專利名稱：含頭孢呋辛和β-內酰胺酶抑制劑的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及β內酰胺類抗生素，特別是頭孢呋辛類藥物與β內酰胺酶抑制劑組成的新型復方抗生素。該組合物對敏感菌和對產酶菌均有較強作用，其抗菌譜更廣、抗菌作用更強。
背景技術：
細菌耐藥是細菌屈從于抗生素的選擇性壓力而得以延續的一種自然選擇，其主要機制是細菌產生β-內酰胺酶，作用于β-內酰胺類抗生素，使β-內酰胺環打開而滅活。這種耐藥性既可以在細菌間傳播，又能在全世界范圍內播散，由耐藥菌株引起的感染常常是難治性的，甚或是致死性的，所以研究細菌的耐藥趨勢與新的抗菌手段，已成為人類保護自己生存的一個長期乃至永恒的話題。
β-內酰胺類抗生素是臨床上應用最為廣泛的抗感染用藥，相應地，針對耐藥菌株的該類抗生素的開發也一直是抗生素開發領域的一個亮點。為了有效地控制耐藥菌的感染，除了發展耐酶的抗生素外，發展酶抑制劑亦是新藥研制中的一個主要方向。自1999年至今，各國首次應用的β-內酰胺類抗生素共18種，其中有頭孢菌素14種，碳青霉素烯2種，青霉烯1種，與β-內酰胺酶抑制劑復合劑1種。近年來，與β-內酰胺酶抑制劑組成的復方抗生素的研究異常地活躍。
目前，國內外已經研究開發了許多β內酰胺類抗生素與β內酰胺酶抑制劑，包括阿莫西林鈉和舒巴坦鈉、氨芐青霉素和舒巴坦鈉、頭孢哌酮和舒巴坦鈉、哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉、阿莫西林和克拉維酸鈉、替卡西林和克拉維酸、阿莫西林和克拉維酸鉀等復方抗生素。
中國專利申請中也不乏涉及包含β-內酰胺酶類抗生素和β-內酰胺酶抑制劑的組合物。
頭孢呋辛為第二代頭孢菌素，具有廣譜抗菌作用，近年來由于臨床產β-內酰胺酶菌株的廣泛出現，尤其是超廣譜β-內酰胺酶的出現，使β內酰胺類抗生素的耐藥率不斷攀升，以致于嚴重影響了臨床抗感染治療。據報道，頭孢呋辛的耐藥率也達約60％；克拉維酸、他唑巴坦、舒巴坦為β-內酰胺酶抑制劑，具有競爭性抑制β-內酰胺酶對頭孢菌素的內酰胺環的水解作用。β內酰胺類抗生素與克拉維酸、他唑巴坦、舒巴坦配伍使用，可有效地提高頭孢菌素對β-內酰胺酶的降解作用。
因此，本技術領域中很需要抗菌譜廣、抗菌作用更強的頭孢呋辛與β-內酰胺酶抑制劑組成的抗菌組合藥物。
發明內容
本發明的一個目的是提供一種抗菌譜更廣、抗菌作用更強的包含頭孢呋辛與β-內酰胺酶抑制劑的抗菌藥物組合物。
本發明的上述目的是通過這樣的構思實現的一種抗菌藥物組合物，它包含頭孢呋辛類抗生素和β-內酰胺酶抑制劑，其中頭孢呋辛類抗生素與β-內酰胺酶抑制劑的重量比為1∶2至20∶1。
所述的頭孢呋辛類抗生素選自頭孢呋辛及其衍生物
具體來說，它選自頭孢呋辛游離酸、頭孢呋辛的堿金屬鹽形式(例如頭孢呋辛鈉)、頭孢呋辛的酯基形式(例如頭孢呋辛酯)。
所述的β-內酰胺酶抑制劑選自克拉維酸或其衍生物，舒巴坦或其衍生物，他唑巴坦或其衍生物。
所述的克拉維酸具有下式結構 其衍生物可為克拉維酸的金屬鹽例如克拉維酸鉀。
舒巴坦具有下式結構
其衍生物可為舒巴坦的堿金屬鹽(例如舒巴坦鈉)或舒巴坦的酯基形式(例如舒巴坦匹酯、舒巴坦新戊酯)。
他唑巴坦具有下式結構 其衍生物可為他唑巴坦的堿金屬鹽例如他唑巴坦鈉。
在一個優選的技術方案中，頭孢呋辛與他唑巴坦的重量比為1∶1-8∶1。
在另一個優選的技術方案中，頭孢呋辛與舒巴坦的重量比為1∶1-6∶1。
在再一個優選的技術方案中，頭孢呋辛與克拉維酸的重量比為1∶1-16∶1。
本發明還提供了所述抗菌組合物的制備方法，使選自頭孢呋辛游離酸、頭孢呋辛的堿金屬鹽形式、頭孢呋辛的酯基形式的頭孢呋辛類抗生素和選自克拉維酸或其衍生物，舒巴坦或其衍生物，他唑巴坦或其衍生物的β-內酰胺酶抑制劑以1∶2至20∶1(重量)的比例按不同劑型以藥學上公知的制劑技術制備，或再與藥學上可接受的賦形劑混合制備得到所需的藥物組合物。
所述的藥學上可接受的賦形劑是該技術領域公知的輔劑，該技術領域的普通技術人員可根據所需制備的劑型從各種技術手冊中找到相應的賦形劑，并制訂制備所需劑型的標準工藝和質量標準。
本發明的抗菌藥物組合物優選地為粉針劑、凍干粉針劑等注射劑形式，也可為口服制劑，例如片劑、膠囊劑、糖漿劑、顆粒劑、干混懸劑、分散片、咀嚼片等形式。
具體實施例方式
實施例1注射用頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉(0.75g/0.75g)粉針劑分別取頭孢呋辛鈉(以頭孢呋辛計)和舒巴坦鈉(以舒巴坦計)以1∶1重量比按無菌操作的技術規范于混合機中混合均勻，在局部100級環境下分裝于滅菌西林瓶中，上塞、壓蓋得注射用頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉粉針劑。
實施例2注射用頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉(0.75g/0.75g)凍干劑分別取頭孢呋辛鈉(以頭孢呋辛計)和舒巴坦鈉(以舒巴坦計)以1∶1重量比溶解于適量的注射用水中，用0.22μm微孔濾膜過濾除菌后，裝盤，以1℃/min降溫預凍，直至溫度降至-35℃維持2小時，在冷凝-32℃干燥箱真空度200條件下，以5℃/小時速率升溫至溫度達-5℃，維持20小時，而到升溫至10℃，維持10小時。然后上塞、壓蓋得注射用頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉凍干劑。
