專利名稱：一種銀杏酮酯滴丸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸及其制備方法，屬于藥品的技術領域。
背景技術：
心腦血管疾病是人類健康的頭號殺手，具有高發病率、高死亡率、高致殘率等特點，如腦卒中，即中風，致死率居世界第三位，致殘率居世界第一位。據報道，目前我國每年有260萬人因心腦血管疾病死亡，每12秒鐘就有1人因此種疾病而死亡，所以預防和治療心腦血管疾病成為擺在我們面前的一個嚴重而艱巨的課題。而在這場人類防治腦缺血損傷的攻堅戰中，銀杏制劑異軍突起，倍受世界關注。隨著醫藥、化工的不斷發展，作為銀杏的主要有效成分銀杏酮酯近年來更是備受青睞。其制劑杏靈顆粒具有活血化淤、通脈舒絡之功能，主要用于血瘀引起的卒中、胸痹(冠心病)等癥，癥見胸悶心悸、舌強語蹇、半身不遂、偏身麻木、口舌歪斜、癡呆等。但由于銀杏酮酯中的銀杏內酯類成分不溶于水，黃酮中苷元類成分亦不溶于水，制成的顆粒劑為混懸顆粒，銀杏酮酯細粉分散度較低，影響內酯和黃酮類的溶解吸收；同時隨著制劑技術的不斷發展，新的更有利于疾病治療的新劑型不斷涌現，而目前銀杏酮酯上市制劑中滴丸尚屬空白；再結合針對疾病的輕重緩急，僅有一個制劑是遠遠不夠的。故本發明針對現有技術的不足，研制開發銀杏酮酯滴丸。
發明內容
本發明的目的在于提供一種新的銀杏酮酯滴丸及其制備方法，銀杏酮酯即含有黃酮和內酯的銀杏提取物。由于銀杏酮酯中的銀杏內酯類成分不溶于水，黃酮中苷元類成分亦不溶于水，因而銀杏酮酯細粉分散度較低，普通制劑如顆粒劑等由于內酯和黃酮類的低溶解性而不能很好地吸收，使藥物的生物利用度較底。
我們意外地發現采用新型技術---固體分散技術，用聚乙二醇能夠將銀杏酮酯溶解、混懸、乳化成為分子或微粒。聚乙二醇為結晶性水溶聚合物，分子中每一單位內有兩個單位的螺旋線，當藥物固化時，銀杏酮酯的分子量低于500，恰好可以包含在聚乙二醇的螺旋形間質空間中，二者形成間質性固態溶液，在聚乙二醇溶解于水的過程中使分散于其中的銀杏酮酯得以溶解，從而提高了銀杏酮酯的溶解度和溶出速率。
在本發明中使用分子量分別為4000、6000和8000的聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000的一種或一種以上的混合基質作為分散用基質，其特性為聚乙二醇--藥物的分散體迅速冷卻后，低溫時在很短時間內固化，利用此特性將聚乙二醇-銀杏酮酯分散體制成滴丸，進一步增大了藥物的表面積，提高了銀杏酮酯的吸收速度和生物利用度，起到速效和高效的作用；同時本發明滴丸劑型降低了生產成本，約為普通劑型的50％；聚乙二醇在可見光和紫外線范圍中透明，在含量測定和溶出試驗中可以直接用可見光或紫外線檢出，本制劑質量可控性、藥物穩定性大大提高；該制劑既可口服還可舌下含服，擴大了使用人群，而原劑型顆粒劑只可口服，對于不易口服的患者，會耽誤病情；與原劑型相比，有效成分含量提高，服用量減小。
本發明是這樣完成的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸，按照重量百分比計算，它主要由銀杏酮酯8-25％、藥用基質92-75％制作而成，所述的藥用基質為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000的一種或一種以上混合物。具體講，按照重量百分比計算，它主要由銀杏酮酯15-20％、藥用基質85-80％制作而成，所述的藥物基質為聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物。
銀杏酮酯可以是市售的或采用常規的方法制備得到的，其中銀杏總黃酮的含量不得低于44％，銀杏總內酯的含量不得低于6.0％。
聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合基質中重量比例范圍為2∶1-4∶1。優選為3∶1。
所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸的制備方法是將藥用基質置不銹鋼容器內，加熱至80-110℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細粉，攪拌使均勻，轉移至貯液瓶中，70-90℃保溫，滴制條件為滴頭口徑2.5-3.5mm/3.5-4.5mm，滴距為4-10cm，調節滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，調節滴液閥門，滴入2-15℃的冷卻液中，將形成的滴丸瀝盡并擦除冷卻液，收集滴丸，即得。
所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸的制備方法是將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按2∶1-4∶1的比例置不銹鋼容器內，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細粉，攪拌使均勻，轉移至貯液瓶中，80-85℃保溫，滴制條件為滴頭口徑3mm/4mm，滴距為6-8cm，調節滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，滴入5-10℃的冷卻液中，將形成的滴丸瀝盡并擦除冷卻液，收集滴丸，即得。
