過濾，用CH2Cl2洗滌硅藻土并將洗出液蒸干。殘質在DIPE中結晶。過濾沉淀并干燥。殘質(0.7g)通過kromasyl填料色譜柱用色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 100/0到99/1；5μm)。收集純的餾分并蒸干溶劑。殘質(0.06g)在DIPE中結晶。過濾沉淀并干燥。產量0.04g化合物24(27％)。
實施例B14化合物26的制備 室溫下將NaH 60％(0.0004mol)加入到化合物25(見表4)(根據B6.c制備)(0.0004mol)在THF(30ml)中形成的混合物里。室溫下將混合物攪拌1小時。在混合物中加入ICH3(0.0004mol)在THF(30ml)中形成的溶液。混合物在60℃下攪拌2小時，冷卻后倒入水中用CH2Cl2萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質(0.12g)通過kromasyl填料色譜柱用色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；10μm)。收集純的餾分并蒸干溶劑。產量0.049g化合物26(32％)。
實施例B15a)化合物123的制備 在N2氣流下將Jones’s試劑(0.0056mol)加入到5℃化合物18(根據B9制備)(0.0029mol)愛2-丙酮(20ml)中形成的混合物里。在5℃下攪拌混合物2小時，之后倒入水中，用NaHCO3堿化，并用CH2Cl2萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質(1.5g)在硅膠上用柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1；15-40μm)。收集兩個餾分(F1，F2)并蒸干溶劑。產量0.122g F1(11％)和0.19gF2(17％)。F2在DIPE中結晶。過濾沉淀并干燥。產量0.034g化合物123(mp.150℃)。
b)化合物124的制備 將化合物123(0.0005mol)在POCl3(1.5ml)中形成的混合物在80℃下攪拌24小時，倒如冰和K2CO310％溶液的混合物中，用CH2Cl2/CH3OH萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質(0.14g)通過kromasyl填料色譜柱用色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；10μm)。收集純的餾分并蒸干溶劑。產量0.026g化合物124。
實施例B16a)化合物125的制備 將NaOH 5N(2ml)滴加到50℃下化合物104(見表3)(根據B2.c制備)(0.0003mol)和NH2OH HCl(0.0004mol)在乙醇(10ml)中形成的混合物里。混合物在50℃下攪拌2小時。蒸干混合物的2/3。剩余混合物倒入水中，用CH2Cl2萃取。有機層用10％的K2CO3溶液洗滌后，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。產量0.21g化合物125。
b)化合物126的制備
在化合物125(0.0003mol)在THF(20ml)中形成的混合物里加入1，1’-羧二咪唑(0.0012mol)。混合物攪拌回流過夜，之后倒入水中用CH2Cl2萃取。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發。殘質(0.17g)通過kromasyl填料色譜柱用色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH98/2；10μm)。收集兩個餾分并蒸干溶劑。產量0.035g餾分1和0.05g餾分2。兩個餾分混合后在乙醚中結晶。過濾沉淀并干燥。產量0.05g化合物126(38％)(mp.＞260℃)。
實施例B17化合物253的制備 a)在N2氣流下，將2.53ml乙腈0.056g(0.253mol)Pd(OAc)2和0.154g(0.506mol)三-(2-甲苯基)磷酸加入到100ml燒瓶中并攪拌混合物10分鐘。在混合物中加入1g(2.53mol)中間物58、0.51ml(3.8mmol)N，N-二乙基乙胺和0.36g(5.06mmol)丙烯酰胺。將混合物在80℃加熱回流5天，得到28％化合物253。
b)在N2氣流下，將0.8g(4.33mmol；1當量)中間體3a(E)、1g(4.33mmol；1當量)中間體5和16ml 2-丙醇加入到100ml燒瓶中。在此混合物中加入0.72ml 6N的HCl(溶劑為2-丙醇)。混合物攪拌回流72小時后冷卻生成化合物253的鹽酸鹽，即化合物254。
化合物254可以根據目前已知的技術方法(參閱實施例B1A)轉化成流離態。
化合物253可以根據前文實施例A1c)y)中所講述的方法轉化成化合物1。
在下面表3、表4、和表5中列舉的式(I)化合物可以根據前文實施例之一(實施例編號)進行制備。
