專利名稱：一種具有藥用活性的新化合物燈盞細辛酸甲酯的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有抗炎性反應、抗血小板聚集、抗血栓及擴血管作用的新化合 物，以及含該化合物作為活性成分的治療心腦血管疾病的藥用組合物。具體的說是從燈盞 細辛中提取的新化合物燈盞細辛酸甲酯(Methyl Brevicate)、制備方法及其在制藥中的應用。
背景技術：
迄今為止，以冠心病、腦卒中(腦中風)為代表的心腦血管疾病發病率居高不下， 其病死率位居人類各類疾病死亡率首位。尋找新的、有效的治療心腦血管疾病藥物是當今 制藥及臨床醫學界非常關注的難點及熱點。燈盞細辛又名燈盞花，系菊科飛蓬屬植物Erigeron Breviscapus (Vant.) Hand. -Mazz.的干燥全草，具有散寒解表，祛風除濕，活絡止痛的功效。云南藥物研究所張 人偉等首次從燈盞細辛中分離到黃酮類活性成分燈盞乙素，并把燈盞乙素為主、含少量燈 盞甲素(芹菜素苷)的混合物稱為燈盞花素(breviscapin)[張人偉，楊生元，林永月，藥 學學報(1981)，16(1)，68-6]。除了燈盞乙素外，專利CN1136434公開了二咖啡酸奎寧酸 酯類化合物3，5-二咖啡酰基奎寧酸和3，4-二咖啡酰基奎寧酸(3，4-diCaffCOylquiniC acid)]。CN1064236C 則公開了焦袂康酸(promenonic acid)及飛蓬苷(erigenoide)在治 療心腦血管疾病方面應用。張衛東等申請了從燈盞細辛中分離到的活性成分1-(2’_ γ-吡 喃酮)-6-咖啡酰基-β -D-葡萄糖苷的制劑和制備方法的專利CN1252276。專利CN1462750 公開了從燈盞細辛中分離到的活性成分飛蓮酯乙及其制備方法和在制藥中的應用。除此之 外，尚未見其他自燈盞細辛中發現的新化合物公開。迄今為止，自燈盞細辛中提取的、具有治療心腦血管疾病活性的藥物很多。其中大 部分為多種化合物的混合物，這些藥物雖然具有治療作用，但多種成分必然造成如下的問 題療效的均一性差、質量控制難、副作用難以控制(注射劑尤其明顯)。單類化合物有效 的藥物僅有燈盞花素制劑，難以滿足復雜的臨床醫學需求。鑒于如上原因，本發明人經過深入研究，從燈盞細辛中提取分離出新的化合物燈 盞細辛酸甲酯(Methyl Brevicate)。經試驗證明其具有抗炎性反應、抗血小板聚集、抗血栓 及擴張血管作用，可用于制備用于治療心腦血管疾病的藥物。并提供了燈盞細辛酸甲酯的 提取制備方法。
發明內容
本發明針對現有技術空白，公開新活性成分燈盞細辛酸甲酯(以下簡稱“本發明 化合物”或“燈盞細辛酸甲酯”)。本發明提供了如下技術方案具有如下的結構式化合物燈盞細辛酸甲酯
HRESIMS :m/z 483. 1275 [Μ-ΗΓ (cal for C25H23O10. 483. 1291) , [ α ] D19.6，-144. 97° (0· 067，CHCl3)；IR(KBr B 片)3455，2953，1720，1603，1516，1450，1327，1279，1159，1094，1043， 1032，831，716cm—1 ；UV λ max (MeOH) 228. 6 (26388)，316. 5 (25884) nm ；1H NMR (400MHz, CHCl3, ppm) 2. 51-2. 64 (2H, m, Η-2 α , Η-2 β ) , 3. 88 (3Η, s, 0CH3) 4. 13，4. 48 (each 1H, m, H-9)，4. 52 (1H, m, H_6)，4. 73 (1H, m, H_5)，5. 56 (1H, t, J = 5. 2Hz, Η-4)，5· 86 (1H, t, J = 5. 2Hz, H_3)，6· 07 (1H, d, J = 16Hz, H_3”)，6· 76 (2H, d, J = 8. 4Hz，H-6 ”，H-8 ”)，7. 18 (2H, d，J = 8. 