專利名稱：含有銀杏酮酯和總丹參酚酸的藥物組合物及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物及其應用，所述的藥物組合物含有銀杏酮酯和總丹參酚酸或其二者的藥學上可接受形式，以及該藥物組合物用于制備治療心腦血管疾病的藥物中的應用。
背景技術：
銀杏是遠東特有的古老植物，其葉作藥用在我國已有幾千年的歷史。近20年來的藥理研究結果表明，銀杏葉提取物可擴張冠狀動脈血管、增加腦血流量、改善腦營養，還有明顯的抗血小板活化因子及抗菌作用。銀杏葉提取物制劑臨床上主要用于治療心腦血管疾病包括冠心病、心絞痛、心肌梗塞、腦栓塞、腦血管痙攣等；肢端動脈痙攣或血栓閉塞性脈管炎引起的間歇性跛行；大腦功能不全綜合征包括記憶力差、思想不集中、精力衰退、體力困乏、人際淡漠、意識糊涂、情緒抑郁、焦慮、頭昏、頭痛、耳鳴、倦怠等精神分裂癥、精神抑郁癥等精神疾病。目前的研究表明銀杏葉提取物中有效成分為銀杏酮酯。
丹參是一味傳統的活血化瘀的中藥，大量的研究表明丹參的有效成分為總丹參酚酸。
發明內容
本發明的目的在于提供一種由銀杏中的銀杏酮酯和丹參中的總丹參酚酸組成的藥物組合物，即現代中藥復方，其成分明確，療效可靠，質量易控，可用于治療心腦血管疾病。
所述的藥物組合物包括順序給予或同時給予藥學上可接受量的銀杏酮酯和總丹參酚酸或其二者的藥物可接受形式，其中銀杏酮酯的每天用量為5-500mg，總丹參酚酸的每天用量為5-500mg。
同時給藥包括給予銀杏酮酯和總丹參酚酸，或者將每種活性劑的單獨制劑基本上同時給藥。
應當理解，銀杏酮酯和總丹參酚酸是分別以其藥學上可接受的形式作為藥物活性劑給藥的，其藥學上可接受的形式包括藥學上可接受的鹽、酯和溶劑化物。
為了避免疑問，本發明給出的藥學上可接受形式的銀杏酮酯或總丹參酚酸的標量，包括mg量時，該標量是關于化合物本身給出的。
在一個特定方面，該藥物組合物包含每天給予5-500mg的銀杏酮酯。特別是，該藥物組合物包含每天給予5-100mg、10-200mg、20-500mg銀杏酮酯。優選的是，該藥物組合物包含每天給予10-200mg的銀杏酮酯。
在一個特定方面，該藥物組合物包含每天給予5-500mg的總丹參酚酸。特別是，該藥物組合物包含每天給予5-100mg、10-200mg、20-500mg的總丹參酚酸。優選的是，該藥物組合物包含每天給予10-200mg的總丹參酚酸。
本發明通過實驗證明，銀杏酮酯與總丹參酚酸的藥物組合物可提供的特別有益的保護心腦血管作用。
在本發明中，活性藥物優選以藥物組合物的形式給藥。因此，本發明的另一目的是提供一種藥物組合物，該組合物含有5-500mg的銀杏酮酯和5-500mg的總丹參酚酸或其二者藥學上可接受形式，以及藥學上可接受的載體。在一個特定方面，該藥物組合物中含有5-100mg、10-200mg、20-500mg的銀杏酮酯，優選的是，該藥物組合物中含有20-500mg的銀杏酮酯；在另一個特定方面，該藥物組合物中含有5-100mg、10-200mg、20-500mg的總丹參酚酸，優選的是，該藥物組合物含有20-500mg的總丹參酚酸。該組合物可以通過將藥學上可接受量的銀杏酮酯和總丹參酚酸或其二者藥學上可接受形式與藥學上可接受的載體混合后，按照常規的制劑制備方法加以制備。
本發明的另一目的是提供特定重量配比的銀杏酮酯與總丹參酚酸的組合物，這些組合物具有優異的協同作用。銀杏酮酯與總丹參酚酸的合適重量配比為10∶1-1∶10，優選4∶1-1∶4，更優選4∶1-1∶2、2∶1-1∶4或2∶1-1∶2，最優選4∶1。
除非另有說明，本發明所述的配比均為重量配比。
通常該組合物適合于口服給藥和注射給藥，也適合其他的給藥方法，例如經皮給藥。
該組合物可以是片劑、膠囊、粉劑、顆粒、錠劑、栓劑，或口服液或無菌胃腸外溶液或懸液等液體制劑形式。
該組合物可以是大或小容量注射劑、凍干粉針、無菌粉分裝等制劑形式。
為了達到給藥的一致性，本發明組合物優選為單劑形式。