表3






*(MH+)定義為經過質子化了的化合物的質量；它由裝備了電子噴射探針和四級分析儀的微質量分光計進行測定。
表4

*(MH+)定義為經過質子化了的化合物的質量；它由裝備了電子噴射探針和四級分析儀的微質量分光計進行測定。
表5
C.藥理實施例本發明化合物的藥理活性通過下列試驗測定。
試管中抗-HIV試劑的評估是使用一種快速、敏感和自動進行的分析步驟。HIV-1變形的T4-細胞線、在先前已顯示出對HIV感染的高度易感性和允許性(Koyanagi等，Int.J.Cancer，36，445-451，1985)的MT-4，作為靶細胞線。以抑制HIV-所誘發細胞病變的作用為終點。HIV-與模擬被感染的細胞的生存能力是用分光光度計以遠處的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四噻唑溴化物(MTT)的減少來分析的。50％細胞毒素濃度(CC50在M中)定義為經感染的模擬控制樣品吸收率降低50％的化合物濃度。HIV-被感染的細胞中化合物所達到的保護百分比按下面公式計算(ODT)HIV-(ODC)HIV(ODC)MOCK-(ODC)HIV]]>以％表示，其中(ODT)HIV是以HIV-感染細胞中的受試化合物的給定濃度所測得的光密度；(ODC)HIV是控制還未經處理的HIV-感染細胞所測得的光密度；(ODC)MOCK是控制還未經處理的模擬-感染細胞所測得的光密度；所有的光密度值都是在540nm測量的。根據上式達到50％的保護劑量定義為50％抑制濃度(IC50在M中)。CC50與IC50的比例定義為選擇性指數(SI)。
表6中列舉了式(I)化合物中的pIC50(-logIC50)，pCC50(-logCC50)和pSI(pCC50-pIC50)的值。例如化合物pIC50的值為10-9M；即pIC50＝9并且CC50的值為10-5M，即pCC50＝5，SI為10-5M/10-9M＝10000，即5-9的pSI＝-4。
表6
本發明中的化合物可以進一步包含有機聚合物。
如前面所說的，當暴露在水中時化合物的組成成分所產生的的藥物化合物的超飽和溶液可以依靠有機聚合物的粘性增強效應而穩定。當更多的水進入使得微環境變得更加稀釋時，有機聚合物會阻礙藥物化合物的沉淀。
用于本發明化合物的有機聚合物可以為任何藥理上可接受的水溶性合成、半-合成或非-合成的有機聚合物。
因此，例如聚合物可以是天然的聚合物，如多糖或多性肽或其衍生物，或可以是合成的聚合物，如聚氧化烯(例如PEG)、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮等。也可以是混合的聚合物，例如嵌段共聚物和糖肽也就當然可以使用。
有人認為有機聚合物的效應是由粘性增加而引起的，它溶解在本發明化合物中用于穩定藥物化合物的超飽和溶液，該聚合物通常具有介于500D至2MD范圍內的分子量，并且在20℃的2％水溶液中通常具有1至100mPa.s的表觀粘度。例如，水溶性聚合物可以選自包含下列成分的組群-烷基纖維素類，如甲基纖維素，-羥基烷基纖維素類，如羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素和羥基丁基纖維素，-羥基烷基烷基纖維素類，如羥基乙基甲基纖維素和羥基丙基甲基纖維素，-羧基烷基纖維素類，如羧基甲基纖維素-羧基烷基纖維素類中的堿金屬鹽類，如羧基甲基纖維素鈉，-羧基烷基烷基纖維素類，如羧基甲基乙基纖維素，
-羧基烷基纖維素酯類，-淀粉類，-果膠類，如羧基甲基戊基果膠，-甲殼素衍生物類，如聚甲殼糖，-肝素和類肝素，-多糖類，如褐藻酸，其堿金屬及銨鹽，角叉膠，半乳甘露聚糖，黃芪膠，瓊脂，阿拉伯樹膠，瓜拉膠及黃原膠，-聚丙烯酸類及其鹽類，-聚甲丙烯酸類及其鹽類，丙烯酸甲酯共聚物類，-聚乙烯醇，-聚乙烯吡咯烷酮，)聚乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物類，-聚氧化烯類，如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯和氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物類，如聚羥亞烴類(poloxamers)和聚羥亞胺類(poloxamines)。
沒有列舉到的制藥上可以接受并且具有前文所定義的適當物理化學性質的聚合物同樣適合于制備本發明的組合物。
優選的有機聚合物為纖維素醚，例如甲基纖維素、羥基乙基甲基纖維素，或羥基丙基甲基纖維素(HPMC)，例如MethocelTM(來于Colorcon公司，英國)，如MethocelTMA、MethocelTME、MethocelTMF、MethocelTMK、MethocelTMJ和MethocelTMHB，或例如MetoloseTM，如MetoloseTMSM、MetoloseTMSH或MetoloseTMSE。最優選的有機聚合物為羥基丙基甲基纖維素，例如從5cps MethocelTME到15000cpsMethocelTMK15M的。