實施例3注射用頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉粉針劑(0.75g/0.325g)按實施例1的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉(2∶1)粉針劑。
實施例4注射用頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉凍干劑(0.75g/0.325g)按實施例2的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉(2∶1)凍干劑。
實施例5注射用頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉粉針劑(0.75g/0.25g)按實施例1的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉(3∶1)粉針劑。
實施例6注射用頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉凍干劑(0.75g/0.25g)按實施例2的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉(3∶1)凍干劑。
實施例7注射用頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉粉針劑(1.5g/0.375g)按實施例1的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉(4∶1)粉針劑。
實施例8注射用頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉凍干劑(1.5g/0.375g)按實施例2的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉(4∶1)凍干劑。
實施例9注射用頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉粉針劑(0.75g/0.125g)按實施例1的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉(6∶1)粉針劑。
實施例10注射用頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉凍干劑(0.75g/0.125g)按實施例2的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉(6∶1)凍干劑。
實施例11注射用頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉粉針劑(1.5g/0.1875g)
按實施例1的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉(8∶1)粉針劑。
實施例12注射用頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉凍干劑(1.5g/0.1875g)按實施例2的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉(8∶1)凍干劑。
實施例13注射用頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉粉針劑(1.5g/0.09375g)按實施例1的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉(16∶1)粉針劑。
實施例14注射用頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉凍干劑(1.5g/0.09375g)按實施例2的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉舒巴坦鈉(16∶1)凍干劑。
實施例15注射用頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉粉針劑(0.75g/0.75g)按實施例1的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉(1∶1)粉針劑。
實施例16注射用頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉凍干劑(0.75g/0.75g)按實施例2的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉(1∶1)凍干劑。
實施例17注射用頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉粉針劑(0.75g/0.325g)按實施例1的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉(2∶1)粉針劑。
實施例18注射用頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉凍干劑(0.75g/0.325g)按實施例2的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉(2∶1)凍干劑。
