專利名稱：一種藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物及其制備方法和用途。
背景技術：
齊墩果酸是五環三萜類化合物，以游離或結合成甙的形式廣泛分布于植物界，如在青葉膽、女貞子、柏木等植物中，存在。自上個世紀用于治療肝炎以來，新的藥理作用如護肝降酶作用、降血糖作用、抗血小板聚集作用、抗腫瘤作用、抗病毒作用、對免疫系統和變態反應的影響、以及對染色體損傷的保護作用等不斷被發現且逐漸深入。齊墩果酸在臨床上用于治療黃疽型肝炎、慢性遷延性肝炎及慢性活動性肝炎，目前國內有齊墩果酸片、藏茵陳膠囊等、齊墩果酸膠囊等產品應用于臨床。齊墩果酸由于其抗突變、抗衰老、清除自由基等作用還作為化妝品成分被使用。
由于齊墩果酸的水溶性很差，其強疏水性影響其在胃腸道的溶出和吸收，機體對于齊墩果酸的吸收很有限，導致生物利用度低，所以，齊墩果酸所具有的藥理活性并沒有得到充分的發揮。
為了提高齊墩果酸生物利用度，研究者進行了大量的工作。文獻報道有將齊墩果酸制成鈉鹽(見“齊墩果酸鈉鹽的制備及其溶解度”，中成藥，1991，(8)32)、乳糖綴合物(中國專利，02135748.X)、前體藥物(見中國專利，93109828.9)、制成滴丸劑(見“齊墩果酸滴丸劑的制備”，沈陽藥學院學報，1992，9(2)125)。顏耀東等人研究了齊墩果酸-β-環糊精包合物(見“齊墩果酸-β-環糊精包合物的研究”，中成藥，1995，17(6)2)。向大熊等人研制了齊墩果酸固體分散體以提高齊墩果酸的溶出(見“齊墩果酸固體分散體形成和增溶機制研究”，中草藥，2002，33(4)311)。
以上文獻及專利所涉及的方法在一定程度上改善了齊墩果酸的溶解性，但仍存在生物利用度低的問題。為了充分發揮齊墩果酸的藥理活性，仍需要進一步增加它的體內吸收，提高生物利用度。
發明內容
本發明的目的是提供一種齊墩果酸平均粒徑為50～600nm藥物組合物及其制備方法和用途，所制得的藥物組合物能作為齊墩果酸的臨床給藥，而使齊墩果酸具有較高的溶解度，增加體內吸收，顯著提高齊墩果酸的生物利用度。
本發明提供的技術方案是一種藥物組合物，由下述原料組成平均粒徑為50～600nm的齊墩果酸0.1～20wt％，表面活性劑0.1～10wt％，余量為水。
優選的齊墩果酸藥物組合物中齊墩果酸的平均粒徑為50～250nm。
所述表面活性劑為吐溫、泊洛沙姆、卵磷脂、司盤、膽酸鹽、去氧膽酸鹽中的一種或一種以上的混合物。
本發明還提供了上述藥物組合物的制備方法將齊墩果酸藥用原料分散于含有表面活性劑的水中，攪拌分散，控制攪拌速度在100r/min～8000r/min，時間10分鐘～3小時范圍；再置于高壓乳勻機中，控制壓力在300bar～1500bar，循環次數2次～10次，制得藥物組合物。
上述攪拌分散采用的方法包括使用高剪切混合乳化機、強力電磁攪拌或者其它攪拌方法等。
齊墩果酸原料粉末只能通過80目～100目的藥篩，其粒徑在120μm以上。由于齊墩果酸具有很強的疏水性，在水中無法直接分散均勻，因而需要加入一定量的表面活性劑，增加齊墩果酸原料粉末的親水性，使之能在水中分散。
出于同樣的考慮，采用攪拌的方法，通過調節攪拌速度和時間來控制齊墩果酸原料粉末在水中分散均勻，形成混懸液。攪拌分散采用的方法包括高剪切混合乳化機、強力電磁攪拌或者其它攪拌方法，其特征是，控制攪拌速度在100r/min～8000r/min，時間10分鐘～3小時范圍。