甚至用很小質量的有機聚合物就可以達到本發明組合物的有效作用。因此，本發明組成物中有機聚合物可較容易的出現于0.05到35％的重量百分比，宜為0.1到20％，更好為0.5到15％，最佳為2到11％的重量百分比(相對于藥物化合物、酸或堿、表面活性劑和有機聚合物的總質量)。有機聚合物的含量與粘度等級兩方面都影響本發明組成物中藥物化合物的溶解，增加有機聚合物的含量和/或提高粘度等級(例如，以15000mPa.s代替5mPa.s(20℃時2％水溶液中的mPa.s))二者都有使藥物化合物溶解減緩的傾向。因此有機聚合物的識別和數量的選擇一般依照所想要的溶解狀態而定的。例如，提供藥物持續釋放的組成物在20℃時溶解于2％的水溶液中的表觀粘度大于1000mPa.s的水溶性聚合物。
因此，根據本發明的組合物可以此方式設計來提供特別有利的藥物溶解釋放。例如，溶解可以足夠的快，以確定藥物化合物實際上完全可供生物攝入(例如，由口、鼻、胃或陰道)，但也足夠的慢，例如為避免藥物的組成物到達胃之前再沉淀而提供更長時效的血漿攝入狀態。
優選的具體實施例是本發明提供的藥物化合物包含堿性藥物化合物、表面活性劑，生理上可接受的水溶性酸和可選擇的有機聚合物，其特征為將含有100mg該藥物化合物的該組成物以7到25(宜為10到20，特別為12到18)％，45到70(宜為50到65，特別為54到63)％且至少96(宜至少為97，特別至少為98)％的量分別為5、15和45分鐘在37℃時加至600ml 0.1N鹽酸后，該藥物化合物以溶液的形式在上述的鹽酸中。這些數據是與USP23，<711>溶解，1791-1793頁關于在體外溶解的研究是一致的。
例如，前文里所提出的溶解狀態的決定是將該組成物以未包裹或以能快速溶解的包裹(例如凝膠膠囊殼)放在0.1N HCl(或其他適當的介質)中并使用USP-法成漿，儀器2，以50或100rpm的轉速進行攪拌。
本發明的組合物如果需要可以含水，但一般宜為充分的無水，例如，含有至多3％重量的，宜為小于1％重量的水，并且最好為小于0.5％的水，但是在給藥前可以立即和水混合或可以包裹并分散在含水介質中，其包裹僅為給藥后破裂。這種水溶性組成物被認為屬于本發明的范圍。
根據組成成分的選擇，本發明的組成物可以為液態、固態或半固態-例如凝膠態。組成物在周圍的環境溫度下(例如21℃)宜為不自由流動而不是自由流動的粒子。因此組成物在周圍環境溫度下宜為固態或半固態，或次佳為高度粘性的流體。
本發明組成物中的藥物化合物、表面活性劑、酸或堿和選擇的有機聚合物緊密地混合在一起。
因此組成物為顆粒時，酸(堿)、藥物化合物、表面活性劑和選擇有機聚合物是一起混合在粒子內(例如在分子程度；這可用來將溶劑從這些組成成分的溶液中分離出來使得形成固態或半固態分散體)。顆粒狀混合物中的個別顆粒不包含全部的三種或選擇的四種組成成分，或不宜與其他組成成分將一種或多種組成成分的核心包裹。這種緊密的混合物是很重要的，因為如前文中所說明的本發明組成物溶解時組成成分在微觀的程度上具有輔助的作用。
優選地，所有的組成成分分散以便形成一種化學和物理性質均衡或整個均質的系統，或由一個如熱力學中所定義的相所組成；這樣的分散體在后文中將被稱為熱塑相或熱塑性系統。熱塑性系統的組成成分對被投服它的有機體有迅速的生物利用率。這個優點可以用熱塑性系統當與體液例如胃液接觸可容易的形成液態溶液來解釋。它易溶解的事實至少一部分可以歸因于組成成分由熱塑性系統溶解所需要的能量小于組成成分由結晶或微晶固相溶解所需要的能量。
前文和后文中所用的“固態分散體”一詞是指包含本發明組成物的組成成分于固態狀態下的系統(于液態或氣態狀態相反)，其中的一種組成成分是或多或少的平均分散在其他組成成分中(組成成分可包括另外的制藥上可接受的配方試劑，一般在技術上已知的如增塑劑、防腐劑等)。當組成成分的分散體是這樣一個化學和物理性均衡或整個均質的系統，或一個如熱力學中所定義的一個相的組成成分；這樣的一個固態分散體將被稱為“固態溶液”。固態溶液是優選的物理系統，因為其中的組成成分對被投服它的有機體通常有迅速的生物利用率。這個優點可以用該固態溶液于液態介質例如胃腸液接觸時可容易地形成液態溶液來解釋。它易溶解的事實至少一部分可以歸因于由固態溶液溶解所需要的能量小于組成成分由結晶或微晶固相溶解所需要的能量。
“固態分散體”一詞也包含整體均質性比固態溶液差的分散體。這些分散體并不是化學或物理性整體均勻的或者包含不止一種相。例如，“固態分散體”一詞也相關于具有大分子特殊結構部分或小區域的系統，其中非晶形、微晶形或晶形的藥物化合物，和/或非晶形、微晶形或晶形的表面活性劑，和/或非晶形、微晶形或晶形的酸或選擇的非晶形、微晶形或晶形的聚合物是在不同程度上均勻地放散在包含固態溶液的另一相當中，其包含藥物化合物、表面活性劑、酸(堿)和選擇的一聚合物。這種大分子特殊結構部分是固態分散體內的區域，這種區域以一些明顯的物理特征和以小尺寸均勻并且隨機地分布于整個固態分散體來標記。
