中高分子量段的海藻酸鉀及其組合物的制作方法

專利名稱：中高分子量段的海藻酸鉀及其組合物的制作方法
專利說明中高分子量段的海藻酸鉀及其組合物 中高分子量段的海藻酸鉀與β-受體阻滯或鈣拮抗劑或血管緊張素換轉酶抑制劑配伍使用，能獲得預想不到的效果，使舒張壓，收縮壓的平均下降的毫米汞柱數、較之單方使用上述幾類藥物明顯增加，起效迅速、作用持久、副作用和不良反應明顯降低，且用藥劑量減小。與降脂藥組合，膽固醇，甘油三脂的降低幅度，較之單方使用明顯增加。如何在醫藥領域里使上述配伍組合得以實施，即產生系列的組合藥物，使人們用以戰勝高血壓癥和高脂血癥，是本發明的宗旨。發明人經過多年的研究，提出了分子量段為60,000-160,000的海藻酸鉀，并找到了本分子量段的海藻酸鉀與降壓降脂藥物配伍組合的理論依據與法律依據。分子量為60,000-160,000的海藻酸鉀，在分子量總體分布為2000-320,000的海藻酸鉀中，按其所占的重量比劃分，應屬于中高分子量的部位，所以發明人謂之“中高分子量段的海藻酸鉀”，粘度為22-30厘泊。具備上述特征的，同一質量標準的海藻酸鉀同時具有兩種身份，一是屬于“消化道排鈉”類的新一類降壓藥物，在與β-受體阻滯劑或鈣拮抗劑或血管緊張素轉換酶抑制劑配伍使用時，能以不同的機理協同作用，因而獲得預想不到的降壓效果。這就為配伍組合提供了理論依據。二是它又是合格的藥物賦形劑，可達到賦形劑的各項指標，這就為與其它藥物的配伍組合提供了法律依據。本發明除公開了分子量為60,000-160,000的海藻酸鉀外，還公開了由它參于的為數眾多的組合西藥、中藥和保健食品。海藻酸鉀(Potassium Alginate)又稱為褐藻酸鉀，其示性式為(C6H7O6K)n，該化合物作為食品添加劑已是公知公用的。
一九九三年五月三十一日，由四川科學技術出版社出版的羅明生等主編的《藥劑輔料大全》里介紹了海藻酸鉀可以用做藥物的輔料，分子量范圍是35,000-250,000用做助懸劑、增調劑、乳化劑、微囊囊材、崩解劑、粘合劑，用于制備液體、半固體、固體等多種劑型的制劑，說明海藻酸鉀在制劑的使用上有安全可靠性，為與各種藥物的配伍組合提供了法律依據。但目前，海藻酸鉀尚未被載入任何一國的藥典。
有關海藻酸鉀的專利文獻如CN1097367.A(青島海洋大學)的說明書中公開了一種主要成份為低聚海藻酸鉀的減肥劑。JP平6-237783A公開了一種聚合度為2-5，分子量為100-1800道爾頓的褐藻酸鉀。該海藻酸鉀只適于添加到食品中制備一種健康食品。在本項專利的發明人譚攸恒等人的ZL96114651.6(CN1156150A)的專利文獻中，公開了一種粘度為1-20厘泊，分子量為2,000-50,000的海藻酸鉀，主要用做降壓藥物、保健食品和食品。
本發明涉及的海藻酸鉀，有別于上述文獻所述的特征，發明人利用60,000-160,000分子量段即中高分子量段的海藻酸鉀進行試驗，發現具有同一標準的本分子量段的海藻酸鉀具有雙重功能，既可做為“消化道排鈉”類的降壓藥物又可做為藥物賦形劑，這在藥學史上是從未有過的發現。
具有上述特征的海藻酸鉀同時具有降低SD大鼠血漿膽固醇和甘油三脂水平的作用。
因此，本文獻提到的分子量60,000-160,000、粘度為22-30厘泊的海藻酸鉀有別于上述文獻中的海藻酸鉀，不受上述專利及文獻的約制。上述分子量的測量方法采用反滲技術和Dextran對照品洗脫比較試驗法共同測定，而粘度則是采用旋轉粘度計測定的。在[背景技術]中所見到的海藻酸鉀在功能方面的應用均以低分子的形式，CN1156150A的專利文獻中公開的20,000-50,000的海藻酸鉀粘度很小，適于做沖劑使用。JP平6-237783A公開的海藻酸鉀聚合度只有2-5，分子量為100-1800道爾頓，適于加到冰淇淋或糖果中，CN1097307A公開的低聚海藻酸鉀可做一種減肥劑。
本發明所指的海藻酸鉀，旨在能與降壓、降脂藥物配伍組合發揮獨特的療效，并為這些組合藥物的實際應用找到理論依據和法律依據。
如果某分子量段的海藻酸鉀既能發揮其降壓降脂作用，又能做為合格的賦形劑使用，那么這些組合物的產生，就可以變為現實了。
發明人經歷了長時間的研究，來尋找這一分子段。
首先，就是應該找到什么樣分子量的海藻酸鉀能發揮最佳的療效，而付作用較小，即尋找適于藥用的分子量段。
選用平均分子量分別為2萬、9萬和17萬的海藻酸與KOH的飽和醇溶液充分反應，然后過濾，用95％乙醇充分洗滌，干燥粉碎后，分別得到平均分子量為2.5力、11.0成和21.0萬的海藻酸鉀。
上述不同分子量的海藻酸均由海藻工業公司提供。
得到的平均分子量為2.5萬的海藻酸鉀為樣品1，平均分子量為11.0萬的為樣品2，平均分子量為21.0萬的為樣品3。
采用Dextran對照品洗脫比較法和反滲膜技術測定法測定樣品1、2、3的分子量，均得到同樣的結果。
即樣品1分子量段為2,000-52,000樣品2分子量段為60,000-160,000樣品3分子量段為160,000-260,000用旋轉粘度計測定它們的粘度分別為1-20，22-30，60-150。