用于口服給藥的單劑表示形式可以是片劑和膠囊，并可含有常規賦形劑諸如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉或微晶纖維素；或藥學上可接受的濕潤劑，諸如十二烷基硫酸鈉。
這些組合物優選以與相關日劑量適宜的量制成單位劑量。合適的銀杏酮酯的單位劑量包含5-500mg的各種劑量。可以每天給藥1-6次，但最優選每天給藥1次(注射給藥)或3次(口服給藥)。
總丹參酚酸的合適劑量包括每天給予5-500mg的各種劑量，可以每天給藥1-6次，但最優選每天給藥1次(注射給藥)或3次(口服給藥)。
固體口服組合物可以用常規的混合、填充或壓片法制備。重復混合操作可以用于將活性劑充分分布到使用大量填充劑量的組合物中。這樣的操作當然是本領域中常規的。片劑可以按照常規制備方法制得包衣片或素片。
口服液體制劑可以是例如乳劑、糖漿或酏劑的形式，或者可以作為干燥產品存在，使用前再用水或其他合適的載體重新構成。這種液體制劑可以含有常規添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇-油酸酯、或阿拉伯膠；無水載體(可包括食用油)，例如杏仁油、餾化椰子油或油性酯，所述的油性酯包括甘油酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；如果需要，還可加入常規調味劑或著色劑。
對于胃腸外給藥，特別是注射劑，可利用兩種活性組分分別與無菌載體制備單位液體劑型，并且根據所用的濃度將其懸浮或溶解于載體中。在制備溶液時，可以將活性成分溶解于注射用水并過濾滅菌，之后灌注到小瓶或安瓿中并密封。有利的是，可以將輔助劑諸如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶解于該載體中。為了增強穩定性，可以將該組合物冷凍后再填充到小瓶中，并在真空下除去水分。胃腸外懸液是用實質上相同的方式制備而得，只是活性組分不是溶解于載體中，而是懸浮于載體中，且滅菌不是通過過濾完成。該活性組分可以通過與環氧乙烷接觸后，再懸浮于無菌載體中而進行滅菌。有利的是，在該組合物中包含表面活性劑或濕潤劑以促進該化合物均勻分布。
另外，還可按照常規方法將藥物組合物中的單味活性制劑或藥物組合物物制成緩控釋制劑，如緩釋微丸或控釋微丸。
根據不同的給藥方法，組合物可以含有0.1％-99％重量，優選10-60％重量的活性物質。
具體實施例方式
以下將結合實施例具體說明本發明，本發明的實施例僅用于說明本發明的技術方案，并非限定本發明的實質。
實施例1大鼠缺血再灌注所致心肌梗塞試驗目的觀察銀杏酮酯和總丹參酚酸不同比例組合物對心肌缺血再灌注所致心肌梗塞范圍的影響。
試驗材料動物SD種大鼠24只，II級，雄性，體重240～260g，北京維通利華實驗動物技術有限公司提供，合格證號SCXK(京)2002～0003。
藥物銀杏酮酯和總丹參酚酸，由江蘇恒瑞醫藥股份有限公司提供。
儀器生理記錄儀(PlowerLab/8sp)，澳大利亞埃德儀器國際貿易(上海)有限公司(Adinltruments)生產。
試驗以大鼠心肌缺血再灌注所致心肌梗塞模型，硝基四氮唑藍(N-BT)為染色劑，觀察銀杏酮酯和總丹參酚酸不同配比對心肌梗塞程度的影響。
動物以戊巴比妥鈉腹腔麻醉(45mg/kg)，仰位固定，以PlowerLab/8sp生理記錄儀監測標準II導聯心電圖；切開氣管，插入氣管插管，接呼吸機(SC-3型，上海醫療設備廠)行人工呼吸(32次/分，呼吸比值1∶3)；開胸，斷3～5肋，打開心包膜，暴露心臟，于冠狀動脈左前降支根部穿線(0號縫合線)，備結扎用；分離十二指腸準備給藥；穿線后穩定10分鐘，將一塑料凹管與血管并列，結扎(無ST段及T波改變者淘汰)，給入受試藥物后關腹；40分鐘后，沿凹槽剪斷結扎線，使前降支實現再灌注；縫合胸壁，恢復自主呼吸。
打開結扎2小時后，心臟結扎線以下橫切5片，N-BT染色，采用多媒體彩色病理圖文分析系統(MPIAS-500)，以固定象距測量總心肌面積及梗塞心肌面積，觀察心肌梗塞程度；結果見表1。