具體講，該滴丸是這樣制備的將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按3∶1的比例置不銹鋼容器內，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細粉，攪拌使均勻，轉移至貯液瓶中，80-85℃保溫，滴制條件為滴頭口徑3mm/4mm，滴距為6-8cm，調節滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，滴入5-10℃的冷卻液中，將形成的滴丸瀝盡并擦除冷卻液，收集滴丸，即得。
所述的冷卻液包括但不限于液體石蠟、甲基硅油、二甲基硅油、植物油中的一種或幾種，優選的是液體石蠟。
針對現有技術，銀杏酮酯中的銀杏內酯類成分不溶于水，黃酮中苷元類成分亦不溶于水，銀杏酮酯細粉分散度較低，顆粒劑不能快速的使內酯和黃酮類有效成分溶解，影響藥物的吸收，進而療效不能如人意，同時其生物利用度偏低，本發明人采用固體分散技術，用聚乙二醇將銀杏酮酯溶解、混懸、乳化成為分子或微粒，將其制成滴丸，增大了表面積，提高了銀杏酮酯的吸收速度和生物利用度，起到速效和高效的作用；本發明采用聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基質作為藥用基質，其優點是聚乙二醇為結晶性水溶聚合物，分子中每一單位內有兩個單位的螺旋線，當藥物固化時，在此螺旋形間質空間中能包含多量的藥物，該基質使蘊含物的溶出速率加快；銀杏酮酯的分子量低于500，而聚乙二醇分子量為4000和6000，二者形成間質性固態溶液；聚乙二醇--藥物溶解后迅速冷卻，低溫時介質粘度很大形成固化時間很短，溶質可形成微晶；聚乙二醇在可見光和紫外線范圍中透明，在含量測定和溶出試驗中可以直接用可見光或紫外線檢出。同時本發明制劑與原劑型相比，還具有如下優勢有效降低了生產成本，約為原顆粒劑的50％；質量可控性、藥物穩定性、生物利用度大大提高；既可口服也可舌下含服，擴大了使用人群；有效成分含量提高，服用量減小。
本申請人進行了一系列實驗，以證明本發明的有效效果。
實驗例1工藝考查1.1輔料篩選將不同型號的聚乙二醇置小燒杯內，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細粉，攪勻，轉移至貯液瓶中，80℃保溫，調節滴液閥門，滴入5-10℃的液體石蠟中，以熔融藥液的流動性、滴丸成型性等指標來進行處方的篩選。結果見表1。
表1輔料篩選
注“+”表示滴制順利，成型良好，丸型圓整；“±”表示滴制順利，但部分不圓整。
結果表明選用PEG4000、PEG6000、PEG8000都能基本滿足制劑要求，其中以PEG4000∶PEG6000＝2∶1-4∶1為好，PEG4000∶PEG6000＝3∶1的熔融藥液流動性好，滴丸成型性好，光滑、圓潤，故優選處方5。
1.2熔融藥液溫度及滴丸冷凝溫度的考察按處方比例制備3批滴丸，熔融藥液的溫度分別為70-75℃、80-85℃、85-90℃，冷凝溫度分別為2-5℃、5-10℃、10-15℃，結果見表2。
表2熔融藥液溫度及滴丸冷凝溫度的考察
結果表明熔融藥液溫度為70～90℃，滴丸冷凝溫度為2～15℃，均能滿足制劑要求。但實驗研究表明，熔融藥液溫度為70～75℃，滴丸冷凝溫度為2～5℃時個別滴丸不圓潤；熔融藥液溫度為85～90℃，滴丸冷凝溫度為10～15℃時含量較低；熔融藥液溫度為80-85℃及滴丸冷凝溫度為5-10℃時，滴丸的外觀、銀杏酮酯的含量、得率均無明顯差異，故確定此條件為最佳條件。
1.3滴頭口徑的考察在上述優選的條件下，比較了2.5mm/3.5mm、3mm/4mm和3.5mm/4.5mm孔徑的滴頭，結果見表3。
表3滴頭孔徑的考察
表3表明，孔徑為2.5～3.5mm/3.5～4.5mm都能基本滿足制劑要求，但實驗表明，選用3mm/4mm孔徑的滴頭較佳。
1.4滴距對成型影響的考察其他試驗條件不變，以所得滴丸的圓整度為指標，考察滴距對其的影響，結果見表4。
表4滴距的考察
表4表明，滴距4～10cm都能滿足制劑要求，但最佳滴距為6-8cm。
綜上所述，滴丸的最佳工藝為將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按3∶1的比例置不銹鋼容器內，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細粉，攪拌使均勻，轉移至貯液瓶中，80-85℃保溫，選用3mm/4mm孔徑的滴頭，調節滴距為6-8cm，調節滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，滴入5-10℃的液體石蠟中，將形成的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，即得。
具體的實施方式實施例1銀杏酮酯8g，聚乙二醇400027g，聚乙二醇60009g將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按處方量置不銹鋼容器內，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細粉，攪拌使均勻，轉移至貯液瓶中，80-85℃保溫，滴制條件為滴頭口徑3mm/4mm，滴距為6-8cm，調節滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，滴入5-10℃的液體石蠟中，將形成的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，制成滴丸1000粒，即得。
