專利名稱：涂覆的牙齒植入物的制作方法
技術領域：
本發明涉及涂覆的牙齒植入物，它可使齒齦充分接合到該牙齒植入物上，從而防止特別是齦溝的形成和齒齦的細菌感染；以及使用所述涂覆的牙齒植入物防止植入患者后齦溝形成和細菌感染的方法。
背景技術：
已知人工植入物引起的最嚴重的并發癥之一是患者體內植入物表面血小板的沉積增加。一種可能解決這種并發癥的方法是使用涂覆的植入物。例如，DE19613 048描述了具有一種含抗血栓形成性化合物的生物相容性涂層的人工植入物。
人工牙齒植入物常常遇到的問題是齒齦和牙齒植入物之間的接合不充分；即，植入患體后牙齒植入物在齒齦上不充分的組織結合。不充分的接合往往導致齦溝的形成并增加細菌感染的危險。最壞的情況，還會導致嚴重的發炎并伴隨牙齒植入物的脫落。
目前，現有技術中尚無可望解決齒齦充分接合到牙齒植入物上且沒有或至少減少齦溝形成和/或沒有或至少降低細菌感染危險的方案。
發明概述本發明的一個目的是提供一種可使齒齦充分結合到牙齒植入物上的人工牙齒植入物，從而基本上防止植入患體后齦溝的形成，至少將細菌感染的危險降至最低，以及改善牙齒植入物的長期耐受性。
具體而言，本發明涉及一種包含具有生物相容性涂層的牙齒植入材料的牙齒植入物，所述涂層被涂在所述植入材料的至少一部分表面上，其中所述生物相容性涂層使得齒齦充分結合到牙齒植入物之上而得到以下結果(i)基本無齦溝形成，(ii)涂覆的牙齒植入物附近的齒齦基本沒有細菌感染和(iii)涂覆的牙齒植入物具有改進的長期耐受性。
“至少部分表面”這個表述意指植入后應當與患者齒齦接觸起來的那部分植入材料表面。
本發明的另一個目的是提供如下方法將本發明的牙齒植入物植入患者體內后，(i)防止牙齒植入物處齦溝的形成，(ii)防止牙齒植入物處齒齦的細菌感染和(iii)使齒齦結合到牙齒植入物之上。
發明詳述在本發明的一個優選實施方案中，牙齒植入物包含一種具有生物相容性涂層的植入材料，所述涂層被涂在所述植入材料的至少一部分表面上，其中所述生物相容性涂層包含一種具有通式(I)的聚合物 其中n為從2至∞R1至R6是相同或不同的，并且表示烷氧基、烷磺酰基、二烷氨基或芳氧基，或具有氮作為雜原子的雜環烷基或雜芳基。
在通式(I)的聚合物中，優選基團R1和R2中至少一個為被至少一個氟原子取代的烷氧基。
在通式(I)的聚合物中，所述烷氧基、烷磺酰基和二烷氨基中的烷基是，例如，具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中烷基可以被例如至少一個鹵素原子如氟原子取代。
烷氧基的實例有甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基，其優選可被至少一個氟原子取代。特別優選的是2，2，2-三氟乙氧基。
烷磺酰基的實例有甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基和丁磺酰基。
二烷氨基的實例有二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基和二丁氨基。
所述芳氧基中的芳基為，例如，具有一個或多個芳環體系的化合物，其中芳基可以被例如至少一個上文定義的烷基取代。
芳氧基的實例有苯氧基和萘氧基及其衍生物。
所述雜環烷基為例如一個環體系，它含有3至7個原子，至少一個環原子為氮原子。雜環烷基可以例如被至少一個上文定義的烷基取代。雜環烷基的實例有哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和嗎啉基及其衍生物。