本發明中的組合物可以通過制備藥物化合物、表面活性劑、酸(堿)和選擇的有機聚合物的直接混合物而得到。這可能會受到將這些成分溶解于液體溶劑之后去除溶劑的過程的直接影響。因此，從長遠的角度看，本發明提供了制備藥物組合物的一個過程，即將藥物化合物、表面活性劑、生理可耐受的水溶性酸(堿)以及選擇的生理可耐受的有機聚合物溶解于溶劑中；從上述得到的溶液中除去溶劑；選擇性地將得到的產物制成預期的形狀；用生理條件可承受的包衣材料對產物包衣。
或者，若組合物的成分對熱穩定，可以將這些成分采用共熔法制備其物理混合物。因此，本發明也提供了制備制劑組合物的過程，即將藥物化合物、表面活性劑、生理可耐受的水溶性酸(堿)和選擇的生理可耐受水溶性的有機聚合物共熔；將得到的產物制成預期的形狀；用生理可耐受的包衣材料對產物進行包衣。
特別的是，上述的過程通過使用下面的技術中的一個即可完成a)噴霧干燥本組合物中的成分可以溶解于適宜的溶劑中，將得到的溶液進行噴霧干燥得到粉末。這些粉末可以進一步制成例證片劑或填裝入膠囊。
b)冷凍干燥本組合物中的成分可以溶解于適宜的溶劑中，得到的溶液可以被冷凍干燥從而得到可以制成片劑或填裝入膠囊的粉末。另外，溶液可以在適宜硬質泡沫塑料襯墊包裝的模具中直接冷凍干燥而得到適宜透明泡包裝的形狀。
c)超臨界流體技術本組合物中的成分可以溶解在可壓縮流體中，尤其是超臨界流體中(即在臨界溫度和臨界壓力以上的任何物質，超臨界流體具有氣體和液體的性質)(這種情況下，超臨界流體指的是一種溶劑；因此可參考標準如RESS(超臨界溶液的快速膨脹)或PGSS(氣體飽和溶液中的顆粒))，之后采用超臨界技術(如減壓法)除去超臨界流體因此而得到可進一步制成片劑或填裝入膠囊的粉末。超臨界流體技術也可應用于超臨界流體為反溶劑(參考物如GAS(氣體反溶劑)，SEDS(超臨界流體增加分散的溶劑)，ASES(氣溶膠溶劑提取系統)，SAS(超臨界反溶劑)或PCA(壓縮反溶劑沉淀))。這種情況下，組合物的成分溶解于適宜的溶劑中，采用超臨界流體來增加溶劑揮發，因此而得到粉末，這些粉末可進一步用于上述用途。
d)載體包衣本組合物的成分可以溶解于適宜的溶劑中，得到的溶液可以通過在適宜的載體上進行溶劑揮發而被包衣、噴霧、制粒。可使用的適宜的載體取決于使用的技術，例如采用微晶纖維素為載體利用流化床設備制備微丸，或制粒時采用氣相SiO2為載體，通過采用高剪切制粒機而制得，或采用惰性內核，如糖珠，可在惰性內核上對本組合物成分的溶液進行噴霧。通過如高溫真空干燥、真空干燥或微波技術去除溶劑。
e)共熔當組合物中的成分對熱穩定時，可以將其物理混合，熔化后混合。熔化的混合物可以直接制成預期的形狀(碾、壓；注射塑形)，例如熔化物可以直接灌注或注射如最后的透明泡包裝中，或直接灌注或注射如模具中，或直接灌注或注射如膠囊中，之后進行包衣。熔化混合物也可以先經過冷卻，之后在進行加工，如研磨成粉末后壓片或填裝入膠囊中。本組合物的成分可以通過簡單的加熱其物理混合物或熔化擠出的方法制得共熔物。在后一種情況下，組分通過物理混合后裝入高溫的擠出機中，在其中混合物被加熱熔化，制成混合物，之后通過上述方法對得到的熔化擠出物進行定形，如注射入模具或熔化擠出物可冷卻后研磨成粉末進行壓片或填裝入膠囊。
另外的選擇，熔化物可以在適宜的載體上進行制粒(熔化制粒；高剪切制粒)、噴霧或包衣(見d項中)。熔化制粒可通過熔化擠出機中進行，在擠出過程中加入載體，獲得的擠出物可通過上述方法定形。當采用的載體是適宜進行滾圓的輔料時，得到的擠出物可以使用藥丸機進行滾圓。
f)擠出本組合物的成分可以混合填入擠出機中，如通過干粉飼料器，含有適宜表面活性劑的溶劑可以加入到擠出機，如通過進氣口。當混合物仍在擠出機中時，揮發掉溶劑。擠出后，擠出物進行定形(碾、壓法)。
另外的選擇，含有本發明組合物中成分的溶液填入擠出機中，產物仍在擠出機中時揮發掉溶劑，最后對擠出物定形。
另外的選擇，含有本組合物中成分的溶液在適宜的載體上制粒，如微晶纖維素，擠出濕粉末。擠出物通過藥丸機進行滾圓，之后得到的小丸干燥除去溶劑。小丸可以直接填裝入膠囊或制備成片劑。
優選地，本組合物通過f中所述的擠出法制備。熟練工可以掌握適宜的步驟和過程參數，從而對含有組合物成分的溶液進行擠出，并在擠出機中揮發掉溶劑。參見專利WO 98/10752。
上述過程中使用的溶劑最后是生理可耐受的材料，適宜的有機溶劑如含有1-6個碳原子的烷醇(如乙醇)，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，直鏈醚或環醚(如二乙醚、二甲醚或四氫呋喃)，環己烷，二甲基亞砜等，或采用溶劑混合物，其中可以含水。對于熔點較高的酸，具有高沸點的溶劑或溶劑混合物可以方便的使用；然而通常溶劑或溶劑混合物的沸點都不超過100℃。這類溶劑可以有效地應用與本發明的組合物的制備，而且溶劑殘留很少。溶劑可以通過揮發方便的去除，如減壓法，由于這一方法可能會導致一些溶劑殘留(如超過3％)，因此推薦使用如乙醇(或醇-水混合溶劑)這類允許使用的藥劑輔料。
如上所述，可以使用超臨界流體。適宜的超臨界流體如CO2，N2O，N2，短鏈烷烴，如甲烷、乙烷及類似物。