實施例19注射用頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉粉針劑(0.75g/0.25g)按實施例1的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉(3∶1)粉針劑。
實施例20注射用頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉凍干劑(0.75g/0.25g)按實施例2的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉(3∶1)凍干劑。
實施例21注射用頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉粉針劑(1.5g/0.375g)按實施例1的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉(4∶1)粉針劑。
實施例22注射用頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉凍干劑(1.5g/0.375g)按實施例2的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉(4∶1)凍干劑。
實施例23注射用頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉粉針劑(0.75g/0.125g)按實施例1的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉(6∶1)粉針劑。
實施例24注射用頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉凍干劑(0.75g/0.125g)按實施例2的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉(6∶1)凍干劑。
實施例25注射用頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉粉針劑(1.5g/0.1875g)按實施例1的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉(8∶1)粉針劑。
實施例26注射用頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉凍干劑(1.5g/0.1875g)按實施例2的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉(8∶1)凍干劑。
實施例27注射用頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉粉針劑(1.5g/0.09375g)按實施例1的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉(16∶1)粉針劑。
實施例28注射用頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉凍干劑(1.5g/0.09375g)按實施例2的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉(16∶1)凍干劑。
實施例29注射用頭孢呋辛鈉克拉維酸鉀粉針劑(0.75g/0.75g)按粉針劑的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉他克拉維酸鉀(1∶1)粉針劑。
實施例30注射用頭孢呋辛鈉克拉維酸鉀凍干劑(0.75g/0.75g)按凍干劑的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉克拉維酸鉀(1∶1)凍干劑。
實施例31注射用頭孢呋辛鈉克拉維酸鉀粉針劑(0.75g/0.375g)按粉針劑的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉克拉維酸鉀(2∶1)粉針劑。
實施例32注射用頭孢呋辛鈉克拉維酸鉀凍干劑(0.75g/0.375g)按凍干劑的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉克拉維酸鉀(2∶1)凍干劑。
實施例33注射用頭孢呋辛鈉克拉維酸鉀粉針劑(1.5g/0.375g)按粉針劑的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉克拉維酸鉀(4∶1)粉針劑。
實施例34注射用頭孢呋辛鈉克拉維酸鉀凍干劑(1.5g/0.375g)
按凍干劑的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉克拉維酸鉀(4∶1)凍干劑。
實施例35注射用頭孢呋辛鈉克拉維酸鉀粉針劑(1.5g/0.1875g)按粉針劑的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉克拉維酸鉀(8∶1)粉針劑。
實施例36注射用頭孢呋辛鈉克拉維酸鉀凍干劑(1.5g/0.1875g)按凍干劑的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉克拉維酸鉀(8∶1)凍干劑。