采用高壓乳勻法，通過控制高壓乳勻工藝，可以得到粒徑為50～400nm的齊墩果酸藥物組合物。
采用本發明的方法可以大大提高齊墩果酸的溶解度，增加體內吸收，提高生物利用度的效果非常顯著。該藥物組合物可以直接制成口服混懸液或者用于注射給藥，也可以通過噴霧干燥、冷凍干燥等方法制成粉末，然后制成口服固體制劑，如片劑、膠囊等。(見《藥劑學》第四版，人民衛生出版社，第163～164，232，299，314頁)采用本發明的方法制備齊墩果酸藥物組合物(齊墩果酸藥用原料購自四川玉鑫藥業有限公司，符合國家藥用原料標準，以下同)，然后經激光粒度儀(英國Malvern公司，Nano S90)檢測，其中齊墩果酸的平均粒徑全部達到本發明要求的粒徑范圍。不同高壓乳勻工藝得到的齊墩果酸藥物組合物的粒徑范圍如表1表1 齊墩果酸藥物組合物的粒徑范圍
多分散系數(PI)表示體系中微粒粒徑大小的分布，數值越小表示微粒的粒徑分布越窄。溶解度比較實驗取齊墩果酸藥用原料10g置于50ml水中，于25℃下連續攪拌72小時，用0.45μm微孔濾膜過濾，濾液用適量甲醇稀釋，用高效液相色譜法測定齊墩果酸濃度(Agilent 1100型高效液相色譜儀，Hanbon Lichrospher ODS C18色譜柱，檢測波長210nm，流動相為甲醇∶水∶冰醋酸∶三乙胺＝90∶10∶0.06∶0.03)。另取按本發明方法制備的齊墩果酸藥物組合物于25℃下連續攪拌72小時，用0.45μm微孔濾膜過濾，濾液用適量甲醇稀釋，用高效液相色譜法測定齊墩果酸濃度(色譜條件同上)。結果如表2表2齊墩果酸溶解度實驗結果
可見，制成藥物組合物后，齊墩果酸的飽和溶解度提高了5～12倍。
動物藥代動力學實驗以市售齊墩果酸膠囊(云南玉溪萬方天然藥物有限公司)為對照組，作動物藥代動力學實驗，考察不同粒徑的齊墩果酸藥物組合物在動物體內的吸收和生物利用度。
實驗材料齊墩果酸膠囊(購自云南玉溪萬方天然藥物有限公司)；雄性SD大鼠(約200g，購自湖北省衛生防疫站)。
實驗方法(1)以本發明方法制備的齊墩果酸藥物組合物按粒徑分為三組第一組平均粒徑為85nm，第二組平均粒徑為238nm，第三組平均粒徑為463nm。
(2)將齊墩果酸膠囊中顆粒倒出分散于水中，得齊墩果酸混懸液。
(3)雄性SD大鼠12只，隨機分為兩組，每組6只，分別灌胃齊墩果酸藥物組合物和齊墩果酸混懸液。
(4)定時從眼眶取血，處理后，采用高效液相色譜法測定齊墩果酸的血藥濃度，計算達峰時間tmax和藥時曲線下面積AUC。
實驗結果如下表所示表3齊墩果酸動物藥代動力學實驗結果
結果表明給藥后，齊墩果酸藥物組合物的動物藥代動力學實驗結果呈現明顯的粒徑效應，與對照組相比，達峰時間顯著縮短(×P＜0.05，××P＜0.01)，AUC顯著提高(×P＜0.05，)，平均粒徑越小，效果越明顯。
齊墩果酸藥物組合物對四氯化碳致小鼠肝損傷的保護作用雄性、成年昆明種小鼠(30±5g)40只，隨機分為四組，自由飲食。分別灌胃給以生理鹽水、相同劑量(100mg/kg)的齊墩果酸原料藥及依本發明方法制備的齊墩果酸藥物組合物，連續給藥三天；最后一次給藥后，動物禁食但給以自由飲水；24小時后給以四氯化碳(1％大豆色拉油溶液)0.2ml。24小時后動物處死，取血測量血清ALT活性；取肝臟0.6g，勻漿后測量脂質過氧化產物MDA含量。結果如表3表4齊墩果酸藥物組合物的肝保護作用 可見，相對于正常組動物，四氯化碳可以導致小鼠血清ALT活性(458％)及肝臟MDA(209％)明顯升高，顯示出肝臟毒性；預先給予齊墩果酸可以減小血清ALT(179％)及肝臟MDA(119％)的升高；而優選的齊墩果酸藥物組合物則顯示出最強的肝保護作用血清ALT活性升高僅為94％，肝臟MDA升高僅為71％。