4Hz，H_5 ”，H-9 ”)，7. 46 (3H, m, H_3，，H_6，，H_2 ”)， 7. 60 (1H, m, H-5，)，8· 08 (2H, d, J = 7. 6Hz, H_3，，H_7，)；13C NMR (100MHz，CHCl3, ppm) : 103. 2 (C_l)，38. 3 (C_2)，53. 2 (OCH3)，64. 7 (C_3)， 66. 9(C-4)，74. 8(C-5)，82. 2(C-6)，60. 6(C-9)，167. 4 (C-IO)，165. 9(C_1，)，139. 7(C_2，)， 129. 8(C-3，，C-T )，128. 7(C_4，，C_6，)，133. 5(C_5，)，165. 4(C_1”)，146. 5(C_2”)， 113. 3(C-3”)，126. 3(C-4”)，130. 2(C_5”，C_9”)，115. 9(C_6”，C_8”)，158. 5(C_7”)。該化合物為新化合物，與專利CN1462750中公開的飛蓬酯乙骨架相同，但取代基 及位置均不同。飛蓬酯乙是分別在3，5位形成咖啡酸酸酯，而本專利涉及的燈盞細辛酸乙 酯則3位上由苯甲酰基取代形成苯甲酸酯，而4位上則形成對羥基苯丙烯酸酯。本發明所述藥學上可接受的載體是指藥學領域常規的藥物載體，例如稀釋劑、賦 形劑如水等，填充劑如淀粉、蔗糖等；黏合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷 酮；濕潤劑如甘油；崩解劑如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進劑如季銨化合物；表面活 性劑如十六烷醇；吸附載體如高嶺土和皂黏土 ；潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、和聚乙二 醇等。另外還可以在組合物中加入其他輔劑如香味劑、甜味劑等。本發明提供了制備權利要求1的本發明化合物的方法取燈盞細辛的全草或地上 部分，粉碎，用0-95%乙醇或0-95%丙酮水溶液提取三次，合并三次提取液，減壓濃縮。濃 縮液用聚酰胺樹脂層析，先用水洗脫，再用50-90%的乙醇或50-90%甲醇洗脫，收集洗脫 液后減壓濃縮。此部分濃縮液至少可用如下方法分離制備得到燈盞細辛酸甲酯1、用硅膠反復層析制備；2、用增/減壓反相(Rp-18)柱層析制備；3、用葡聚糖凝膠(S印hadex LH-20)反復純化制備；4、用上述1結合2禾Π /或3的方法制備。
權利要求
具有如下的結構式化合物燈盞細辛酸甲酯FSA00000317748100011.tif
2.一種制備權利要求1的化合物的制備方法，其特征在于取燈盞細辛的全草或地上部 分，粉碎，用0-95%乙醇或0-95%丙酮水溶液提取三次，合并三次提取液，減壓濃縮。濃縮 液用聚酰胺樹脂層析，先用水洗脫，再用50-90%的乙醇或甲醇洗脫，收集洗脫液后減壓濃 縮，此部分用硅膠反復層析，和/或結合增/減壓反相(Rp-18)柱層析、Sephadex LH-20反 復純化，制備得到燈盞細辛酸甲酯。
3.藥物組合物，其含有權利要求1的化合物作為活性成分以及藥學上可接受的載體。
4.權利要求1的化合物在制備治療心腦血管疚病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種具有結構式(I)的新化合物，該化合物可以自菊科飛蓬屬植物燈盞細辛Erigeron breviscapus(Vant.)Hand.-Mazz.的干燥全草中提取分離得到。所述的化合物具有抗炎性反應、抗血小板聚集、抗血栓及擴血管作用，可用于制備用于心腦血管疾病治療的藥物。
結構式(I)
文檔編號A61P9/10GK101974011SQ20101051901
公開日2011年2月16日 申請日期2010年10月26日 優先權日2010年10月26日
發明者杜江, 林炎海, 林艷和 申請人:云南生物谷燈盞花藥業有限公司