表1 銀杏酮酯和總丹參酚酸組合物對心肌梗塞程度的影響(X±SD)劑量心肌總面積 梗塞心肌面積 梗塞區重量 梗塞區占 梗塞區占分組 nmg/kg mm2 mm2g 心室％ 心臟％模型組 4315.59±29.7797.10±21.77 0.248±0.042 30.7+5.6 26.1+4.6銀丹4∶1組 425 328.65±38.6949.21±14.50*0.121±0.039**15.34±5.5**12.9±4.5**銀丹2∶1組 425 320.80±9.81 62.78±19.78 0.158±0.053*19.74±6.8*16.6±5.8*銀丹1∶1組 425 331.54±16.0062.35±6.22*0.156±0.024**18.8±2.2**16.1±1.9**銀丹1∶2組 425 304.82+38.10 74.37±17.44 0.202±0.063 24.7±6.5 20.8±5.5銀丹1∶4組 425 320.59±20.8282.01±13.35 0.201±0.040 25.4±3.4 21.3±3.0*、**與模型組比較P＜0.05、P＜0.01試驗結果證實，銀杏酮酯和總丹參酚酸組合物(4∶1、2∶1及1∶1)能夠明顯減輕心肌梗塞程度，梗塞面積縮小，梗塞區重量減輕，梗塞區占心室及心臟百分比降低，與模型組比較均有顯著性差異(P＜0.05～P＜0.01)，以銀杏酮酯和總丹參酚酸比例為4∶1最好。
實施例2對大鼠局灶性腦缺血的影響試驗用電凝法阻斷大鼠腦中動脈，造成局灶性腦缺血模型，十二指腸給藥，觀察銀丹提取物對局灶性腦缺血的治療作用，并篩選藥物配比。
動物隨機分為8組模型組、銀杏酮酯25mg/kg組、總丹參酚酸25mg/kg組、銀杏酮酯∶總丹參酚酸(4∶1)25mg/kg組、銀杏酮酯∶總丹參酚酸(4∶1)25mg/kg組、銀杏酮酯∶總丹參酚酸(2∶1)25mg/kg組、銀杏酮酯∶總丹參酚酸(1∶1)25mg/kg組、銀杏酮酯∶總丹參酚酸(1∶2)25mg/kg組、銀杏酮酯∶總丹參酚酸(1∶4)25mg/kg組。
按Tamura氏方法，動物3.5％水合氯醛腹腔注射麻醉(35mg/100g體重)，經顳下入路，打開顱窗，剝開軟腦膜，暴露右側大腦中動脈，電凝嗅束與大腦下靜脈之間的一段大腦中動脈(電凝輸出功率為4W)，假手術組只開顱窗，不電凝大腦中動脈。手術后即刻經十二指腸給予受試藥物，5ml/kg(模型組、假手術組給予等量生理鹽水)，傷口縫合后回籠飼養。試驗及飼養室溫均為25.0±1.0℃，相對濕度50％。
術后24h動物斷頭取腦，手術顯微鏡下確認中動脈已阻斷后置冰生理鹽水中，將大腦冠狀切4刀，平均切成5個腦片，置TTC染液中(每100ml染液中含4％TTC)。手術后24h，模型組大鼠大腦水腫，形成明顯的梗塞灶。與模型組比較，銀杏酮酯25mg/kg組及總丹參酚酸25mg/kg組腦梗塞灶未見明顯縮小；銀杏酮酯∶總丹參酚酸(4∶1)組、銀杏酮酯∶總丹參酚酸(2∶1)組腦梗塞范圍明顯縮小(P＜0.05～0.01)，其余比例未見明顯縮小梗塞范圍的作用。見表2。
表2 銀杏酮酯∶總丹參酚酸組合物對大鼠腦梗塞范圍的影響(X±SD)劑量梗塞面積/組別 nmg/kg 總面積(％)模型組 511.29±2.93銀杏酮酯25 511.92±5.71總丹參酚酸 25 59.46±2.864∶1 25 56.28±1.46**2∶1 25 57.36±1.52*組合物1∶1 25 58.36±5.111∶2 25 57.78±3.141∶4 25 510.76±4.09注與模型組比較*P＜0.05，*P＜0.01結果表明，與模型組比較，銀杏酮酯∶總丹參酚酸(4∶1)及銀杏酮酯∶總丹參酚酸(2∶1)配比可明顯縮小大鼠腦梗塞灶，4∶1比例作用最強。
實施例3銀杏酮酯 40mg總丹參酚 40mg微晶纖維素27.5mg乳糖果一水合物適量硬脂酸鎂 0.5mg每片108mg按上述原料、輔料混合均勻后，按照常規濕法制粒，干燥，壓片。