分三組對上述樣品1、2、3進行降壓試驗，選高血壓患者36人，按性別、年齡、平均收縮壓和舒張壓等條件配對，隨機分組，第一組服用樣品1，二、三組分別服用樣品2、3，樣品1、2分別為6g，3為2g結果如下表1樣品1、2、3降壓試驗比較 n＝12 由表可見，樣品1與樣品2組總有效率均在75％以上，且無不良反應。樣品3為高分子組，67％的人腹脹腹瀉且日用量遠遠小于有效劑量，因此160,000分子量以上的海藻酸鉀不適于藥用，而樣品1分子量段的海藻酸鉀已於(CN1156150A)的專利文獻中公開，并已經實施。
進一步考察上述哪組樣品屬于合格的藥物賦形劑。在一九九三年五月三十一日，由四川科學技術出版社出版的羅明生主編的《藥劑輔料大全》中，明確規定了海藻酸鉀做為賦形劑的分子量為35,000-250,000，這說明分子量小于35,000的海藻酸鉀不能做賦形劑使用，原因是分子量小于35,000的海藻酸鉀粘度過小，不能做為粘合劑使用，制成的片劑和顆粒劑硬度和崩解度均不合格。
那么35,000-60,000的海藻酸鉀能否單獨做為賦形劑使用呢？使用超濾法將樣品1中小于35,000的部份除掉，即使用35,000-52,000的分子量的海藻酸鉀做賦形劑，制成的片劑、顆粒劑硬度不合格，碎片、碎粒現象嚴重，也不能做賦形劑使用。但當在其中混入兩倍量的樣品2，做成的片子和顆粒才合格，因此可以得出結論，樣品1即2,000-52,000分子量的海藻酸鉀不能做賦形劑使用。再將樣品2與樣品3進行比較，樣品2在制作及所制作的片劑和顆粒劑的質量方面，都很好，詳見后述，而樣品3由于粘度過大，做吸收劑使用時，難以攪拌，給片劑和顆粒劑的制作帶來極大的困難，做粘合劑使用，片劑的硬度太大，崩解時間在60分鐘以上，制成的片劑不合格，只有在等量混入樣品2時，片劑和顆粒劑質量才合格。
從上述試驗可以看出，樣品3不適于藥用，而樣品1和樣品3都不能做賦形劑使用，只有樣品2即分子量為60,000-160,000的海藻酸鉀才可以既適于藥用，又為合格的賦形劑。因此我們得出這樣一個結論分子量60,000-160,000具有同一質量標準的海藻酸鉀既是一種安全的降壓降脂藥物，又是一種合格的藥物賦形劑。
在以下幾項試驗中，均用樣品2，即60,000-160,000分子量的海藻酸鉀，我們要對它考察如下幾個問題。
一、它的降壓機理，藥用海藻酸鉀的降壓藥類別。
二、海藻酸鉀的降壓效果及該類降壓藥的特點。
三、做為賦形劑使用的海藻酸鉀的質量標準，同時也是降壓藥的藥用標準。
四、做為賦形劑使用的效果檢驗。
一、海藻酸鉀的降壓機理，做為降壓藥使用的降壓藥類別。
通過大鼠試驗驗證了海藻酸鉀“消化道排鈉”的降壓機理。取體重150-180克的健康大鼠，雄雌各半均分五組，每組12只，分別給予2％氯化鈉溶液配制的海藻酸鉀300、600、1000mg/kg，模型組給2％氯化鈉溶液，正常對照組給同體積的常水，單籠飼養，從第一天給藥后開始收集糞便。取每只鼠1-5天、6-10天糞便分別于烘箱中40℃烘12小時，稱重研碎稱取0.2g濃硝酸硝化，1500轉/分離心10分鐘，取上清液，原子吸收分光光度法測鈉離子含量，計算1-5天、6-10天每組的排鈉量，結果如下表表2海藻酸鉀對大鼠糞便排鈉量的影響(1-5天)x‾‾±SD,n=12]]>
與模型組比*P＜0.05。
表3海藻酸鉀對大鼠糞便排鈉量影響(6-10)天x‾‾±SD,n=12]]>
與模型組比*P＜0.05**P＜0.001。
上述試驗結果揭示了海藻酸鉀“消化道排鈉”的降壓機理，完全有別于目前已有的抗高血壓藥，屬于“消化道排鈉”類新一類的抗高血壓藥物。
二、海藻酸鉀的降壓效果及該類降壓藥的特點對于海藻酸鉀的降壓效果，從以下實驗數據可以看出。
實驗組60人，對照組60人，男女各半，根據年齡、性別、體重和原始血壓配對、隨機分組。實驗組服用海藻酸鉀，米紙包裹吞服或沖服，日服用量6-8克，對照組服用絡活喜(氨氯地平)由美國輝瑞制藥提供，每日一次，實驗結果見下表表4海藻酸鉀與絡活喜組治療八周后與用藥前血壓的比較x‾‾±SD,n=60]]>
x‾‾±SD,n=60]]>
表5海藻酸鉀與絡活喜組治療八周后降壓效果的比較
結果表明海藻酸鉀與絡活喜比較效果無顯著差異。
表6兩組顯效率、有效率及總有效率的比較
結論絡活喜系美國輝瑞藥業的拳頭產品，海藻酸鉀與其比較無論在收縮壓和舒張壓的降低幅度方面，還是治療效果的比較方面都無明顯差異。
“消化道排鈉”類降壓藥海藻酸鉀的特點上述試驗在觀察血壓變化的同時，還在不良反應，作用時間等方面進行比較，歸納出以下幾點1、無各類降壓藥的副作用及不良反應。
諸如頭痛、乏力、皮膚癥狀、惡心嘔吐、性功能衰減等。
2、起效較緩，但停藥后不反彈。
用藥后2-3天后血壓下降，停藥后維持治療后血壓3-4天，第4天起逐漸回升，6-7天接近治療前水平。
3、用藥劑量大，一般4-6克為治療量。