實施例2銀杏酮酯2g，聚乙二醇4000 18.4g，聚乙二醇6000 4.6g將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按處方量置不銹鋼容器內，加熱至80-90℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細粉，攪拌使均勻，轉移至貯液瓶中，70-80℃保溫，滴制條件為滴頭口徑3.5mm/4.5mm，滴距為6-8cm，調節滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，滴入5-10℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦除甲基硅油，收集滴丸，即得。
實施例3銀杏酮酯5g，聚乙二醇4000 10g，聚乙二醇6000 5g將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按處方量置不銹鋼容器內，加熱至100-110℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細粉，攪拌使均勻，轉移至貯液瓶中，85-90℃保溫，滴制條件為滴頭口徑3mm/4mm，滴距為4-6cm，調節滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，滴入5-10℃的二甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦除二甲基硅油，收集滴丸，即得。
實施例4銀杏酮酯7.5g，聚乙二醇4000 42.5g將聚乙二醇4000按處方量置不銹鋼容器內，加熱至80-90℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細粉，攪拌使均勻，轉移至貯液瓶中，70-80℃保溫，滴制條件為滴頭口徑3.5mm/4.5mm，滴距為8-10cm，調節滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，調節滴液閥門，滴入2-5℃的液體石蠟中，將形成的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，收集滴丸，即得。
實施例5銀杏酮酯8g，聚乙二醇6000 32g將聚乙二醇6000按處方量置不銹鋼容器內，加熱至80～90℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細粉，攪拌使均勻，轉移至貯液瓶中，70～80℃保溫，滴制條件為滴頭口徑2.5mm/3.5mm，滴距為4～6cm，調節滴液閥門，滴入10～15℃的大豆油中，將形成的滴丸瀝盡并擦除大豆油，收集滴丸，即得。
實施例6銀杏酮酯6.6g，聚乙二醇4000 25.05g，聚乙二醇6000 8.35g將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按處方量置不銹鋼容器內，加熱至100-110℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細粉，攪拌使均勻，轉移至貯液瓶中，85-90℃保溫，滴制條件為滴頭口徑3mm/4mm，滴距為4-6cm，調節滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，滴入5-10℃的二甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，收集滴丸，即得。
實施例7銀杏酮酯8g，聚乙二醇8000 36g將聚乙二醇8000按處方量置不銹鋼容器內，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細粉，攪拌使均勻，轉移至貯液瓶中，80-85℃保溫，滴制條件為滴頭口徑3mm/4mm，滴距為6-8cm，調節滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，滴入5-10℃的植物油中，將形成的滴丸瀝盡并擦除植物油，收集滴丸，即得。
實施例8銀杏酮酯8g，聚乙二醇4000 27g，聚乙二醇8000 9g將聚乙二醇4000，聚乙二醇8000按處方量置不銹鋼容器內，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細粉，攪拌使均勻，轉移至貯液瓶中，80-85℃保溫，滴制條件為滴頭口徑3mm/4mm，滴距為6-8cm，調節滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，滴入5-10℃的液體石蠟中，將形成的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，收集滴丸，即得。
實施例9銀杏酮酯8g，聚乙二醇6000 27g，聚乙二醇8000 9g將聚乙二醇6000、聚乙二醇8000按處方量置不銹鋼容器內，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細粉，攪拌使均勻，轉移至貯液瓶中，80-85℃保溫，滴制條件為滴頭口徑3mm/4mm，滴距為6-8cm，調節滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，滴入5-10℃的液體石蠟中，將形成的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，收集滴丸，即得。
權利要求