實施例4
銀杏酮酯40mg總丹參酚酸 40mgNaCl0.9g注射用水適量每支 100ml取氯化鈉，用注射用水攪拌溶解，然后分別加入銀杏酮酯、總丹參酚酸，繼續攪拌使完全溶解，添加注射用水至總量，濾過至澄明，灌封，滅菌，即得。
實施例5緩釋微丸制備緩釋部分處方(丸1)丸芯處方銀杏酮酯 40g總丹參酚酸 40g微晶纖維素 15g羥丙甲纖維素 5g純水 200ml制成 1000粒包衣處方25％乙基纖維素水分散液 184g純水 123g制成 1000粒分別將微晶纖維素、銀杏酮酯、總丹參酚酸預先粉碎過80目篩，按丸1處方稱取，混合均勻，羥丙甲基纖維素水溶液做粘合劑，制微丸，將其于50～60℃干燥，選20～30目的小丸，備用。
將制備且選好的微丸，置流化床中，采用底噴方式，通過熱空氣懸浮流化，進風溫度為55℃，料床溫度控制在30℃時，調節蠕動泵使其按每分鐘5g漿液的速度提供包衣液，霧化壓力2bar，開始對流化的小丸連續噴漿，噴漿結束后，降低風量，使微丸于微沸狀態下于40℃干燥片刻。取出后置于40℃烘箱中干燥24小時，增重約18％，測定含量，即得。
權利要求
1.一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，所述的藥物組合物包括順序給予或同時給予藥學上可接受形式的銀杏酮酯和總丹參酚酸，其中銀杏酮酯與總丹參酚酸的重量配比為10∶1-1∶10。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中組合物中銀杏酮酯與總丹參酚酸的重量配比為4∶1-1∶4。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其中組合物中銀杏酮酯與總丹參酚酸的重量配比為4∶1-1∶2或1∶2-4∶1。
4.根據權利要求6所述的藥物組合物，其中組合物中銀杏酮酯與總丹參酚酸的重量配比為4∶1。
5.根據權利要求1-4任一所述的藥物組合物，其中其中銀杏酮酯的含量為5-500mg，總丹參酚酸的含量為5-500mg。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，組合物中銀杏酮酯的含量為5-100mg、10-200mg、20-500mg，優選含有10-200mg的銀杏酮酯；總丹參酚酸的含量為5-100mg、10-200mg、20-500mg，優選含有10-200mg的總丹參酚酸。
7.根據權利要求1-4任一所述的藥物組合物在用于制備治療心腦血管疾病的藥物中的應用。
8.根據權利要求1-4任一所述的應用，其中銀杏酮酯的每天用量為5-500mg，總丹參酚酸的每天用量為5-500mg。
9.根據權利要求8所述的所述的應用，其中銀杏酮酯的每天用量為5-100mg、10-200mg、20-500mg，優選每天給予10-200mg的銀杏酮酯。
10.根據權利要求8所述的所述的應用，其中總丹參酚酸的每天用量為5-100mg、10-200mg、20-500mg，優選每天給予10-200mg的總丹參酚酸。
11.根據權利要求1-4任一所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物的制劑形式為注射劑、粉針劑、片劑、緩釋劑、滴丸、沖劑、膠囊劑或緩釋微丸。
12.根據權利要求7所述的應用，其中所述的心腦血管疾病包括冠心病、心絞痛、心肌缺血、心衰、心律失常、腦梗塞、腦缺血。
全文摘要
本發明涉及銀杏酮酯和總丹參酚酸或其二者的藥學上可接受形式的藥物組合物及其應用，以及含有這些組合物的藥盒。這種藥物組合物具有加和或協同作用，并具有治療心腦血管疾病的功效，如可用于治療冠心病、心絞痛、心肌缺血、心衰、心律失常、腦梗塞、腦缺血等。
文檔編號A61K31/352GK1695609SQ20041003801
公開日2005年11月16日 申請日期2004年5月12日 優先權日2004年5月12日
發明者孫飄揚, 袁開紅, 周云曙 申請人:江蘇恒瑞醫藥股份有限公司