4、小劑量為預防量，3克以下長期服用可預防原發性高血壓。
5、海藻酸鉀除降壓外，還可降脂，對高脂血癥有明顯降低膽固醇、甘油三酯作用，有抗凝血，對抗血小板凝聚，改變血液流變學指標，還有通便利便，排除重金屬、減肥作用。
6、可多種形式服用，如打到粥里或羹湯里等。
此類降壓藥安全、有效，完全有別于其它類別的降壓藥，與其它類別的降壓藥配伍，從不同的角度降低高血壓患者的舒張壓和收縮壓，因而能獲得預想不到的效果。如與鈣拮抗劑配伍，鈣拮抗劑能抑制鈣離子跨膜內流，使血管壁和心肌細胞漿內游離鈣離子濃度下降，心肌收縮力減弱，降低心耗能、耗氧，擴張周圍血管，血壓降低，心壓負荷減輕。而海藻酸鉀則從腸道內排除鈉離子，通過排鈉而使血容量減小，兩方面共同作用，當然療效明顯了。加之海藻酸鉀來之天然植物，付作用的減輕是理所當然的。
三、做為賦形劑使用的質量標準，同時也是降壓藥的藥用標準，以上所述消化道排鈉類的降壓藥物可以與任何一種降壓藥配伍，也可以與降脂藥配伍，能獲得預想不到的效果，但在實際申報時，有關部門會對其組合藥物進行長時間的審查，給組合物的應用帶來極大的不便。
發明人找到了海藻酸鉀可以與任何一種降壓藥、降脂藥甚至其它任何一種藥物配伍的法律依據，那就是它是法定的藥物賦形劑，實驗表明60,000-160,000分子量的海藻酸鉀為合格的藥物賦形劑。我們要將此分子量的海藻酸鉀制定出質量標準。
性狀本品為白色或淡黃褐色粉末，本品不溶于乙醇，乙醚或氯仿，加水時緩緩溶解成粘性液體。
鑒別(1)取本品50mg加水使溶解，加氯化鈣試液1ml，立即產生白色凍狀沉淀。
(2)取本品約10mg加水1ml使溶解，加間苯三酚鹽酸試液2ml煮沸30秒鐘，溶液顯紅紫色。
(3)取本品0.5g加水50ml使溶解，加稀硫酸5ml，即產生白色凍狀沉淀、濾過，溶液顯鉀鹽反應，方法按1995年版中國藥典方法鑒別。
檢查酸堿度 取本品0.5g加新煮沸水50ml，振搖使溶解，放冷，分取10ml，加溴麝香草酚蘭指示液5滴，應顯蘭色；另取10ml加麝香草酚酞指示液3滴，不得顯蘭色。
本品為弱酸強堿鹽，水溶液偏堿性。
溶液的澄清度與顏色 取本品50ml加水100ml振搖使溶液溶解，分取50ml置比色管中與對照液(精密量取標準硫酸鉀溶液7.0ml、置比色管中，加稀硝酸1ml與乙醇5ml加水至48ml，必要時加稀焦糖調色，加氯化鋇試液2ml搖勻，放置10分鐘)比較，不得更濃；別取剩余溶液50ml置比色管中，與橙黃色標準比色液2號比較，不得更深。
本品為海藻酸鹽，在水中溶解緩慢而且混濁，故應檢查此項，按此法檢查三批，均附合規定。
氯化物取本品0.125g置100ml量瓶中，加稀硝酸50ml振搖1小時，用稀硝酸稀釋至刻度，搖勻、濾過，取濾液10ml置比色管中，依法檢查(中國藥典1995年版二部附錄VIIIA)與標準氯化鈉溶液5.0ml制成的對照比較，不得更濃(0.4％)。
本品原料海藻酸從海帶中提取出來，故含氯化物較多，參照歐洲藥典海藻酸鈉項下，限度暫定為0.4％。
砷鹽取本品0.1g置凱氏燒瓶中，加濃過氧化氫溶液10ml，瓶口裝一小漏斗，小火加熱使溶解并產生大量氣泡，放泠緩緩加硫酸3ml，加熱發生白煙，溶液呈澄明(如溶液呈棕黑色，再加過氧化氫2ml，加熱至澄明)，放冷，加飽和草酸銨溶液2ml，再加熱至發生白煙，放冷加水至5ml，作為供試液，依法檢查，應符合規定。(0.0002％)本品為海藻酸經加工制成，可帶入少量砷鹽，故檢查此項，檢查樣品三批均符合規定。
干燥失重取本品在105℃干燥4小時，減失重量不得過15％。
本品為甘露醣醛酸的鉀鹽與古羅醣醛酸的鉀鹽結合而成的雜聚物，含水分較多且極易吸水，105℃時不易恒重，參照有關資料干燥失重暫定為15％，檢查樣品三批，分別為14.5％、15％、14.8％。
重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查，含重金屬不得過百萬分之二十，本品為海藻酸鉀鹽，海藻酸系從海帶提取而來，易帶入微量重金屬，故檢查此項，三批樣品均符合規定。
游離鉀鹽 取本品2g，加乙醇20ml振搖后濾過，濾液置水浴中蒸干，加20ml使溶解，移入兩支比色管中，每管10ml，甲管中加醋酸兩滴，0.02mol/L四苯硼鈉溶液2ml搖勻、濾過，加標準氯化鉀溶液(精密稱取氯化鉀19.1mg，置100ml量瓶中，加水使溶解稀釋至刻度，搖勻)2ml搖勻，乙管中加水2ml，冰醋酸2滴0.02mol/L四苯硼鈉溶液2ml均搖，與甲管比較不得更濃(0.02％)。
本品為海藻酸加氫氧化鉀而制成，如洗滌不完全可能含有少量游離鉀鹽帶入成品中，故需檢查游離鉀鹽，檢查三批樣品均符合規定。
熾灼殘渣 取本品1g按干燥品計算，遺留殘渣應為35-42％。
本品為海藻酸的鉀鹽，按中國藥典方法檢查，熾灼后殘渣為硫酸鉀，按海藻酸鉀摩爾質量214.2計算，含鉀量理論值為18.25％換算成硫酸鉀為40.7％，故規灼殘渣暫定為35-42％，檢查三批樣品殘渣分別為41.2％、41.1％、41.1％。