1.一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸，其特征在于，按照重量百分比計算，它主要由銀杏酮酯8-25％、藥用基質92-75％制作而成，所述的藥用基質為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000的一種或一種以上混合物。
2.根據權利要求1所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸，其特征在于，按照重量百分比計算，它主要由銀杏酮酯15-20％、藥用基質85-80％制作而成，所述的藥物基質為聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物。
3.根據權利要求1所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸，其特征在于銀杏酮酯可以是市售的或采用常規的方法制備得到的，其中銀杏總黃酮的含量不得低于44％，銀杏總內酯的含量不得低于6.0％。
4.根據權利要求1或2所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸，其特征在于聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合基質中重量比例范圍為2∶1-4∶1。
5.根據權利要求4所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸，其特征在于聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合基質中重量比例范圍為3∶1。
6.根據權利要求1、2、3、4、5中任意一項所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸的制備方法，其特征在于，該滴丸是這樣制備的將將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和/或聚乙二醇8000置不銹鋼容器內，加熱至80-110℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細粉，攪拌使均勻，轉移至貯液瓶中，70-90℃保溫，滴制條件為滴頭口徑2.5-3.5mm/3.5-4.5mm，滴距為4-10cm，調節滴液閥門使滴速約為每分鐘50滴，調節滴液閥門，滴入2-15℃的冷卻液中，將形成的滴丸瀝盡并擦除冷卻液，收集滴丸，即得。
7.根據權利要求6所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸的制備方法，其特征在于，該滴丸是這樣制備的將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按2∶1-4∶1的比例置不銹鋼容器內，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細粉，攪拌使均勻，轉移至貯液瓶中，80-85℃保溫，滴制條件為滴頭口徑3mm/4mm，滴距為6-8cm，調節滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，滴入5-10℃的冷卻液中，將形成的滴丸瀝盡并擦除冷卻液，收集滴丸，即得。
8.根據權利要求6、7所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸的制備方法，其特征在于，該滴丸是這樣制備的將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按3∶1的比例置不銹鋼容器內，加熱至90-100℃，待全部熔融后加入銀杏酮酯細粉，攪拌使均勻，轉移至貯液瓶中，80-85℃保溫，滴制條件為滴頭口徑3mm/4mm，滴距為6-8cm，調節滴液閥門(滴速約為每分鐘50滴)，滴入5-10℃的冷卻液中，將形成的滴丸瀝盡并擦除冷卻液，收集滴丸，即得。
9.根據權利要求7或8所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸的制備方法，其特征在于，所述的冷卻液包括但不限于液體石蠟、甲基硅油、二甲基硅油、植物油等。
10.根據權利要求9所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸的制備方法，其特征在于，所述的冷卻液是指液體石蠟。
11.根據權利要求6所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸的制備方法，其特征在于，所述的冷卻液包括但不限于液體石蠟、甲基硅油、二甲基硅油、植物油等。
12.根據權利要求11所述的一種用于治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸的制備方法，其特征在于，所述的冷卻液是指液體石蠟。
全文摘要
本發明涉及一種治療心腦血管疾病的銀杏酮酯滴丸及其制備方法，屬于中藥的技術領域。它主要由銀杏酮酯與藥用基質制備而成，優選的藥用基質為聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物，該制劑對于血瘀引起的卒中、胸痹(冠心病)等癥有理想的治療效果，較現有劑型有較大提高。本發明提供的滴丸劑具有吸收快，生物利用度高，服用量小，服用方式多樣，生產成本低，工藝合理可行，療效確切等優點。
文檔編號A61K36/16GK1931160SQ200610113450
公開日2007年3月21日 申請日期2006年9月28日 優先權日2006年9月28日
發明者林德良 申請人:北京漢典中西藥研究開發中心