實施例37注射用頭孢呋辛鈉克拉維酸鉀粉針劑(1.5g/0.09375g)按粉針劑的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉克拉維酸鉀(16∶1)粉針劑。
實施例38注射用頭孢呋辛鈉克拉維酸鉀凍干劑(1.5g/0.09375g)按凍干劑的操作程序及工藝制成頭孢呋辛鈉克拉維酸鉀(16∶1)凍干劑。
實施例39復方頭孢呋辛酯克拉維酸鉀片(250mg/125mg)處方頭孢呋辛酯 250mg(以頭孢呋辛計)克拉維酸鉀 125mg(以克拉維酸計)淀粉150mg羧甲基淀粉鈉20mg十二烷基硫酸鈉 10mg微粉硅膠5mg硬脂酸鎂5mg
將頭孢呋辛酯與克拉維酸鉀、淀粉、一半羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉混合在一起5分鐘，用干法制粒機制粒，然后過篩整粒，將另一半羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠和硬脂酸鎂混合3分鐘，將混合物壓成片劑，用歐巴代(卡樂康公司生產)的水分散液包衣，包衣增重為2-3％。
實施例40復方頭孢呋辛酯舒巴坦新戊酯片(250mg/250mg)處方頭孢呋辛酯250mg(以頭孢呋辛計)舒巴坦新戊酯 250mg(以舒巴坦計)微晶纖維素150mg交聯羧甲基纖維素鈉20mg十二烷基硫酸鈉10mg微粉硅膠 5mg硬脂酸鎂 5mg將頭孢呋辛酯與舒巴坦新戊酯、微晶纖維素、一半交聯羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉混合在一起5分鐘，用干法制粒機制粒，然后過篩整粒，將另一半交聯羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠和硬脂酸鎂混合3分鐘，將混合物壓成片劑，用歐巴代(卡樂康公司生產)的水分散液包衣，包衣增重為2-3％。
抗菌試驗實施例一本實驗目的是比較頭孢呋辛單用及其與他唑巴坦、舒巴坦配伍(1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，6∶1，8∶1，16∶1，20∶1)使用對產β-內酰胺酶菌株的體外抗菌作用。
實驗材料與方法
1、受試樣品參見表1，其中C藥代表頭孢呋辛；B1藥代表他唑巴坦；B2藥代表舒巴坦表1 頭孢呋辛(C藥)與他唑巴坦(B1，B2藥)聯用的配制方法(C+B1) (mL)1∶12∶13∶14∶16∶18∶116∶120∶1C藥(100mg/ml) 10 10 10 10 10 10 10 10B1(B2)藥 10 5 3.332.5 1.671.250.6250.5(100mg/ml)H2O(ml) 0 5 6.677.5 8.338.759.3759.5終濃度(mg/ml) 100 75 66.65 62.558.35 56.25 53.125 52.5注以上述所配制的終濃度再用滅菌注射用水稀釋至所需濃度。
2、實驗用細菌實驗菌株均為2003年1-9月收集的臨床分離產β-內酰胺酶菌株，按NCCLS2002表型確定方法，用雙紙片法鑒定為產超廣譜β-內酰胺酶(ESBLS)菌株。
3、實驗方法采用瓊脂二倍稀釋法測定各受試樣品對實驗細菌的最低抑菌濃度(MIC)。
4、實驗結果頭孢呋辛與他唑巴坦、舒巴坦分別以1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，6∶1，8∶1，16∶1，20∶1配比對臨床分離產β-內酰胺酶及產超廣譜酶ESBLS菌株的MIC值見表1。
由表1可見①頭孢呋辛對所試80株細菌的耐藥率為60％以上。頭孢呋辛分別與他唑巴坦、舒巴坦以1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，6∶1，8∶1和16∶1聯用后，可明顯地提高其單用的抗菌活力2-8倍，聯用后的MIC50僅為頭孢呋辛單用的MIC50值的1/2-1/8。聯用的抗菌活力顯著性(P＜0.05)強于單用。
②頭孢呋辛與他唑巴坦聯用(1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，6∶1，8∶1，16∶1，20∶1)的增效作用強于頭孢呋辛與舒巴坦聯用(1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，6∶1，8∶1，16∶1，20∶1)，且具有顯著性差異(P＜0.05)。
③頭孢呋辛與他唑巴坦以1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，6∶1的增效作用略優于8∶1和16∶1，20∶1。
④頭孢呋辛與舒巴坦以1∶1，2∶1，3∶1，4∶1配比顯著優于8∶1和16∶1，20∶1但1∶1，2∶1，3∶1，4∶1配比無顯著差異(P＜0.05)。
⑤頭孢呋辛單用對所試金葡菌較敏感，MIC50為0.5mg/ml，頭孢呋辛與他唑巴坦以2∶1，3∶1，4∶1配比的抗菌活性強于其余配比，MIC50為0.125mg/ml，頭孢呋辛與舒巴坦以4∶1和6∶1配比優于其余幾種配比，MIC50值＜0.03mg/ml，為單用頭孢呋辛的1/16。
表2 頭孢呋辛(C藥)與他唑巴坦(B1藥)聯用的體外抗菌作用
接表2
接表2
注綠膿桿菌未計算其MIC X和MIC50、MIC90，因其對綠膿桿菌基本無效，MIC＞256mg/l.
接表2
表3 頭孢呋辛(C藥)與舒巴坦(B2藥)聯用的體外抗菌作用
接表3
接表3
注綠膿桿菌未計算其MIC X和MIC50、MIC90。因其對綠膿桿菌基本無效，MIC＞256mg/l.