微生物限度試驗按中國藥典1995版二部附錄(XIJ)及藥品衛生檢驗方法(1990)所規定的方法檢查，三批樣品均符合規定。
綜上所述，按傳統工藝方法制備的海藻酸鉀，如采用原輔料為藥用級的海藻酸鉀，藥用酒精(95％)，氫氧化鉀或碳酸鉀(AP級)則理化標準和微生物標準完全符合規定，可以同海藻酸、海藻酸鈉一樣做為藥品的賦形劑。
四、做為賦形劑使用的效果檢驗。
海藻酸鉀用做賦形劑的效果，可以從以下兩組配方的片劑的檢驗結果得以確定。
第一組硝苯地平(心痛定片)Tabelae Nibedipine
上述各原輔料經混合，過120目篩，將稀醇噴入過120目篩制粒，在60℃-70℃烘干，加硬脂酸鎂，過篩混合后，用10mm沖模壓片。
第二組新雅舒片
上述兩方經粉碎、過60目篩，混合均勻，噴入稀醇經16目篩制粒，在60℃-70℃干燥，用10mm沖模壓片。
上面兩組四方片劑經以下片劑質量檢查，各項結果如下表7 以上試驗結果表明60,000-160,000分子量段海藻酸鉀是完全合格的藥物賦形劑，可能取代海藻酸鈉使用，在制劑中做為吸收劑、粘合劑或者是崩解劑使用。
化學藥品主藥的劑量常很少，多數在幾個毫克到幾十毫克，在制劑時需加填充的輔料，將其吸收或稀釋，才能做成片劑、丸劑等制劑。這種輔料叫做稀釋劑或吸收劑。制片劑或顆粒劑時，將原輔料粘合在一起的叫做粘合劑。而制劑時有助于片劑在胃腸中崩解，以使主藥在胃腸道吸收的叫做崩解劑，海藻酸鉀可以起到以上三種作用。而賦形劑則是除主藥外添加到制劑中起稀釋、吸收、粘合、崩解等作用的輔料的總稱。
制劑時，將海藻酸鉀和主藥(如上兩面組片劑中的硝苯地平、利血平等)配好，攪拌均勻，過相應目的篩網，噴入稀醇，過相應目篩制粒，在60℃-70℃下干燥，用相應直徑的沖模壓片。
綜上所述，海藻酸鉀既是“消化道排鈉”類的新一類降壓藥，與降壓降脂藥物配伍獲得預想不到的療效，又是法定的藥物賦形劑，為與降壓降脂藥物的組合配伍，大開“綠燈”，而最能發揮療效又適合做藥物賦形劑的分子量段是60,000-160,000。本分子量是通過反滲分析法和Dextran對照品洗脫比較試驗法共同測定。測其粘度為20-30厘泊，是使用旋轉粘度計測定的。
具備上述特征的海藻酸鉀的制備方法，可采用經典法，即采用50,000-130,000道爾頓的海藻酸，更精確的計算量是49,200-131,200加堿轉化即可。至于50,000-130,000分子量的海藻酸的制備，水產化工部門目前辦法很多，此不多述。
藥物的賦形劑在制劑中的使用量，基本上不受限制，只要不影響主藥成份的吸收，制劑的各項標準符合要求，又不超過該賦形劑安全日服用量就可以。有關海藻酸鉀的毒理研究，荷蘭國家公共衛生及環境保護學院毒理學研究室，三十年前已有精辟闡述，在第十七次會議上擬定了海藻酸的安全用量(ADI)為0-50mg/Kg即每公斤體重每天的安全用量為50mg，體重80公斤的人每天的安全用量為4000mg，海藻酸加之鉀的重量，則海藻酸鉀的ADI值幾乎等于5000mg，加之通常海藻酸鹽的含水量為20％，所以海藻酸鉀的安全用量為80公斤體重6000mg，這個用量已經達到了對高血壓患者的選擇性的降壓劑量，而對正常人群則無影響。
小劑量使用的海藻酸鉀，可以預防高血壓的發生，美國食品藥品管理中心(FDA)于2000年10月31日發出了《對含鉀食品的健康聲明》。高鉀低鈉的食品可以減少高血壓和中風的危險，另據在聯邦德國斯圖加特舉行的第二十四屆內科學會公布的統計資料提示，在中風的病例中60％是高血壓引起的，美國醫學家在南加州經過12年對59名50-79歲的男女追蹤調查表明，進食低鉀飲食者發生中風所致的死亡率確實高于進食高鉀飲食者。追蹤觀察發現如果每天的鉀進食量增加10毫克克分子即可使發生中風所致的死亡的危險性減少40％，由此可見，使用海藻酸鉀做藥物賦形劑還具有上述的營養學意義。
綜上所述分子量為60,000-160,000，具有同一標準的海藻酸鉀，可以以兩種不同的身份與其它藥物組合，一是“消化道排鈉”類的降壓降脂藥物，一是藥物制劑的賦形劑。
前已述記分子量60,000-160,000的海藻酸鉀與β-受體阻滯劑或鈣拮抗劑或血管緊張素轉換酶抑制劑組合，能獲得預想不到的效果。
以下僅舉兩例1、海藻酸鉀與血管緊張素轉換酶抑制劑卡托普利(開博通)組合。
臨床試驗選原發性高血壓患者48人，按年齡、性別和病情配對后，隨機分為三組，每組十六人，一組服用開博通(學名卡托普利)20mg片，每日三片，另一組服用海藻酸鉀，每日兩次，日服8克，第三組服用海藻酸鉀開博通組合物組，日服復方開博通5mg片6片，其中海藻酸鉀3g。
表8實驗結果
*P＜0.01注血壓單位mmHg有效率、顯效率以降壓藥審評標準評定。
副作用比較卡托普利組三人出現嗆咳，咽喉發干，三人出現皮疹并伴隨低熱，普遍停藥后第二天血壓升至原水平。
海藻酸鉀組無不適現象，但起效緩慢，服藥后第三天始降壓，第五至六天始發揮理想效果，患者睡眠狀態改善，同時有利便通腸作用。