綜上所述，按本發明方法制備得到的齊墩果酸藥物組合物具有明顯的粒徑效應，齊墩果酸溶解度提高了5～12倍，體內吸收大大加快，生物利用度顯著提高，表現出較強的肝保護作用，尤其是優選的齊墩果酸藥物組合物具有更好的效果。顯示齊墩果酸藥物組合物具有較大的臨床應用價值。
具體實施例方式
下列實施例用于說明而不限制本發明。
實施例1稱取齊墩果酸原料藥6g、吐溫-80 20g、注射用卵磷脂10g置于500ml水中，用高剪切混合乳化機攪拌，轉速6000r/min，時間2小時。再置于高壓乳勻機中，控制壓力為900bar，循環次數為10次，得到齊墩果酸藥物組合物。用激光粒度儀檢測，平均粒徑為135.7nm，多分散系數值為0.214。
實施例2稱取齊墩果酸原料藥20g，司盤-60 10g、大豆卵磷脂50g，置于200ml水中，用高剪切混合乳化機攪拌，轉速3000r/min，時間50分鐘。再置于高壓乳勻機中，控制壓力為600bar，循環次數為8次，得到齊墩果酸藥物組合物。用激光粒度儀檢測，平均粒徑為312.5nm，多分散系數值為0.275。
實施例3稱取齊墩果酸原料藥10g，泊洛沙姆F-68 15g，置于200ml水中，用強力電磁攪拌機攪拌，轉速500r/min，時間2小時。再置于高壓乳勻機中，控制壓力為1200bar，循環次數為6次，將得到的齊墩果酸藥物組合物。用激光粒度儀檢測，平均粒徑為200.2nm，多分散系數值為0.147。
實施例4稱取齊墩果酸原料藥15g，司盤-20 10g、去氧膽酸鈉4g，于800ml水中，用強力電磁攪拌機攪拌，轉速800r/min，時間3小時。再置于高壓乳勻機中，控制壓力為1500bar，循環次數為2次，得到齊墩果酸藥物組合物。用激光粒度儀檢測，平均粒徑為237.3nm，多分散系數值為0.239。
實施例5稱取齊墩果酸原料藥80g，吐溫-60 10g、蛋黃卵磷脂40g、膽酸鈉5g，于600ml水中，用強力電磁攪拌機攪拌，轉速600r/min，時間1小時。再置于高壓乳勻機中，控制壓力為300bar，循環次數為10次，得到齊墩果酸藥物組合物。用激光粒度儀檢測，平均粒徑為521.4nm，多分散系數值0.289。
實施例6稱取齊墩果酸原料藥2g，泊洛沙姆F-68 4g，于1500ml水中，用高剪切混合乳化機攪拌，轉速7000r/min，時間10分鐘。再置于高壓乳勻機中，控制壓力為800bar，循環次數為6次，得到齊墩果酸藥物組合物。用激光粒度儀檢測，平均粒徑為75.6nm，多分散系數值0.235。
實施例7稱取齊墩果酸原料藥30g，泊洛沙姆F-108 15g，于200ml水中，用電磁攪拌機攪拌，轉速200r/min，時間3小時。再置于高壓乳勻機中，控制壓力為500bar，循環次數為8次，得到齊墩果酸藥物組合物。用激光粒度儀檢測，平均粒徑為475.2nm，多分散系數值0.241。