雜芳基為例如具有一個或多個芳環體系的化合物，其中至少一個環原子是氮原子。該雜芳基可以例如被至少一個上文定義的烷基取代。雜芳基的實例有吡咯基、吡啶基、吡啶醇基(pyridinolyl)、異喹啉基和喹啉基及其衍生物。
在本發明的一個優選實施方案中，生物相容性涂層含有聚合物雙-聚-三氟乙氧基-聚磷腈。
從六氯環三磷腈開始制備通式(I)的聚合物如雙-聚-三氟乙氧基-聚磷腈的方法是本領域已知的。六氯環三磷腈的聚合詳細記載在Korsak et al.，Acta Polymerica 30，No.5，pages 245-246(1979)中。通過聚合制備的聚二氯磷腈的酯化記載在Fear，Thower and Veitch，J.Chem.Soc.，page 1324(1958)中。
本發明的牙齒植入物的生物相容性涂層具有，例如，約1nm至約100μm的厚度，優選約10nm至約10μm，更優選至多約1μm。
對用于未涂覆的牙齒植入物的材料沒有特別限制。它可以是任何適用于牙齒植入物的植入材料。具體而言，牙齒植入材料可以是金屬、合金、聚合材料或陶瓷材料。例如，金屬材料可以是鈦。在本發明的一個優選實施方案中，鈦被電拋光從而獲得未涂覆的牙齒植入物的TiO2表面。
在本發明的一個實施方案中，在未涂覆的牙齒植入物表面與生物相容性涂層之間提供一個含增粘劑的層。所述增粘劑或墊層是，例如一種有機硅化合物，優選為氨基封端的硅烷或基于氨基硅烷的化合物，或一種烷基膦酸。特別優選的是氨丙基三甲氧基硅烷。
通過利用例如離子和/或共價鍵把增粘劑偶聯到牙齒植入材料表面，以及通過利用例如離子和/或共價鍵把增粘劑進一步偶聯到反應組分特別是生物相容性涂層的聚合物上，增粘劑尤其改善了生物相容性涂層與牙齒植入材料表面的粘合效果。
齒齦與本發明牙齒植入物的驚人改進的接合可能基于，但不限于如下機理本發明的牙齒植入物的生物相容性涂層吸附可逆天然蛋白質而不使其變性，從而模仿生物和生理學表面。本發明的牙齒植入物的這種獨特性質可以改善和促進齒齦接合到牙齒植入物上而無齦溝形成。此外，可以防止本發明的牙齒植入物植入患者后該植入物處齒齦的細菌感染，而且可以改善本發明牙齒植入物的長期耐受性。
將在下述實施例中進一步闡述本發明，但本發明不限于這些實施例。
實施例1細胞測試對涂覆的和未涂覆的鈦片進行生物相容性測試。
采用HEKn-Keratinozytes對接種密度為30000個細胞/cm2的不同的涂覆的和未涂覆的鈦片進行測試。在培養箱中使用EpiLife-培養基于37℃、5％CO2氣氛下進行細胞培養。通過采用Brom-desoxy-Uridin標記試驗期(trialphase)中的新生細胞以及比較620nm下Elisa-Reader中經過抗體反應產生的顏色的強度，測量新生細胞的增殖。
結果24小時后，與裸鈦上的情況相比，用Polyzene-F涂覆的鈦片顯示明顯更多的新生細胞。Ti＝100％對比Ti-Polyzene-F＝150.％。
實施例2對由純鈦制成的15個傳統的牙齒植入物(市售，來自Dr.Ihde Dental GmbH，Munich，AllfitSTI，尺寸4.1mm直徑，長度分別為11和13mm)進行電拋光(市售，來自Admedes Schüβler GmbH，Pforzheim)。此步驟提供了純TiO2表面。將分子量高于1200萬、氯濃度低于0.0005％的高純線性Polyzene-F(雙-聚-三氟乙氧基-聚磷腈，市售，來自Polyzenix GmbH，Ulm)應用于牙齒植入物的全部表面。將15個沒有任何涂層的牙齒植入物用作對照物。將每個牙齒植入物都植入患者的頜骨并對齒齦在牙齒植入物上的組織結合進行評估。