組合物組無一人出現上述癥狀，起效迅捷，停藥后三天內維持治療水平，第四天開始回升，至第六天接近原水平，患者睡眠狀態改善，通便利便。
表9上述組合物的配方如下
重復試驗放大試驗均得與上述試驗同樣效果。
2、海藻酸鉀與鈣拮抗劑硝苯地平配合使用。
臨床試驗硝苯地平與海藻酸鉀配伍使用，同樣能獲得預想不到的效果，選取原發性高血壓患者36人按年齡、性別、病情配對后隨機分為三組，一組服用硝苯地平，日服用量80mg，第二組服用海藻酸鉀，每日8克，第三組服用組合物組，日服用復方硝苯地平，含硝苯地平40mg，海藻酸鉀4g。
表10
*P＜0.01副作用與效果比較單獨服用硝苯地平者可出現肢體麻木、惡心、嘔吐、乏力、頭痛、頭暈、性功能減退，停藥后反彈。
單獨服用海藻酸鉀組無不良反應，但起效緩慢，受試者大便不利現象明顯改善。
服用組合物組無不良反應，起效迅速，停藥后不反彈，收縮壓與舒張壓的降壓幅度明顯高于硝苯地平組和海藻酸鉀組，受試者睡眠狀態改善，大便不利現象消失。
從上述兩組試驗結果可明顯看出組合物組較之單方藥和海藻酸鉀組有以下預想不到的效果1、用藥劑量減小從上述兩組試驗的用藥劑量看，組合物組無論主藥還是參于組合的海藻酸鉀，劑量僅為對照組主藥和海藻酸鉀的二分之一。
2、降壓效果異常顯著從以上兩組試驗數據來看，組合物組對收縮壓和舒張壓的降壓效果明顯優于對照組主藥或參于組合的海藻酸鉀，P值均小于0.01，降壓效果如此明顯，是試驗前任何人所預料不到的，后面將分析出現這種明顯效果的原因。
3、付作用降低甚至消失從兩組試驗組的付作用比較可看出，組合物組較之單方對照組的付作用減輕乃至消失，且有促進睡眠通便利便的輔助性效果。
4、組合物組起效迅速，作用持久從數據可看到，組合物組同時具備了對照主藥的起效迅捷和對照海藻酸鉀的作用持久的雙重效果，停藥后4-6天才緩慢回升。
5、經濟簡便在兩組試驗中的組合物中，海藻酸鉀既是降壓藥物，又是賦形劑，可起到稀釋、粘合和崩解雙重作用，無需使用其它的賦形劑，這也就減輕了生產廠家的經濟、購買、運輸、貯存和生產方面的負擔和麻煩，使成品藥的成本降低，適合了消費者的需求。
那么，海藻酸鉀參于的組合物為什么能獲得上述預想不到的效果呢？此前，我們介紹過海藻酸鉀屬于“消化道排鈉”類的抗高血壓藥物，屬于海洋植物中的天然物質，無毒付作用，與現有類別的抗高血壓藥物配伍，能從不同的角度對抗高血壓，從而發揮不同的機理，如前面例舉的與血管緊張素轉換酶抑制劑組合的例子，血管緊張素轉換酶抑制劑ACEI抑制AngII(即血管緊張素II)的產生，抑制激肽酶降解從而降低血壓，而海藻酸鉀從消化道排鈉的角度，促進利尿，從兩個不同側面共同作用，當然收縮壓和舒張壓的降低也就明顯了。這說明海藻酸鉀和血管緊張素轉換酶抑制劑從不同的角度發揮了協同作用，產生了一種對抗高血壓的加和效應。由于這種加和效應十分明顯，使得試驗者不得不把兩者的劑量減了又減，既使卡托普利的劑量僅用到單獨使用量的一半，降壓效果仍然出現顯著性(P＜0.01)，由于血管緊張素轉換酶抑制劑的用量減小，主藥的付作用理所當然地減輕，加之海藻酸鉀有降脂、利便等作用，所以付作用幾乎見不到。至于起效迅捷、作用持久的特點，則是各取血管緊張素轉換酶抑制劑和海藻酸鉀之長，因此組合物既能起效快，又作用持久，目前尚無這樣的藥物。
海藻酸鉀同鈣拮抗劑組合，同樣發揮了協同作用，使組合物在治療效果上較之各自單方使用有顯著性，這是因為鈣拮抗劑抑制鈣離子跨膜內流影響鈣離子在細胞內作用，而使整個細胞功能發生改變。由于它能使血管壁和心肌細胞漿內游離鈣離子濃度下降，心肌收縮力減弱，呈負性肌力使用，降低心肌耗能耗氧，擴張周圍血管，血壓降低、心臟負荷減輕。而海藻酸鉀從消化道排鈉，同樣能從不同角度發揮作用，使兩者用量減小，作用顯著，付作用降低、起效快、作用持久。
同其它類的抗高血壓藥物配伍，均可以發揮協同作用。
同有降壓作用的中藥和有保健作用的食品配伍，同樣能獲得顯著的協同作用。
由于海藻酸鉀兼有降脂作用，與降脂類的化學藥物，中藥和保健食品組合能具有降壓降脂的雙重效果，同時又使降脂藥物和海藻酸鉀本身的降壓作用加強。
在后面的[具體實施方式
]里，將更詳細地介紹這些組合物。
一種分子量段為60,000-160,000的海藻酸鉀，在分子量為2000-320,000的海藻酸鉀中屬于中高分子量段，粘度為20-30厘泊，該分子量段海藻酸鉀同時具有雙重作用。一是屬于“消化道排鈉”類的降壓藥物，同時具有降脂作用，與其它降壓降脂藥物配伍使用能獲得療效提高，毒付作用降低、起效快、作用持久的預想不到的效果。停藥后能持續4-6天的療效，二是上述分子量段的海藻酸鉀又是合格的藥物賦形劑，達到了賦形劑各項指標，為與其它藥物的配伍使用提供了法律依據，可制備化學藥物的片劑、顆粒劑，也可制備中藥和保健品的丸劑、片劑、顆粒劑和膠囊劑，因此，上述分子量段，同一質量標準的海藻酸鉀，可同時具備以上兩種身份參于藥物的組合。一種物質在藥物的制劑中具備這兩種身份，在人類的醫學藥學史上尚屬首創。