接表3
抗菌試驗實施例二頭孢呋辛與克拉維酸聯合用藥的體外試驗1.試驗藥品a)頭孢呋辛b)克拉維酸以上樣品均用分別無菌水稀釋。再分別用頭孢呋辛與克拉維酸進行不同比例配比，配比比例分別是1∶1，2∶1，4∶1，8∶1，16∶1，以上不同配比得藥物同樣以無菌水稀釋。藥物終濃度為128mg/L、64mg/L、32mg/L、16mg/L、8mg/L、4mg/L、2mg/L、1mg/L、0.5mg/L、0.25mg/L、0.125mg/L、0.06mg/L。
2、試驗菌株試驗菌株為2003年10月在四川.北京地區各綜合臨床醫院分離的ESBL菌株，包括ESBL大腸桿菌40株和ESBL克雷伯肺炎菌40株。所有實驗菌均由本所用API系統進行鑒定。以對頭孢呋辛MIC值大于32mg/l為耐要菌株的判定標準；用未含抗生素實驗平皿做為實驗菌生長對照。
3、試驗菌用培養基M-H培養基中國藥品生物制品檢定所產品。
M-H固體培養基稱取36g，加1000ml蒸餾水，高壓滅菌，116℃20分鐘用于革蘭氏陽性、陰性需氧菌的藥敏實驗。
4、試驗方法最低抑菌濃度(MIC)實驗采用瓊脂平皿二倍稀釋藥，多點接種儀(DenleyA400，EngLand)種菌法進行最低抑菌濃度MIC測定。將實驗菌稀釋為106cfu/ml，接種在含有不同濃度的抗菌素相應培基的平皿中，置攝氏37度孵育18小時，以最小抑制細菌生長的抗菌素濃度值判為MIC值。
5、實驗結果i)頭孢呋辛與克拉維酸分別以1∶1，2∶1，4∶1，8∶1，16∶1配比對臨床分離產β-內酰胺酶及產超廣譜酶ESBLS菌株的MIC值具體見表4。
ii)頭孢呋辛與克拉維酸進行不同配比的組合，對頭孢呋辛單用敏感的細菌的體外抗菌活性作用沒有明顯的提高。
iii)克拉維酸對所試驗的細菌沒有明顯的抗菌活性。
iv)頭孢呋辛與克拉維酸進行不同配比的組合，對頭孢呋辛單用耐藥的細菌的體外抗菌活性有一定程度的提高，其MIC值從＞128mg/l提高到0.5mg/l-128mg/l，其中以1∶1配比的藥物的體外抗菌活性提高較其他配比更為明顯，對ESBL大腸桿菌的MIC值為8-64mg/l，對ESBL克雷伯肺炎菌的MIC值范圍為2-128mg/l.(表5)v)將試驗結果進行統計學檢驗，可以看出1).對于敏感菌株，頭孢呋辛單用效果更佳。
2).對于耐藥菌株，頭孢呋辛與克拉維酸配比使用抗菌效果均好于單用。頭孢呋辛與克拉維酸以1∶1配比效果優于其他配比，但無統計學差異。(表6)
頭孢呋辛單用與不同配比體外抗菌活性試驗結果(表4)克拉維酸呋辛C C/D1∶1 C/D2∶1 C/D4∶1 C/D8∶1 C/D16∶1DESBL大腸03-116 64 64 64 64 16 16ESBL大腸03-24 16 88844ESBL大腸03-3＜0.06 ＜0.06 ＜0.06 ＜0.06 ＜0.06 ＜0.06 ＜0.06ESBL大腸03-4＞128 16 16 16 16 816ESBL大腸03-58 16 88844ESBL大腸03-6＞128 16 88888ESBL大腸03-7＞128 16 16 16 16 816ESBL大腸03-84 16 88844ESBL大腸03-98 16 88848ESBL大腸03-10 ＞128 16 32 32 32 64 32ESBL大腸03-11 16 16 16 32 816 16ESBL大腸03-12 ＞128 16 16 32 816 32ESBL大腸03-13 ＜0.06 ＜0.06 ＜0.06 ＜0.06 ＜0.06 ＜0.06 ＜0.06ESBL大腸03-14 ＞128 16 816 8816ESBL大腸03-15 8 16 816 448ESBL大腸03-16 ＞128 16 16 16 816 16ESBL大腸03-17 ＞128 16 32 64 64 128 ＞128ESBL大腸03-18 64 16 16 16 16 816ESBL大腸03-19 8 16 8816 48ESBL大腸03-20 8 16 88848ESBL大腸03-21 0.5 ＞128 40.5 10.5 1ESBL大腸03-22 0.5 ＞128 40.5 10.5 1ESBL大腸03-23 4 ＞128 32 8811ESBL大腸03-24 0.5 ＞128 40.5 10.5 0.5ESBL大腸03-25 0.5 ＞128 4110.5 0.5ESBL大腸03-26 0.5 ＞128 4120.5 0.5ESBL大腸03-27 0.5 ＞128 2110.5 1ESBL大腸03-28 0.5 ＞128 40.5 10.5 0.5ESBL大腸03-29 0.5 ＞128 40.5 10.5 