植入大約八周以后，本發明的牙齒植入物顯示齒齦與牙齒植入物完全接合且沒有觀察到齦溝。與之相反，對照組的牙齒植入物顯示齒齦未與牙齒植入物充分接合，并在所述患者中觀察到明顯形成2mm或更深的齦溝，有些還伴有細菌感染。
本發明的牙齒植入物強有力地改善了植入患體后齒齦在牙齒植入物上的接合。這一驚人結果防止齦溝的形成，因而如果不能防止，也能把細菌感染的危險性降至最低。因此，齒齦在本發明的牙齒植入物上的充分接合充分地減少或防止了所述牙齒植入物的脫落，并且改善了所述牙齒植入物的長期耐受性。
權利要求
1.一種包含具有生物相容性涂層的植入材料的牙齒植入物，所述涂層被涂在所述植入材料的至少一部分表面上。
2.根據權利要求1所述的牙齒植入物，其中生物相容性涂層包含一種具有通式(I)的聚合物 其中R1至R6是相同或不同的，并且表示烷氧基、烷磺酰基、二烷氨基或芳氧基，或具有氮作為雜原子的雜環烷基或雜芳基。
3.根據權利要求2所述的牙齒植入物，其中基團R1和R2中至少一個是被至少一個氟基取代的烷氧基。
4.根據權利要求1所述的牙齒植入物，其中生物相容性涂層包含一種雙-聚-三氟乙氧基-聚磷腈。
5.一種防止牙齒植入物植入患者后在牙齒植入物處形成齦溝的方法，所述方法包括使用一種包含具有生物相容性涂層的植入材料的牙齒植入物，所述涂層被涂在所述植入材料的至少一部分表面上。
6.根據權利要求5所述的方法，其中生物相容性涂層包含一種具有通式(I)的聚合物 其中R1至R6是相同或不同的，并且表示烷氧基、烷磺酰基、二烷氨基或芳氧基，或具有氮作為雜原子的雜環烷基或雜芳基。
7.根據權利要求6所述的方法，其中基團R1和R2中至少一個是被至少一個氟基取代的烷氧基。
8.根據權利要求5所述的方法，其中生物相容性涂層包含一種雙-聚-三氟乙氧基-聚磷腈。
9.一種防止牙齒植入物植入患者后牙齒植入物處齒齦細菌感染的方法，所述方法包括使用一種包含具有生物相容性涂層的植入材料的牙齒植入物，所述涂層被涂在所述植入材料的至少一部分表面上。
10.根據權利要求9所述的方法，其中生物相容性涂層包含一種具有通式(I)的聚合物 其中R1至R6是相同或不同的，并且表示烷氧基、烷磺酰基、二烷氨基或芳氧基，或具有氮作為雜原子的雜環烷基或雜芳基。
11.根據權利要求10所述的方法，其中基團R1和R2中至少一個是被至少一個氟基取代的烷氧基。
12.根據權利要求9所述的方法，其中生物相容性涂層包含一種雙-聚-三氟乙氧基-聚磷腈。
13.一種在牙齒植入物植入患者后將齒齦接合到牙齒植入物上的方法，其中所述牙齒植入物包含具有生物相容性涂層的植入材料，所述涂層被涂在所述植入材料的至少一部分表面上。
14.根據權利要求13所述的方法，其中生物相容性涂層包含一種具有通式(I)的聚合物 其中R1至R6是相同或不同的，并且表示烷氧基、烷磺酰基、二烷氨基或芳氧基，或具有氮作為雜原子的雜環烷基或雜芳基。
15.根據權利要求14所述的方法，其中基團R1和R2中至少一個是被至少一個氟基取代的烷氧基。
16.根據權利要求13所述的方法，其中生物相容性涂層包含一種雙-聚-三氟乙氧基-聚磷腈。
全文摘要
本發明涉及涂覆的牙齒植入物，它可使齒齦充分接合到該牙齒植入物上，從而防止特別是齦溝的形成和齒齦的細菌感染；以及使用所述涂覆的牙齒植入物防止植入患者后齦溝形成和細菌感染的方法。
文檔編號A61K6/00GK1771063SQ200480008022
公開日2006年5月10日 申請日期2004年3月26日 優先權日2003年3月26日
發明者R·登克 申請人:寶利策尼克斯有限公司