一類含有上述海藻酸鉀(2％-100％)組分的組合藥物，其特征在于所說的組合藥物中含有抗高血壓藥組分，該抗高血壓藥物按其分類劃分是β-受體阻滯劑組分或/和鈣桔抗劑組分；或/和血管緊張素轉換酶抑制劑組分；或/和血管擴張藥組分；或/和利尿劑組分；或/和α-受體阻滯劑組分；或/和中樞降壓藥組分的一種或一種以上任意組合，上述抗高血壓藥組分的重量為海藻酸鉀組分重量的0.001％-100％，在上述各組合藥物中，海藻酸鉀為賦形劑，同時也是“消化道排鈉”類的新一類抗高血壓藥物。
一類含有上述海藻酸鉀(2％-100％)組分的組合藥物或保健食品，其特征在于所說的組合藥物或保健食品中含有中藥降壓藥，該降壓藥是地龍、黃芹、青木香、地骨皮、車前、蘿布麻葉、青桔、益母草、牛黃、珍珠、菊花組份的一種或一種以上任意組合，上述降壓藥組分的重量為海藻酸鉀組分重量的1％-200％。
一類含有上述海藻酸鉀(2％-100％)組分的組合藥物，其特征在于所說的組合藥物中含有降脂藥組分，該降脂藥是考來稀胺、考來替泊、洛伐他汀、普伐他汀、塞伐他汀、普羅布考、煙酸、煙酸肌醇酯、阿西莫司、氯乙特、苯扎貝特、益多脂、非漠貝特，考非貝齊、泛硫乙胺或者是天然降脂活性成分多烯酸、卵磷脂、銀杏葉素(黃酮式和萜內酯)組分的一種或一種以上任意組合，上述降脂藥或天然活性成份組分的重量為海藻酸鉀組分重量的0.001％-100％。
一類含有上述中藥降壓藥的組合藥物或保健食品，其特征在于所說的組合藥物或保健食品中含有降脂藥組分，該降脂藥是考來稀胺、考來替泊、洛伐他汀、普伐他汀、塞伐他汀、普羅布考、煙酸、煙酸肌醇脂、阿西莫司、氯乙特、苯扎貝特、益多脂、非漠貝特、吉非貝齊、泛硫乙胺或者是天然降脂活性成份多烯酸、卵磷脂、銀杏葉素(黃酮式和萜內酯)組分的一種或一種以上任意組合，上述降脂藥或天然活性成份組分的重量為海藻酸鉀組分重量的0.001％-100％。在以下實例中，均采用60,000-160,000，粘度為20-30厘泊的海藻酸鉀。
實施例一用降壓藥與海藻酸鉀制成組合藥物，該組合藥物中含有的降壓組分重量為海藻酸鉀組分重量的0.005％-60％。上述降壓藥可以采用β-受體阻滯劑，如目前使用的常用臨床降壓藥鹽酸普奈洛爾、馬來酸噻嗎洛爾、替孛洛爾、納多洛爾、索他洛爾、波吲洛爾、布庫洛爾、阿蕾洛爾、比凡洛爾、氟可洛爾、貝凡洛爾、塞地洛爾、比索洛爾、灑石酸美托洛爾、阿普洛爾、倍他洛爾、艾司洛爾、醋丁洛爾、氨磺洛爾、拉貝洛爾、地來洛爾、阿羅洛爾、卡維洛爾、西利洛爾。
β-受體阻滯劑是治療高血壓的首選藥物，其中酒石酸美托洛爾即β-樂可是常用藥物，與海藻酸鉀組合做為實驗藥物，β-樂可和海藻酸鉀分別做為對照藥物，選原發性高血壓患者60人按年齡、性別、病情、體重等配對后隨機分為三組、每組20人，一組服用β-樂可，日服用量100mg，第二組服用海藻酸鉀，日服用量8g，第三組服用β-樂可、海藻酸鉀組合物，日服用量β-樂可60mg，海藻酸鉀4g，服用二周后結果如下表。
表11 n＝20
*采用卡方法檢驗對實驗的總結如下1、用卡方法檢驗組合物的療效明顯高于對照組β-樂可和海藻酸鉀P＜0.05。
2、組合物中的β-樂可組分和海藻酸鉀組分日服用量較之對照組β-樂可組和海藻酸鉀組明顯減小。
3、β-樂可組四人出現焦慮不安、異常感、心悸等癥狀，而組合物組無一人有不良反應。
4、組合物組集中了β-樂可的起效迅捷和海藻酸鉀組療效持久的優點，停藥后3天血壓維持治療水平，4-6天緩慢回升。
β-受體阻滯劑的降壓機理是選擇性地與腎上腺素受體中的β-受體結合，妨礙去甲腎上腺素能神經遞質與β-受體結合，產生抗腎上腺素作用，心功能不全、哮喘、外周血管痙攣、低血糖、心動過緩、房室傳導阻滯者慎用。基副作用和不良反應通常可見焦慮不安、神經質、中樞抑郁癥、多夢、幻想、嘔吐、頭痛、心悸、心動過速、乏力、震顫、出汗、厭食、惡心、腹痛、嘔吐、嚴重高血壓。
用上述任意一種或一種以上β-受體阻滯劑與海藻酸鉀制成組合藥物，該組合藥物中含有的β-受體阻滯劑降壓藥組分重量為海藻酸鉀組分重量的0.001％-10％，可明顯降低β-受體阻滯劑降壓藥的副作用。
表12
抗高血壓藥，一次用量2-6片，日服二次。
實施例二臨床常選擇利尿劑與β-受體阻滯劑合用，以減輕某些利尿劑所造成的低血鉀，如氫氯噻嗪與β-受體阻滯劑配合使用，如再加入海藻酸鉀，可獲得臨床上特殊效果，不引起體位性的低血壓和電解質紊亂，停藥后繼續保持平衡血壓4-6天，明顯減輕上腹部不適，倦怠和睡眠異常等。
實施例三鈣拮抗劑是一類很有潛力的降壓藥，目前常用的鈣拮抗劑有硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、尼莫地平、氨氯地平、尼魯地平、伊拉地平、尼孛地平、費樂地平、達羅地平、尼瓦地平、馬尼地平、拉西地平、貝尼地平、巴尼地平等。
上述鈣拮抗劑的降壓機理是抑制鈣離子跨膜內流影響鈣離子在細胞內作用，而使整個細胞功能發生改變的藥物，由于它使血管壁和心肌細胞漿內游離的鈣離子濃度下降、心肌收縮力減弱呈負性肌力使用，降低心肌耗能耗氧，擴張周圍血管、血壓降低，心臟負荷減輕。