如果藥物化合物在選擇的溶劑中不溶或溶解度很小，本發明中的過程可以包括藥物化合物在溶劑中的微粒分散(如粒徑在1-100nm的納米粒)，而不是完全溶解藥物化合物。如果進行此步，藥物化合物的粒徑越小越好。不溶性化合物的納米粒可以通過如各種沉淀技術或與生理可耐受無機物如氧化鋯共研磨法制得(EP-0,499,299)。
去除溶劑可能很完全也可能不完全，前者可產生固體或膠狀固體或半固體，后者可能會得到可裝入膠囊的粘稠液體。
通常來說，最好可以完全去除溶劑，因為得到的產物易于定形。上面已經提到過，噴霧干燥溶液(得到顆粒狀產物)、在模具中揮發溶劑、塑形(如注射塑形法)、擠出等是有效地定形方法。如上所述，產物可以在加熱時制備并冷卻固化。定形后的產物可以制成膜或片形，通過揮發溶劑或將熱的物質倒于盤狀物上揮干溶劑。
在一個優選實施例中，產品被填充(如傾倒或擠出或注射)入膠囊殼，如明膠膠囊。
制備本發明中組合物的另一個過程是制備上面提到的藥物化合物、表面活性劑和酸(堿)的分散物，混合后得到產物與有機聚合物的物理混合物。
然而制備本組合物的另一個過程是制備藥物化合物、酸(堿)和選擇的有機聚合物的分散物，通過將它們溶解于溶劑中，之后去除溶劑，在高溫時混合所得到的產物和表面活性劑。對于熟練的技工來說上述的過程中可選擇最適宜的參數和設備。
熟練的技工都清楚所得到的粉末的粒徑、粒徑分布、結晶和形態都依賴于制備的過程，可以通過對過程參數，如溫度、噴嘴大小、噴嘴形狀、噴霧過程中的氣流量的調整而滿足特定的要求。
本發明中的藥物組合物可以制成適當的劑型。
因此，在上文中本發明提供了含有有效治療量的組合物的制劑。
例如，如果藥物以標準膠囊傳遞(例，本發明中描述的900mg容量的玻璃熱塑系統，希望的載藥量為100mg/個膠囊)，那么其他組合物成分的量和性質需要進行選擇，以產生優選的藥物溶出度曲線，通常需要采用較少量的有機聚合物，如20-50mg，根據溶出曲線的要求，可以設定酸(堿)與表面活性劑的比例，如200-400mg的表面活性劑對應450-650mg的酸(堿)。
除了藥物化合物、有機聚合物、酸(堿)和表面活性劑，本發明中的組合物可以包含其它傳統的藥劑輔料，如甜味劑、著色劑、抗氧化劑、填充劑、助流劑、潤滑劑、脂肪、蠟、包衣液、分散劑、混懸劑(如，組合物用抗胃酸材料包衣后分散在水或糖漿中)等。這類成分通常占的比例很小，如質量比0.01％-10％(相比與酸(堿)、表面活性劑、藥物化合物和有機聚合物的質量和)，因此可以與藥物化合物直接混合。然而，當本發明的組合物裝入膠囊或配置于載體(如液體、固體或半固體基質)時，這些輔料(如包衣材料、包封材料、分散介質等)占的比例可能較小或較大，如5-95％，并不直接與藥物化合物混合。
產物可能具有吸濕性，因此在用手觸摸時可能會由于吸收皮膚的水份而產生粘著感。因此最好對產物包衣以防止處理過程中攝取水分。這類包衣可采用膠囊的形式(如上所述)、片劑包衣、保護膜或濕包衣、可除去的防水包裹。片劑包衣可以按傳統的方式進行，可在口或胃中溶解(如糖衣或糖/蜂蠟包衣)，或當希望藥物攝取發生在小腸時可用耐胃酸的聚合物包衣(如R_hm GmbH生產的耐胃酸EudragitTM包衣產品)。保護膜或包裹使用與產物局部應用時，如通過皮膚或足趾或指甲吸收。這種情況下，組合物墊放置于具有粘性的上保護層和可去除的下層之間。局部應用劑型應用于指甲和附近組織的實施例如治療真菌感染，見US-A-5182914。
本組合物還可以含有適當的潤滑劑，如硬脂酸鈉，以避免粘滯。
當產物是以特殊方式制成時，如噴霧干燥，顆粒可以裝于密封的給藥裝置(如噴霧裝置或粉末裝置如吸入器)用于顆粒的口服、鼻腔或局部給藥。另外可裝于膠囊中或與填充劑如乳糖、淀粉、微晶纖維素混合，得到的混合物壓片。任何情況下，顆粒可能需要一層或多層包衣，如延遲釋放或延長釋放的制劑。
然而通常來說最好將產物制成獨立劑量，因此需要保護性的包衣，如膠囊、包衣片或膜覆單劑量。
本發明的組合物可以制成方便局部用藥或服用進入完全空的體腔內(如鼻、肺、嘴、耳、胃、直腸或陰道)的制劑。盡管貼劑和散劑更特別的膠囊、包衣片較好，局部給藥劑型包括貼劑、片劑、含片、錠劑、耳塞劑、鼻塞劑、包衣片、膠囊、栓劑、咀嚼片、凝膠劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑和分散劑。藥物劑型依賴于藥物化合物以及治療環境，以及患者的類別大小。
此外，本發明包括上文中提到的藥劑組合物或藥劑劑型，用于預防、治療和診斷人或動物體的疾病。
本發明還包括了可用于大生產的口服藥物制劑的藥物組合物，可給予哺乳動物發揮治療作用，其特征在于該制劑可以在一天當中的任何時間服用，不受食物攝取的干擾。
或者，換句話說，本發明還涉及將上述的藥物組合物用于可給予哺乳動物發揮治療作用的口服藥物制劑的生產，其特征在于該制劑可在任何時間服用不受食物影響。
本發明包含了預防、治療或診斷人體或動物體的方法，該方法包括服用按照本發明的具有治療作用或診斷作用的藥物組合物。
本發明還包含了適用于商業銷售的包含容器的藥物包裝，以及權利要求16至18中任一項所要求的口服劑型以及伴隨該包裝的寫有該劑型的使用不受到含或不含食物的限制的書面資料。