實施例8稱取齊墩果酸原料藥180g，吐溫-20 80g和牛膽酸鈉20g，于1000ml水中，用電磁攪拌機攪拌，轉速8000r/min，時間3小時。再置于高壓乳勻機中，控制壓力為300bar，循環次數為10次，得到齊墩果酸藥物組合物。用激光粒度儀檢測，平均粒徑為578.2nm，多分散系數值0.275。
實施例9取實施例1～8中制得的任一藥物組合物，凍干(美國Labconco 6L冷凍干燥機)得到疏松白色粉末。取該粉末適量，與其它片劑輔料淀粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂充分混合，按每片20mg齊墩果酸的規格，全粉末壓片，得到符合要求的齊墩果酸片劑。
實施例10取實施例1制得的藥物組合物，加入乳糖和甘露醇各5％(重量比)，混合均勻后凍干得疏松白色粉末。滅菌后按每支10mg齊墩果酸的規格分裝，得到符合要求的注射用齊墩果酸。
實施例11取實施例2～8中制得的藥物組合物，按比例加入0.2％的羧甲基纖維素鈉和0.2％的苯甲酸鈉，混合均勻后按每支20mg齊墩果酸的規格分裝，得到符合要求的齊墩果酸混懸劑。
實施例12取實施例2～8中制得的藥物組合物，加入20％的微晶纖維素，混合均勻后噴霧制粒。然后加入1％的硬脂酸鎂，按每粒20mg齊墩果酸的規格裝膠囊，得到符合要求的齊墩果酸膠囊。
權利要求
1.一種藥物組合物，由下述原料組成平均粒徑為50～600nm的齊墩果酸0.1～20wt％，表面活性劑0.1～10wt％，余量為水。
2.如權利要求1所述藥物組合物，其特征在于齊墩果酸的平均粒徑為50～250nm。
3.如權利要求1或2所述藥物組合物，其特征在于所述表面活性劑為吐溫、泊洛沙姆、卵磷脂、司盤、膽酸鹽、去氧膽酸鹽中的一種或一種以上的混合物。
4.制備如權利要求1所述藥物組合物的方法，其特征在于將齊墩果酸藥用原料分散于含有表面活性劑的水中，攪拌分散，控制攪拌速度在100r/min～8000r/min，時間10分鐘～3小時范圍；再置于高壓乳勻機中，控制壓力在300bar～1500bar，循環次數2次～10次，制得藥物組合物。
5.如權利要求4所述制備方法，其特征在于攪拌分散采用高剪切混合乳化機攪拌或強力電磁攪拌。
6.權利要求1或2所述藥物組合物在制備齊墩果酸片劑、膠囊、混懸劑或注射劑中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種藥物組合物，由下述原料組成粒徑為50～600nm的齊墩果酸0.1～20wt％，表面活性劑0.1～10wt％，余量為水。其制備方法為將齊墩果酸藥用原料分散于含有表面活性劑的水中，攪拌分散，控制攪拌速度在100r/min～8000r/min，時間10分鐘～3小時范圍；再置于高壓乳勻機中，控制壓力在300bar～1500bar，循環次數2次～10次，制得藥物組合物。按本發明發法制備得到的齊墩果酸藥物組合物具有明顯的粒徑效應，齊墩果酸溶解度提高了5～12倍，體內吸收大大加快，生物利用度顯著提高，其中優選的齊墩果酸藥物組合物表現出較強的肝保護作用。該藥物組合物可以用于多種傳統制劑形式如片劑、膠囊、口服混懸劑，也可以用作注射給藥。
文檔編號A61K31/7028GK1582950SQ20041001328
公開日2005年2月23日 申請日期2004年6月11日 優先權日2004年6月11日
發明者楊祥良, 徐輝碧, 劉衛, 陳亞軍, 易濤, 阮健 申請人:華中科技大學, 武漢華中科大納米藥業有限公司