服用鈣拮抗劑常見的副作用有頭痛、頭暈、皮膚潮紅、低血壓、肢體麻木、惡心嘔吐、乏力等。
前已述及海藻酸鉀與硝苯地平配伍使用的效果。
表13
抗高血壓藥，每次2-4片，每日兩次。
實施例四海藻酸鉀與血管緊張素轉換酶抑制劑組合。
血管緊張素轉換酶抑制劑是一類新興的很有發展前途的降壓藥，常用的有卡托普利，依那普利、阿拉普利、雷末普利、喹那普利、鹽酸地拉普利、西拉普利、貝那普利、鹽酸依達普利、陪哚普利等。
降壓機理腎素為一種蛋白水解酶，分泌入血液后，將肝臟產生的血管緊張素原——一種α-球蛋白的腎素底物裂解為十肽的血管緊張素I經轉換酶(激肽酶)作用后，生成血管緊張素II和III，血管緊張素II能促進醛固酮的合成釋放，血管緊張素轉換酶抑制劑ACEI抑制AngII(即血管緊張素II)的產生，抑制激肽酶降解從而降低血壓，由腎血管病所致的高血壓，對ACEI都有反應，一般原發性高血壓60-70％都有降壓反應，此類降壓藥較之其它類別的降壓藥副作用較少，常見的有嗆咳、皮疹、發熱等。血管緊張素轉換酶抑制劑多與利尿劑合用，使效果增強，減少后者所致的低血鉀，利尿劑可以減少血容量，增加Na+排泄，二者配合使用總有效率可達到80-85％。用上述任意一種或一種以上血管緊張素轉換酶抑制劑與海藻酸鉀制成組合藥物，該組合藥物可以與上述實施例組合，組成新的復方中西藥制劑。
卡托普利是轉換酶抑制劑中的常用藥物，與海藻酸鉀組合應用的例子已如前述。
實施例五海藻酸鉀與血管擴張藥組合。
血管擴張藥里有很多門類，由于能擴張血管，使循環系統外周阻力減弱，心臟負荷減輕，血壓下降，能使血管擴張的藥物種類也很多，包括前面說過的鈣拮抗劑和血管緊張素轉換酶抑制藥，此外尚有1)直接作用于血管平滑肌藥包括擴張動脈管的肼苯噠嗪、吲噠帕安；擴張動、靜脈的硝普鈉；2)α-受體阻滯藥；3)神經節阻滯藥；4)交叉神經節后阻滯藥如利血平；5)其它。
此類藥物的常見副作用每一分類又各有不同，以交叉神經節后阻滯劑利血平來看，此類藥物起效緩慢、血壓降低的幅度也不理想，但此類降壓藥物安全可靠，利血平用於復方降壓已幾十年，至今是高血壓患者的常用藥，服用者偶爾能出現口干、鼻塞現象。
復方降壓片以利血平為主，配以利尿藥，抗變態反應藥及多種維生素組成，若將利血平與海藻酸鉀制成組合藥物，該組合藥物可以與上述實施例組合，組成復方中西藥制劑。該復方中西藥制劑的特點是迅速降壓，不反彈，不良反應和副作用小。
表14
抗高血壓藥一次服用4-6片，每日二次。
實驗六海藻酸鉀與利尿劑組合。
利尿劑在分類上一般不列在降壓藥范圍，但中效利尿藥噻嗪類常用作降壓藥服用，且常與其它類的降壓藥配伍使用。
上面已經提到，海藻酸鐘主要在消化道排鈉，而利尿劑則是作用于髓袢升支粗段，影響Na+，Cl-的主動運轉，因而又叫髓袢利尿劑。
海藻酸鉀與利尿劑聯合用藥，可改善由利尿劑造成的低血鉀，從髓袢和消化道雙向排鈉，可增強降壓效果，用上述利尿劑與海藻酸鉀制成組合藥物，該組合藥物中含有利尿藥組分重量為海藻酸鉀組分重量的0.001％-50％。
表15
抗高血壓藥一次6-8片，每日兩次。
實施例七海藻酸鉀與其它降壓藥組合。
其它類型的降壓藥如中樞降壓藥，都可以和海藻酸鉀組合，該組合藥物中含有中樞系統降壓藥組分重量為海藻酸鉀組分的0.002-80％，本實施例可以與上述實施例組合，組成新的復方中西藥制劑。
實施例八海藻酸鉀與有降壓作用的中藥組合。
由于化學藥的賦形劑可以用於中藥制劑，所以海藻酸鉀可以參于中藥的組合中。
某些中藥有降壓作用，如地龍、黃芹、青木香、地骨、車前、蘿布麻葉、青桔、益母草、牛黃、珍珠、菊花等。以上中藥的一種或一種以上均可以和海藻酸鉀配伍，組成新的復方中藥制劑。該組合藥物中含有的中藥降壓藥組分重量為海藻酸鉀組分重量的30％-150％。本實施例可以與上述實施例組合，組成新的復方中西藥制劑。
下面是海藻酸鉀與珍菊降壓丸組合使用與單獨使用珍菊降壓丸或海藻酸鐘的結果比較。
選三十名血壓在160/100～142/91之間的中輕度高血壓患者，按年齡、性別病情配對后，隨機分為三組，每組10人，一組服用珍菊降壓丸，每日兩丸，第二組服用海藻酸鉀，每日6克，第三組服用珍菊降壓丸和海藻酸鉀、珍菊降壓丸每日一丸，海藻酸鉀每日3克，統計結果如下表16 n＝10
審評標準采用中藥降壓藥的審評標準。
從上表可見，海藻酸鉀和有降壓作用的中藥組合，也同樣可以獲得預想不到的效果，說明它和有降壓作用的中藥也起到協同作用。海藻酸鉀可與中藥組方制成丸散膏丹等中藥制劑。
實施例九分子量60,000-160,000的海藻酸鉀可以與降脂藥組合，海藻酸鉀本身有降壓降脂作用，因此其組合物具有降壓降脂的雙重作用，且其降脂作用較之單獨使用降脂藥物效果有明顯的提高。