下面將通過以下非限制性實施例進一步描述本發明。
實施例1下面的組合物根據本發明所制備組合物1西沙必利114mg酒石酸 35.6mgLutrolTMF68 457mg組合物2西沙必利114mg酒石酸 10mgLutrolTMF68 457mg組合物1的制備114mg的西沙必利和457mg的LutrolTMF68溶解于1.14g的丙酮中。酒石酸35.6mg溶解于1.90ml的乙醇并將所得溶液加入到丙酮溶液中。得到的混合物在85℃下真空干燥。所得殘留物研磨后，在80℃下真空干燥后，研磨。
組合物2的制備除了將10g酒石酸溶解于53.3ml乙醇中外，其余步驟通組合物1的制備。
組合物1和2的體外溶出度曲線的測定通過將含有5.7mg西沙必利的組合物1和2分別置于10ml美國藥典中規定的pH 6.8緩沖液(美國藥典中pH 6.8緩沖液通過將6.805g KH2PO4、109.5ml 0.2N NaOH溶液和700ml蒸餾水在1升燒杯中混合，攪拌至完全溶解后，得到的混合物用蒸餾水稀釋至1L)中，37℃條件下，測得的西沙必利溶出百分量作為時間的函數(采用磁力攪拌法，西沙必利的溶解濃度通過UV法測定)。
結果見表7。
表7溶液中西沙必利百分量時間 組合物1 組合物20 0 05 1.6898.15301.5198.33601.4798.15120 1.4598.24組合物2明顯比組合物1具有更快的溶出度。因此，在組合物中加入顯著量的酸可以增加藥物化合物的溶解度，藥物化合物具有更高的生物利用度。
實施例2制備含有下述組合物的明膠膠囊組合物3R103757*100mg枸櫞酸 500mgCremophor RH 40250mgMethocelTME5 50mg*R103757表示(-)-[2S-[2α，4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯基苯)]-2-[[(4-甲基-4氫-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二羥基-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮.
上述組合物通過將500mg R103757、2.5g枸櫞酸、250mgMethocelTME5以及1250mg Cremophor RH 40溶解于2.5ml乙醇中。完全溶解后，溶液倒入聚四氟乙烯樹脂盤中，置于干燥箱中80℃下真空干燥2h。殘留物粉碎后按照100mg R103757的相應劑量填裝入明膠膠囊中(0號膠囊)。
組合物3的體外溶出曲線通過將裝有組合物3的膠囊置于600ml0.1N HCl中，在37℃條件下UV測定0，5，15，30，45和65分鐘時藥物的溶出百分量(采用美國藥典中的槳法，裝置2，100rpm)。
結果見表8。
表8組合物3溶液中R103757的百分量時間 樣品1樣品2000514.9414.3415 62.7059.1030 94.3293.1245 101.64 102.0660 102.84 103.14實施例3制備含有下述組合物的明膠膠囊組合物4R112625*100mg枸櫞酸325mg聚乙二醇單十二醚23325mgMethocelTME525mg*R112625表示(+)-(反式)-4-[1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰]-2-(苯甲基)-4-哌啶基]-N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺。
上述組合物通過在70℃將1g R112625、3.25g枸櫞酸和250mgMethocelTME5溶解于6ml乙醇中。加入3.25g聚乙二醇單十二醚23到上述溶液中，持續攪拌。完全溶解后，溶液倒入聚四氟乙烯樹脂盤中，置于干燥箱中80℃下真空干燥2h。殘留物粉碎后按照100mgR112625的相應劑量填裝入明膠膠囊中(0號膠囊)。
組合物4的體外溶出度曲線測定方法與組合物3相同。
結果見表9。
表9組合物4溶液中R112625的百分量時間 樣品10 05 10.981551.873080.824597.0860101.91實施例4穩定性測定制備含有下述組合物的明膠膠囊組合物5R112625 100mg枸櫞酸325mgCremophor RH40325mgMethocelTME525mg組合物的制備方法與例3中方法相同。
組合物5膠囊在室溫條件下存放1個月。溶出度測定方法與組合物3相同。
結果見表10。
表10組合物5溶液中R112625的百分量時間 0時測定 放置1個月后測定00 059.269.7515 43.74 44.1630 78.13 80.2245 92.64 99.0960 101.64 102.39上述結果證明了本發明組合物的穩定性。
實施例5速釋-緩釋制劑下面的組合物根據本發明制備組合物6R165335*50mg枸櫞酸500mgCremophor RH40250mg組合物7R165335*50mg枸櫞酸500mgCremophor RH40250mgPolyoxTMWSR 303 30mg組合物8R165335 50mg枸櫞酸500mg
