專利名稱：粉防已堿與防已諾啉堿在制備改善睡眠藥品或保健品中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及兩種主要的雙芐基異喹啉類化合物粉防己堿(tetrandrine)和防己諾啉堿(fangchinoline)的新用途，特別是在制備改善和治療睡眠障礙藥上的應用。
背景技術：
本發明所述的睡眠障礙(sleep disorder)主要是指由各種原因引起的入睡困難、易醒、睡眠減少等失眠癥狀，是一種嚴重的不適。2002年3月21日世界睡眠日前夕，衛生部門公布了一次抽樣調查結果，被調查者中，因難以入睡、易醒、醒得過早、睡眠時間不足、睡眠質量不好等而存在睡眠障礙即失眠問題的達42.5％，由此而帶來的影響是一半以上的人會在白天精神不振、打瞌睡，27.7％的人情緒不佳，38.9％的人白天活動受限制。其中婦女人數是男性的1.5倍，四分之三為40～60歲的中老年人。因此，解決睡眠障礙已經成為婦女、老年人心理衛生必須重視的一個內容。
失眠在睡眠障礙中占有很重要的比例。在1990年美國睡眠協會制定的國際分類中，失眠屬于睡眠困難和伴精神神經性疾病的睡眠障礙中的亞型。引起失眠的生活事件有(1)心理因素生活、工作中的各種矛盾和困難所造成的焦慮、抑郁、緊張、激動、憤怒或思慮過多均可引起失眠；(2)伴有神經精神疾病的失眠如神經癥、情感障礙、精神分裂癥等。神經衰弱病人常訴說入眠困難，睡眠不深、多夢，但腦電圖記錄上顯示睡眠時間并不減少，而覺醒的時間和次數有所增加，這類病人常有頭痛、頭暈、健忘、乏力、易激動等癥狀；抑郁癥的失眠多表現早醒或睡眠不深，腦電圖描記顯示覺醒時間明顯延長，整個睡眠期縮短，REM睡眠提前；躁狂癥表現入眠困難甚至整夜不眠；精神分裂癥因受妄想影響可表現入睡困難，睡眠不深。(3)生理因素精神緊張、饑餓、疲勞、性興奮以及一些疾病，如關節炎、潰瘍病、心絞痛、偏頭痛、哮喘、心律失常等都均可引起入眠困難和睡眠不深；隨著年齡的上升，睡眠效果也可發生變化而引起失眠；丘腦病變者可表現為睡眠節律的倒錯，即白天睡眠，夜晚清醒不眠。(4)藥物因素飲酒、藥物濫用、藥物依賴及戒斷癥狀均可引起失眠。常見的藥物有興奮劑、鎮靜劑、甲狀腺素、避孕藥、抗心律失常藥等。停藥后失眠即可消失。(5)不良的環境和習慣不良的環境或壞習慣對大多數人來說都可影響睡眠。如噪聲、光線強弱熱冷都可使人失眠，過飽或饑餓，臨睡前劇烈運動及作息無規律都可影響睡眠。
粉防己減和防己諾啉堿屬于雙芐基異喹啉類生物堿，均為天然鈣離子拮抗劑，是防己科粉防己(Stephania tetrandra)，毛葉輪環藤(Cyclea barbata(Wall.)Miers)，密花輪環藤(Cyclea densiflora(Yamamoto)Y.C.Tang et S.L.Lo[C.gracillima Diels])，夜花藤(Hypserpa nitida Miers)，金線吊烏龜(Stepahania cepharanthaHayata[S.tetrandra S.Moor var.glabra Maxim.；S.disciflora Hand.Mazz])，海南地不容(Stephaniae Hainanensis)，蝙蝠葛(Menispermum dauricum DC)等植物的主要化學成分。
粉防己堿具有消炎、鎮痛、抗風濕、抗腫瘤、抗矽肺、降血壓、抗心率失常等廣泛的藥理作用。早年用于治療風濕痛、關節痛、神經痛；亦適用于單純性矽肺I、II、III期及各期煤矽肺的治療；與小劑量放射合并，用于肺癌的治療。近年來研究發現，粉防己堿能逆轉腫瘤化療多藥耐藥性(MDR)，增強抗癌藥物對腫瘤細胞的促殺傷效應，提高腫瘤化療效果；對肝硬化患者具有降低門脈血壓、抗肝結纖維化和改善肝功能，使肝內纖維組織減少。現今，粉防己堿不僅有口服片劑、注射劑、氣霧劑、軟膠囊劑等普通劑型，同時，將其制成脂質體、微球等新型給藥系統(drug delivery system，DDS)的研究也不斷出現。臨床上主要用作抗風濕藥及抗癌增效藥。用于風濕病、關節痛、神經痛；與小劑量放射合并用于肺癌，亦適用于單純矽I、II、III期及各期煤矽肺。然而，對粉防己堿及其衍生物防己諾啉堿的改善或治療睡眠障礙、延長睡眠時間、使易于入睡等方面的藥理作用及其臨床應用，迄今尚未見任何研究報道。
為了從中藥、天然藥物中尋找能改善睡眠功能，并用于治療各種原因引起的失眠癥的化合物，對多種天然化合物進行了篩選，結果發現，具有雙芐基異喹啉結構的化合物，粉防己堿和防己諾啉堿在整體動物實驗中，與戊巴比妥鈉可產生明顯的協同作用，延長睡眠時間。
發明內容
本發明的目的在于提供粉防己堿及其衍生物防己諾啉堿在臨床應用上的新的適應癥和用途，即改善或治療失眠癥狀上的應用。