取雄性健康小鼠60只，體重18-20g，每組10只，除正常對照組外，其余各組每日喂飼高脂飼料，分別給予海藻酸鉀2.0g/Kg、多烯康0.99g/Kg，海藻酸鉀1.0g/Kg、多烯康0.5g/Kg組合物，海藻酸鉀1.5g/Kg、多烯康0.75g/Kg組合物，模型對照組只給同樣體積的常水，連續七日，末次給藥24小時后尾部采血，用半自動生化測定儀測定血清膽固醇、甘油三脂及高密度脂蛋白，結果見下表表17海藻酸鉀、多烯康組合物對高脂血癥小鼠的作用x‾‾±SD,n=10]]>
與模型對照組比*P＜0.05**P＜0.001從表中的統計數字可看出，海藻酸鉀組合物的降脂作用，明顯高于模型對照組，優于單方海藻酸鉀和多烯康組。
那么組合物組對血壓的降低作用是否高于海藻酸鉀組呢？
選SHR大鼠36只，用CRS-3型大鼠心率血壓測定儀尾動脈間接測壓法測定血壓，每次測定前大鼠37℃保溫10分鐘，根據給藥前測定的血壓，隨機分組，共分三組，每組十二只，分別灌胃給予海藻酸鉀1.0g/Kg，海藻酸鉀0.75g/Kg和多烯康0.5g/Kg，模型對照組給予同體積的蒸餾水，每日一次，連續7天，首次及隔日給藥后測定一次血壓及心率，共測四次，分別以血壓降低的百分率進行組間檢驗，結果如下表表18海藻酸鉀多烯康組合物對血壓的影響
與對照組比*P＜0.05**P＜0.001從統計數據可看出，組合物中降壓作用的海藻酸鉀比單方海藻酸鉀用量小，但降壓的百分率優于單方藥。
結論海藻酸鉀與降脂藥配伍，可獲得既降脂又降壓的組合配方，降脂、降壓效果優于單方降脂和降壓藥，用量減小，說明之間的積極協同作用。目前天然的特別是海洋天然降脂降壓組合藥物不多，因此有特別的作用。
常用的降脂藥如考來浠胺、考來替泊、洛伐他汀、普伐他汀、普羅布考、煙酸、煙酸肌醇脂、阿西莫司、氯乙特、苯扎貝特、益多脂、非漠貝特、吉非貝齊、泛硫乙胺、多烯酸組分的一種或一種以上可以和海藻酸鉀組合。上述組合藥物中含有的降脂藥組分重量為海藻酸鉀組分重量的0.005％-99％。
實施例十海藻酸鉀與降脂作用的天然活性成份組合。如卵磷脂、銀杏葉素(黃酮甙與萜內脂)組分任意一種或一種以上組合，該組合物中含有天然降脂活性成份，重量為海藻酸鉀的10％-70％。
由于化學藥的賦形劑，可以用到保健食品中，所以可以與降壓降脂的中藥和天然成份組合成很多種保健食品。
權利要求
1.一種海藻酸鉀，其特征為分子量范圍為60000-160000、粘度為22-30、有該特征的海藻酸鉀屬新一類降壓藥“消化道排鈉類”的降壓藥，可與其它降壓降脂藥物配伍，具備上述特征的海藻酸鉀也可做為藥物的賦形劑，可與降壓降脂藥配伍，制備化學藥物的片劑、顆粒劑，也可制備中藥和保健品的丸劑、片劑、顆粒劑和膠囊劑。
2.一種含有權利要求1所述的海藻酸鉀組分的組合藥物，其特征在于所說的組合藥物中含有降壓藥組分，該降壓藥是β-受體阻滯劑組分或/和鈣抬抗劑組分或/和血管緊張素轉換酶抑制劑組分或/和血管擴張藥組分或/和利尿劑組分，或/和Q一受體阻滯劑組分，或/和中樞降壓藥組分的一種或一種以上任意組合，上述降壓藥組分的重量為海藻酸鉀組分重量的0.001-100％，在上述各組合藥物中，海藻酸鉀為賦形劑，同時也是“消化道排鈉類”的新一類降壓藥物。
3.一種含有權利要求1或2所述海藻酸鉀組分的組合藥物或保健食品，其特征在于所說的組合藥物或保健食品中含有中藥降壓藥，該降壓藥是地龍。黃芹、青木香、地骨皮、車前、蘿布麻葉、青桔、益母草、牛黃、珍珠、菊花組分的一種或一種以上任意組合，上述降壓藥組分的重量為海藻酸鉀組分重量的1％～200％。
4.一種含有權利要求1或2所述海藻酸鉀組分的組合藥物，其特征在于所說的組合藥物中含有降脂藥組分，該降脂藥是考來稀胺、考來替泊、洛伐他訂、普伐他汀、塞伐他訂、普羅布考、煙酸、煙酸肌醇酯、阿西莫司、氯乙特、苯扎貝特、益多脂、非漠貝特、吉非貝齊、泛硫乙胺，或者是天然降脂活性成分多烯酸、卵磷脂、銀杏葉素組分的一種或一種以上任意組合，上述降脂藥或天然活性成份組分的重量為海藻酸鉀組分重量的0.001-100％。
5.根據權利要求3所述的組合藥物或保健食品，其特征在于所說的組合藥物或保健食品中含有降脂藥組分，該降脂藥是考來稀胺、考來替泊、洛伐他汀、普伐他汀、塞伐他訂、普羅布考、煙酸、煙酸肌醇酯、阿西莫司、氯乙特、苯扎貝特、益多脂、非漠貝特、吉非貝齊、泛硫乙胺，或者是天然降脂活性成分多烯酸、卵磷脂、銀杏葉素組分的一種或一種以上任意組合，上述降脂藥或天然活性成份組分的重量為海藻酸鉀組分重量的0.001-100％。
全文摘要
本發明涉及一類新類別的抗高血壓藥物，即消化道排鈉類的抗高血壓藥物—海藻酸鉀，分子量150000道爾頓以下的海藻酸鉀在單方和組合物中能發揮最好的效果，與其它類別的抗高血壓藥、降脂藥物，有以上功能的中藥和天然食品配伍能得預想不到的效果。150000道爾頓以下60000道爾頓以上的海藻酸鉀又可做藥物的賦形劑，可以與任何一種藥物組合使用，至此本發明提出了為數眾多的海藻酸鉀參與的降壓、降脂的西藥、中藥和保健食品。
文檔編號A61K31/734GK1769303SQ20041008272
公開日2006年5月10日 申請日期2004年11月2日 優先權日2004年11月2日
發明者譚攸恒 申請人:譚攸恒