Cremophor RH40 250mgPolyoxTMWSR 303 50mg*R165335表示4-[[6-氨基-5-溴-2-[(4-氰基苯)氨]-4-吡啶]氧基]-3，5-二甲基苯基氰。
組合物6通過將5000mg R165335加入到60℃丙酮中，同時加入50g枸櫞酸并持續攪拌至完全溶解。接著加入25g Cremophor RH40到溶液中。溶解后將溶液倒入聚四氟乙烯樹脂盤中，置于干燥箱中80℃下真空干燥2小時。得到的殘留物粉碎。組合物7和8通過在組合物6相同處方量加入少量的PolyoxTMWSR 303。
組合物6、7和8的體外溶出度曲線通過將含有50mg R165335的組合物置于轉籃中，以含有2.5％十二烷基硫酸鈉的0.01N HCl 900ml為溶出介質，37℃，用紫外法測定0，5，15，30，45，60，360分鐘藥物化合物的百分溶出量(按照美國藥典籃法，設備1，轉速100rpm)。
結果見表11。
表11組合物5溶液中R165335的百分量時間 組合物6 組合物7 組合物8000 0522.868.424.1215 65.8820.03 7.4530 95.8235.96 12.1745 100.18 47.89 16.6760 100.70 58.24 24.077569.65 29.529078.24 35.25105 84.73 40.61120 90.35 47.00150 101.01 56.28
180 101.90 65.30240 79.29300 93.45360 100.70從表11列舉的結果可以得出結論，本發明的組合物可以通過在組合物中加入有機聚合物而使組合物的溶出速率達到緩釋。
組合物6也進行了穩定性試驗。將組合物在室溫條件下放置8個月，通過高效液相色譜法測定組合物中R165335的含量。8個月后，組合物中R165335的量仍然可以達到98.5％，證明該組合物的穩定性。
實施例6體內研究制備了下述組合物組合物9R165335125mg枸櫞酸 492mgCremophor RH40 242mgMethocelTME5 42mg組合物10R278474*50mg枸櫞酸 500mg生育酚TPGS 250mgMethocelTME5 25mgR278474*表示4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨]-2-嘧啶基]氨基]苯基氰。
組合物9的制備通過將500mg R165335加入溫度在沸點處的5ml四氫呋喃中(溶液A)。1996.6mg的枸櫞酸、966mg Cremophor RH40以及166.66mg MethocelTME5加入到80℃的4ml乙醇中(溶液B)。將溶液A加入到溶液B中，并持續攪拌。得到的溶液倒入聚四氟乙烯樹脂盤中，置于干燥箱中80℃下真空干燥2小時。殘留物粉碎后裝入明膠膠囊(0號)中進行體內研究。
組合物10的制備通過將R278474 300mg、3g枸櫞酸和150mgMethocelTME5加入到70℃乙醇中。溶液85℃真空干燥1小時除去溶劑。得到的殘留物取3g與1.304g生育酚TPGS在80℃混合。
R165335按照裝有組合物9的膠囊以及R165335的PEG400溶液劑(10mgR165335/mlPEG400)口服給予雄性beagle犬，給藥劑量為10mg/kg。每種制劑取兩只beagle犬測定。R165335口服后32小時內的血漿濃度采用HPLC法測定。結果見表12。
R278474按照裝有組合物10的膠囊以及R278474的PEG溶液劑(40mg R278474/mlPEG400)口服給予雄性beagle犬，給藥劑量為5mg/kg。每種制劑取兩只beagle犬測定。R278474口服后72小時內的血漿濃度采用LC-MS法測定。結果見表13。表14為給予PEG400藥液和組合物10的膠囊后的Cmax、Tmax和AUC0-72小時。
表12
NQ無法定量。
表13
NQ無法定量表14
上述結果清楚的表明組合物10與其PEG400溶液劑相比具有更好的效果。組合物10比PEG400溶液劑具有更高的藥動學曲線。
實施例7表面活性劑在過飽和條件下對溶解度和穩定性的影響。
制備了37℃下2.5％(w/v)的羥丙基-β-環糊精(HPβCD)水溶液[1]，0.01N HCl中2.5％(w/v)的生育酚TPGS[2]，2.5％(w/v)的CremophorRH40[3]，2.5％(w/v)的十二烷基硫酸鈉[4]或者2.5％(w/v)的PEG4000[5]。
在10ml上述溶液中邊攪拌邊滴入R278474或R165335的N，N-二甲基甲酰胺濃溶液(100mg/ml)直到看到藥物化合物沉淀。在5，30，60和120分鐘后，測定溶解的R278474或R165335的濃度(mg％)(即100ml溶劑中溶解的藥物mg量)。結果見表15。
表15
*NM表示無法測量表15中的結果清楚地表明表面活性劑與環糊精如HPβCD、助表面活性劑如PEG4000相比可以使溶解度增加幅度更大(產生過飽和環境)。結果也預示表面活性劑可以使這種過飽和環境維持一段時間。