所述粉防己堿和防己諾啉堿均具有雙芐基異喹啉結構(Bisbenzylisoquinoline)。
粉防己堿或防己諾啉堿可用于制備治療和改善各種原因引起的失眠癥的保健品或藥品。
下面結合附圖和具體實驗進一步說明本發明。
圖1顯示的是粉防己堿和防己諾啉堿結構。
圖2顯示的是粉防己堿對閾上劑量戊巴比妥鈉所致小鼠睡眠時間的影響。
圖3顯示的是防己諾啉堿對閾上劑量戊巴比妥鈉所致小鼠睡眠時間的影響。
圖4顯示的是粉防己堿對閾上劑量戊巴比妥鈉所致小鼠睡眠潛伏期的影響圖5顯示的是防己諾啉堿對閾上劑量戊巴比妥鈉所致小鼠睡眠潛伏期的影響具體實施方式
實驗一、粉防己堿和防己諾啉堿對閾上劑量戊巴比妥鈉所致小鼠睡眠時間及睡眠潛伏期的影響。
取20.0±2.0g雄性ICR小鼠按體重隨機分組，對照組灌胃0.2ml水/10g，其余各組分別灌胃安定、粉防己堿和防己諾啉堿，給藥1h后，腹腔注射閾上劑量的40mg/kg戊巴比妥鈉，以腹腔注射戊巴比妥鈉至小鼠翻正反射消失為睡眠潛伏期，以小鼠翻正反射消失至翻正反射出現時間為睡眠時間。記錄各組小鼠的睡眠潛伏期和睡眠時間。實驗結果如表一、圖2、圖3、圖4及圖5所示，粉防己堿15、30、60mg/kg和防己諾啉堿30、60mg/kg灌胃給藥，均明顯延長閾上劑量戊巴比妥鈉所致小鼠睡眠時間(P＜0.05)，并明顯縮短入睡潛伏期。表明，粉防己堿和防己諾啉堿均可增強閾上劑量戊巴比妥鈉的催眠作用。
表一。粉防己堿和防己諾啉堿對閾上劑量戊巴比妥鈉所致小鼠睡眠時間及睡眠潛伏期的影響(mean±SE)。
注*，**和***表示與對照組比較P＜0.05，0.01，0.001.
實驗二、粉防己堿和防己諾啉堿對閾下劑量戊巴比妥鈉腹腔注射小鼠入睡率的影響。
取20.0±2.0g雄性ICR小鼠按體重隨機分組，對照組灌胃0.2ml水/10g，其余各組分別灌胃安定、粉防己堿和防己諾啉堿，給藥后1h腹腔注射閾下劑量的30mg/kg戊巴比妥鈉，以注射戊巴比妥鈉30min內，小鼠翻正反射消失為入睡判斷指標。記錄各組的入睡鼠數。實驗結果如表二所示，粉防己堿15、30、60mg/kg和防己諾啉堿30、60mg/kg灌胃給藥，均明顯增加閾下劑量戊巴比妥鈉所致小鼠入睡數量(P＜0.05)，而各組入睡鼠的睡眠時間之間相比較(表三)，粉防己堿和防己諾啉堿給藥組的入睡小鼠的睡眠時間均比空白對照組入睡小鼠明顯延長(P＜0.05)。表明，粉防己堿和防己諾啉堿均與閾下劑量戊巴比妥鈉具有協同催眠作用。
表二。粉防己堿和防己諾啉堿與閾下劑量戊巴比妥鈉對小鼠入睡率的協同作用
注*，**和***表示與對照組比較P＜0.05，0.01，0.001.
表三。粉防己堿和防己諾啉堿對閾下劑量戊巴比妥鈉所致小鼠入睡潛伏期及睡眠時間的影響(mean±SE)。
注睡眠時間均來源于已入睡鼠，均值(mean)為睡眠時間除各組入睡鼠數；*，**和***表示與對照組比較P＜0.05，0.01，0.001。
權利要求
1.防己科植物活性成分粉防己堿和防己諾啉堿的用途，其特征是用于制備治療各種原因引起失眠癥和改善睡眠的保健品或藥品。
2.如權力要求1所述的防己科植物，其特征是包括防己科植物粉防己(Stephania tetrandra)，毛葉輪環藤(Cyclea barbata(Wall.)Miers)，密花輪環藤(Cyclea densiflora(Yamamoto)Y.C.Tang et S.L.Lo[C.gracillima Diels])，夜花藤(Hypserpa nitida Miers)，金線吊烏龜(Stepahania cepharantha Hayata[S.tetrandra S.Moor var.glabra Maxim.；S.discifloraHand.Mazz])，海南地不容(Stephaniae Hainanensis)，蝙蝠葛(Menispermum dauricumDC)。
3.如權力要求1所述的活性成分，其特征是粉防己堿和防己諾啉堿均具有雙芐基異喹啉結構。
4.如權力要求1所述的保健品或藥品，其特征是可加入各種鎮靜、催眠藥物或賦型劑制成臨床可接受的劑型。
全文摘要
本發明為具有雙芐基異喹啉類結構的防己科植物成分粉防己堿和防己諾啉堿在制備改善睡眠功能保健品或藥品的應用。它可以將粉防己堿(tetrandine)或防己諾啉堿(fangchinoline)作為有效成分制成任何一種形式的藥物劑型。動物實驗結果表明，本發明對改善睡眠效果顯著，適用于各種類型的失眠。
文檔編號A61P25/20GK1666740SQ20041000619
公開日2005年9月14日 申請日期2004年3月8日 優先權日2004年3月8日
發明者張永鶴 申請人:北京大學