0.5ESBL大腸03-30 0.5 ＞128 40.5 10.5 0.5ESBL大腸03-31 ＞128 ＞128 64 64 128 ＞128＞128ESBL大腸03-32 ＞128 ＞128 64 64 128 128 128ESBL大腸03-33 8 ＞128 4416 16 1ESBL大腸03-34 1 ＞128 44441ESBL大腸03-35 2 ＞128 44444ESBL大腸03-36 2 ＞128 88448ESBL大腸03-37 ＞128 ＞128 16 16 16 16 16ESBL大腸03-38 ＞128 ＞128 64 64 128 128 128ESBL大腸03-39 1 ＞128 44440.5ESBL大腸03-40 1 ＞128 22442
克拉維酸呋辛C C/D1∶1C/D2∶1C/D4∶1C/D8∶1C/D16∶1DESBL克肺03-1 816 4 8 8 8 16ESBL克肺03-2 ＞12816 8 32 16 32 64ESBL克肺03-3 ＞12816 16 32 16 32 16ESBL克肺03-4 832 16 16 16 8 16ESBL克肺03-5 32 64 8 16 16 16 16ESBL克肺03-6 32 64 8 16 16 32 32ESBL克肺03-7 ＞12864 8 16 16 32 32ESBL克肺03-8 ＞12864 32 64 16 32 32ESBL克肺03-9 864 16 16 16 8 16ESBL克肺03-10232 8 8 8 4 8ESBL克肺03-11128 16 32 32 32 32 64ESBL克肺03-1216 64 8 8 8 4 8ESBL克肺03-1332 16 32 32 32 32 32ESBL克肺03-14＞12816 16 16 16 16 32ESBL克肺03-15816 8 8 8 8 4ESBL克肺03-16＞12864 32 32 32 32 64ESBL克肺03-17＞12816 16 16 16 16 32ESBL克肺03-18＞12832 16 16 16 16 32ESBL克肺03-19＞12816 32 32 32 32 64ESBL克肺03-20＞12816 16 16 16 16 32ESBL克肺03-21＞128＞128 128128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-22＞128＞128 64 128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-23＞128＞128 64 128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-24＞128＞128 64 128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-25＞128＞128 128128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-26＞128＞128 128128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-27＞128＞128 64 128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-28＞128＞128 64 128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-29＞128＞128 64 128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-30＞128＞128 128128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-31＞128＞128 64 128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-32＞128＞128 64 128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-33＞128＞128 128128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-34＞128＞128 64 64 ＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-35＞128＞128 