權利要求
1.一種藥物組合物，它包含堿性藥物化合物，表面活性劑和生理學上可以接受水溶性酸的，其特征在于酸∶藥物化合物的比例按重量計至少是1∶1；或包含酸性藥物化合物，表面活性劑和生理學上可以接受水溶性堿，其特征在于堿∶藥物化合物的比例按重量計至少是1∶1。
2.一種按照權利要求1的組合物，它包含堿性藥物化合物，表面活性劑和生理學上可以接受水溶性酸，其特征在于酸∶藥物化合物的比例按重量計至少是1∶1。
3.一種按照權利要求1或2的組合物，其特征在于該組合物的物理狀態是固體分散體。
4.一種按照權利要求1至3中任一項的組合物，其中酸選自包含檸檬酸、反式丁烯二酸、酒石酸、順式丁烯二酸、蘋果酸、琥珀酸、草酸、丙二酸、苯甲酸、苦杏仁酸和抗壞血酸的群體中。
5.一種按照權利要求4中任一項的組合物，其中酸是檸檬酸。
6.一種按照權利要求1至5中任一項的組合物，進一步包含有機聚合物。
7.一種按照權利要求6的組合物，其中聚合物選自包含下列的群體-烷基纖維素類，例如甲基纖維素，-羥基烷基纖維素類，例如羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素和羥基丁基纖維素，-羥基烷基烷基纖維素類，例如羥基乙基甲基纖維素和羥基丙基甲基纖維素，-羧基烷基纖維素類，例如羧基甲基纖維素，-羧基烷基纖維素類的堿金屬鹽，例如羧基甲基纖維素鈉，-羧基烷基纖維素類例如，羧基甲基乙基纖維素，-羧基烷基纖維素酯類，-淀粉類，-果膠類，例如羧基甲基淀粉果膠，-甲殼素衍生物，例如聚甲殼糖，-肝素和類肝素類，-多糖類，例如褐藻酸，它的堿金屬和銨鹽，交叉菜膠，半乳甘露聚糖，黃芪膠，瓊脂，阿拉伯樹膠，瓜拉膠和黃原膠，-聚丙烯酸類及其鹽類，-聚甲丙烯酸類及其鹽類，丙烯酸甲酯共聚物類，-聚乙烯醇，-聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物類，-聚氧化烯類，例如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯以及氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物，例如，聚亞烴類和聚羥亞胺類。
8.一種按照權利要求6或7的組合物，其中聚合物在20℃下溶解于2％的水溶液中具有1-100mPa.s的表觀黏度。
9.一種按照權利要求6至8中任一項的組合物，其中聚合物為羥基丙基甲基纖維素。
10.一種按照權利要求6或7的提供藥物持續釋放的組合物，其特征在于它包含了在20℃下溶解于2％的水溶液中時具有大于1,000mPa.s表觀黏度的水溶性聚合物。
11.一種按照前述權利要求任一項的組合物，其中表面活性劑是醇-油酯基轉移作用的產物。
12.一種按照權利要求11的組合物，其中表面活性劑是Cremophor RH40或維生素E TPGS。
13.一種按照前述權利要求任一項的組合物，其中藥物化合物只微溶于水。
14.一種按照前述權利要求任一項的組合物，其中藥物化合物選自4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]-芐腈；4-[[2-[(氰基苯基)胺基-4-嘧啶基]胺基]-3，5-二甲基芐腈；4-[[4-[(2，4，6，-三甲基苯基)胺基]-2-嘧啶基]胺基]-芐腈；4-[[4-胺基-5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基氧基)-2-嘧啶基]-胺基]-芐腈；它的N-氧化物，加成鹽，季銨或立體化學異構體。
15.一種包含治療有效量的按照前述任一權利要求所定義的藥物組合物的藥物劑型。
16.適用于局部給藥或給藥至外排體腔如鼻、肺、嘴、耳、胃、直腸和陰道的按照權利要求15的劑型。
17.權利要求15的劑型，其中該組合物被填充入標準膠囊，或者與膨化劑混合物并壓制成片劑。
18.一種按照權利要求1至14中任一項的用于制備在治療需要中對哺乳類動物口服給藥的藥物劑型的藥物組合物，其特征在于該劑型可以在一天的任意時間獨立于該哺乳類動物的食物攝入而被使用。
19.一種按照權利要求1至14中任一項的用于制備在治療需要中對哺乳類動物口服給藥的藥物劑型的藥物組合物的用途，其特征在于該劑型可以在一天的任意時間獨立于該哺乳類動物的食物攝入而被使用。
20.一種適合市售的藥物包裝，它包含容器、如權利要求15至17種任一項所要求的口服劑型、以及伴隨該包裝的寫有該劑型的使用不受到含或不含食物的限制的書面資料。
全文摘要
本發明提供了一種新穎的含有堿性或酸性藥物化合物、表面活性劑以及生理上可接受的水溶性酸或堿的藥物組合物，其特征在于酸性或堿性藥物化合物的比例按重量計至少是1∶1。
文檔編號A61K47/12GK1720027SQ200380104619
公開日2006年1月11日 申請日期2003年11月25日 優先權日2002年11月29日
發明者R·P·G·范德魯斯, J·皮特斯, M·E·布雷斯特 申請人:詹森藥業有限公司