64 64 ＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-36＞128＞128 64 128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-37＞128＞128 2 0.5＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-38＞128＞128 64 128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-39＞128＞128 128128＞128 ＞128 ＞128ESBL克肺03-40＞128＞128 64 128＞128 ＞128 ＞128
表5 不同配比藥物對試驗菌株體外抗菌活性的MIC50與MIC90比較細菌 MIC值(mg/l)藥物(株數) MIC50MIC90MICrange頭孢呋辛 1 8 ＜0.06～16克拉維酸 ＞128 ＞128 ＞128敏感ESBL大 頭孢呋辛/克拉維酸1∶1 4 8 ＜0.06～64腸桿菌 頭孢呋辛/克拉維酸2∶1 4 8 ＜0.06～64(28株) 頭孢呋辛/克拉維酸4∶1 4 8 ＜0.06～64頭孢呋辛/克拉維酸8∶1 4 4 ＜0.06～16頭孢呋辛/克拉維酸16∶1 1 8 ＜0.06～16頭孢呋辛 8 32 2～32克拉維酸 32 64 16～64敏感ESBL頭孢呋辛/克拉維酸1∶1 8 16 4～16克雷伯肺炎菌頭孢呋辛/克拉維酸2∶1 8 16 8～16(6株) 頭孢呋辛/克拉維酸4∶1 8 16 8～16頭孢呋辛/克拉維酸8∶1 8 32 4～32頭孢呋辛/克拉維酸16∶1 16 16 4～32頭孢呋辛 1 8 ＜0.06～16頭孢呋辛 ＞128 ＞128 ＞128克拉維酸 16 ＞128 16～＞128耐藥ESBL大 頭孢呋辛/克拉維酸1∶1 16 64 8～64腸桿菌 頭孢呋辛/克拉維酸2∶1 16 64 8～64(12株) 頭孢呋辛/克拉維酸4∶1 16 1288～128頭孢呋辛/克拉維酸8∶1 16 1288～128頭孢呋辛/克拉維酸16∶1 16 ＞128 8～＞128頭孢呋辛 ＞128 ＞128 32～＞128克拉維酸 ＞128 ＞128 16～＞128耐藥ESBL頭孢呋辛/克拉維酸1∶1 64 1282～128克雷伯肺炎菌頭孢呋辛/克拉維酸2∶1 64 1280.5～＞128(34株)頭孢呋辛/克拉維酸4∶1 ＞128 ＞128 16～＞128頭孢呋辛/克拉維酸8∶1 ＞128 ＞128 8～＞128頭孢呋辛/克拉維酸16∶1 ＞128 ＞128 16～＞128
表6-A 頭孢呋辛與克拉維酸不同配比組合對敏感菌株的MIC值統計結果
表6-B 頭孢呋辛與克拉維酸不同配比組合對耐藥菌株的MIC值統計結果
權利要求
1.一種抗菌藥物組合物，它包含頭孢呋辛類抗生素和β-內酰胺酶抑制劑，其中頭孢呋辛類抗生素與β-內酰胺酶抑制劑的重量比為1∶2至20∶1。
2.根據權利要求1所述的抗菌藥物組合物，其中所述的頭孢呋辛類抗生素選自頭孢呋辛游離酸、頭孢呋辛的堿金屬鹽形式、頭孢呋辛的酯形式。
3.根據權利要求1或2所述的抗菌藥物組合物，其中所述的β-內酰胺酶抑制劑選自克拉維酸或其金屬鹽，舒巴坦或其舒巴坦酯、或其堿金屬鹽，他唑巴坦或其堿金屬鹽。
4.根據權利要求2所述的抗菌藥物組合物，其中頭孢呋辛的堿金屬鹽是頭孢呋辛鈉；頭孢呋辛的酯是頭孢呋辛酯
5.根據權利要求3所述的抗菌藥物組合物，其中所述的克拉維酸金屬鹽是克拉維酸鉀。
6.根據權利要求3所述的抗菌藥物組合物，其中所述的舒巴坦堿金屬鹽是舒巴坦鈉，舒巴坦酯是舒巴坦匹酯或舒巴坦新戊酯。
7.根據權利要求3所述的抗菌藥物組合物，其中所述的他唑巴坦堿金屬鹽是他唑巴坦鈉。
8.根據權利要求3所述的抗菌藥物組合物，其中頭孢呋辛與他唑巴坦的重量比為1∶1-8∶1。
9.根據權利要求3所述的抗菌藥物組合物，其中頭孢呋辛與舒巴坦的重量比為1∶1-6∶1。
10.根據權利要求3所述的抗菌藥物組合物，其中頭孢呋辛與克拉維酸的重量比為1∶1-16∶1。
全文摘要
本發明涉及一種抗菌藥物組合物，它包含頭孢呋辛類抗生素和β－內酰胺酶抑制劑，其中頭孢呋辛類抗生素與β－內酰胺酶抑制劑的重量比為1∶2至20∶1。所述的藥物組合物具有抗菌譜廣，抗菌作用強的優點，是新一代的抗菌藥物組合物。
文檔編號A61P31/04GK1557321SQ200410003708
公開日2004年12月29日 申請日期2004年2月2日 優先權日2004年2月2日
發明者初虹, 初 虹 申請人:蘇州東瑞制藥有限公司